Возможности этиотропной терапии в снижении рисков развития тяжелого или осложненного течения ОРВИ и гриппа | О.А. Паевская, С.Н. Зуевская, В.В. Никифоров,  О.Ф. Белая, Н.В. Колаева, Е.А. Немилостива, Н.Н. Каншина, К.А. Туркадзе

   Актуальность

    Заболеваемость гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) в мире, в частности в России, остается на высоком уровне, несмотря на большое количество различных лекарственных препаратов и вакцин. В Российской Федерации, по данным Роспотребнадзора, ежегодно ОРВИ болеют около 30 млн человек, а гриппом до 2 млн [1, 2].
    Вакцинация эффективна, если она проведена до начала эпидемического подъема заболеваемости и при условии учета того штамма вируса, который будет циркулировать в данном эпидемическом сезоне [3]. Так, например, в январе текущего года отмечался рост заболеваемости гриппом в нескольких странах. В Грузии свирепствовал тот самый «свиной» грипп, которого в этом сезоне не ждали, и, по данным на январь 2019 г., 13 человек скончались от этого гриппа, а всего подтверждено 166 случаев гриппа [1]. Предугадать тип вируса до начала эпидемиологического сезона удается не всегда. Кроме того, остаются люди с противопоказаниями к вакцинации, у которых, как правило, много хронических заболеваний, повышающих риск развития тяжелого или осложненного течения гриппа и других ОРВИ. В настоящее время появляется все больше данных о развитии резистентности к ингибиторам нейраминидазы у штаммов вирусов гриппа.

Это требует разработки новой этиотропной терапии.

   Этиология и патогенез,  клиническая картина ОРВИ

    Заболеваемость ОРВИ обусловлена преимущественно вирусами негриппозной этиологии (вирусы парагриппа, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус и др.) [2]. Эти вирусы циркулируют и вне сезона гриппа, вызывая круглогодичную заболеваемость органов дыхательной системы.
    Последний пандемический штамм вируса гриппа А — pH1N1 в результате реассортации приобрел комплементарность к рецепторам эпителия бронхиол и альвеол, что привело к появлению тяжелых форм гриппа с развитием респираторного дистресс-синдрома. Для развития инфекционного процесса в макроорганизме необходимы определенные условия: восприимчивость организма (наличие клеток, имеющих рецепторы, способные связаться с вирусом), ослабление иммунной системы (активности факторов специфической и неспецифической защиты). При воздействии вируса на клетку макроорганизма запускаются процессы, с помощью которых организм освобождается от вирусного агента: активация клеточного и гуморального иммунитетов, секреция провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, активация клеточного апоптоза.
     Для респираторных вирусов входными воротами является слизистая дыхательной системы (носовая полость, трахея, бронхи). Сиаловые кислоты защищают слизистые оболочки от механических и химических повреждений и являются компонентами клеточных рецепторов, специфичных для вирусов гриппа. Секреторный иммуноглобулин А обладает способностью предупреждать адгезию вирусов с поверхностью эпителиальных клеток слизистых оболочек. Доказано, что недостаточное количество иммуноглобулинов приводит к возникновению частых ОРВИ [4].
    К местным факторам защиты относится и фагоцитоз, осуществляемый клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (макрофагами, полиморфноядерными лейкоцитами, моноцитами), при котором реализуется цитолитический потенциал по отношению к возбудителям. Наблюдается увеличение числа этих клеток, особенно нейтрофилов, с усилением их фагоцитарной активности и перестройкой их метаболизма: увеличением ионной проницаемости мембран, усилением окисления глюкозы и резким возрастанием (в десятки раз) потребления кислорода, что приводит к гиперпродукции свободных радикалов, галогенов, перекисей [5].
   
С одной стороны, повышение кислородозависимого метаболизма — это проявление защитных реакций. Однако длительная активация нейтрофилов с накоплением большого количества свободных радикалов и перекисей 
может привести к их повреждающему действию на ткани, 
в т. ч. и на сами фагоциты в результате перекисного окисления липидов, протеолипидов, белков клеточных структур и даже нуклеиновых кислот. Запускается процесс нарушения липидного слоя клеточных мембран эпителия верхних отделов респираторного тракта и легких, его сурфактантного слоя, нарушаются матричные и барьерные свойства внутриклеточных мембран, увеличивается их проницаемость и развивается дезорганизация жизнедеятельности клетки вплоть до ее гибели. С активностью генераций свободных радикалов связаны в основном мутагенез, протеолитическая активность и цитопатический эффект вирусной инфекции.
    Разрушительному действию свободных радикалов и перекисных соединений препятствует сложная многокомпонентная буферная противоокислительная система антиоксидантной защиты (АОЗ). Она снижает скорость их образования, прерывает цепные реакции, уменьшает концентрацию продуктов их трансформации, тем самым предотвращая развитие болезни. Чрезмерная активация свободнорадикальных процессов может привести к истощению АОЗ, что неизбежно отразится на развитии инфекционного процесса.
    Одномоментно или последовательно относительно этих процессов наблюдается значительный выброс иммунокомпетентными клетками широкого спектра провоспалительных цитокинов (интерлейкинов IL-1β, IL-6, IL-8, фактора некроза опухоли α), направленных на инактивацию и ликвидацию возбудителя. В значительной степени в реализации стресс-реакции принимает участие IL-1β, индуцирующий острофазовые реакции — лихорадку, лейкоцитоз, продукцию и секрецию острофазных белков, экспрессию интегринов, хемотаксис гранулоцитов.
    При недостаточном образовании их антагонистов (IL-4, IL-10, IL-13) развивается цитокиновый взрыв, являющийся пусковым механизмом развития синдрома системной воспалительной реакции с риском формирования синдрома полиорганной недостаточности (заключительного этапа тяжелых инфекционных процессов), преимущественно имеющего место при гриппе.
    При проникновении вируса клетка начинает активно продуцировать интерфероны (ИНФ-α, -β, -γ). Попадая в кровь и межклеточную жидкость, ИНФ связываются с рецепторами зараженных или поврежденных клеток и запускают сложный каскад реакций с образованием специфических белков. В результате клетка перестает воспроизводить вирусные частицы, расщепляет их генетическую структуру, а поверхность ее становится менее проницаемой для вирусов. На начальном этапе инфицирования адекватный уровень ИНФ может прервать репликацию вирусов и остановить развитие инфекционного процесса. ИНФ также стимулируют активность гуморального иммунитета [6].
    ИНФ, обладая широким спектром антивирусной активности, как и естественные киллеры, нарушают любой из этапов репродукции вирусов, оказывают антипролиферативное, иммуномодулирующее (раннее иммуностимулирующее — ИФН-α, -β и позднее иммуносупрессирующее — ИФН-γ) действие. Установлено, что при тяжелых острых респираторных инфекциях продукция ИНФ повышается с повышением активности процессов перекисного окисления липидов и одновременно угнетаются интерфероногенез и продукция естественных киллеров. Недостаточность системы ИНФ приводит к манифестации респираторной вирусной инфекции и развитию клинических проявлений патологического процесса, требующего медикаментозного лечения.
    В исследованиях последних лет показана роль толл-рецепторов (TLR) в противовирусной защите организма. TLR экспрессированы на моноцитах, макрофагах, нейтрофилах, NK-клетках и, в меньшей степени, эозинофилах, Т- и В-лимфоцитах. Предполагают, что дефекты TLR могут являться одной из причин развития тяжелой формы и летального исхода при многих вирусных инфекциях [7].
    Клиническая картина гриппа характеризуется острым началом заболевания, интоксикационным синдромом (озноб, повышение температуры от субфебрильной до гиперпиретической, головная боль, боль в мышцах и при движении глазных яблок, инъекция сосудов склер, выраженная слабость), который, как правило, опережает катаральные проявления. Для гриппа в первые сутки заболевания характерен сухой катар (отечность слизистой носа, затрудненное носовое дыхание, без выделений из носа, сухость, першение в горле, гиперемия зева, сухой кашель). К концу первых суток от начала заболевания появляются слизистые выделения из носа, усиливается кашель, появляется осиплость голоса. При отсутствии осложнений, интоксикационный синдром длится до 5 сут, катаральные проявления могут сохраняться до 7–10 сут от начала заболевания.
    Наиболее часто встречающиеся осложнения гриппа — это пневмония, бронхит, синусит, отит и т. д. Осложненное течение гриппа чаще встречается при хронических заболеваниях дыхательной (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких — ХОБЛ) и сердечно-сосудистой систем. Осложненное или тяжелое течение гриппа встречается также у людей молодого возраста, не имеющих в анамнезе хронической патологии [15].

   Клиническая эффективность энисамия йодида

На российском рынке недавно появился противовирусный препарат Нобазит^® (энисамия йодид, N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодид) — производное изоникотиновой кислоты. Механизм его противовирусного действия основан на влиянии на структуру и рецепторсвязывающие функции гемагглютинина респираторных вирусов, в т. ч. и вируса гриппа, обеспечивающие вирионам возможность прикрепления к клеткам-мишеням с последующей их репликацией [4, 7]. Препарат Нобазит^® обладает интерфероногенными свойствами, способствует повышению концентрации эндогенных ИНФ-α и ИНФ-γ в плазме крови в 3–4 раза, повышает резистентность организма к вирусным инфекциям, снижает вероятность развития осложнений и их тяжесть [8–10].
    В исследованиях также показано противовоспалительное, жаропонижающее и анальгезирующее действие энисамия йодида, что позволяет сократить общее число лекарственных средств, назначаемых одновременно, избежать полипрагмазии и снизить риск развития побочных реакций [10]. При использовании энисамия йодида не выявлено какого-либо раздражающего действия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, поэтому этот препарат может применяться у пациентов с гастритами, язвой двенадцатиперстной кишки и т. д. [10]. Также не выявлено отрицательного влияния энисамия йодида в отношении костномозгового кроветворения и картины периферической крови [10].
     Противовирусное действие производного изоникотиновой кислоты, а именно значительное снижение титра вируса в верхних дыхательных путях при использовании препарата, показано в культуре клеток бронхиального эпителия человека и животных [4]. Результаты исследования активности энисамия йодида против вирусов гриппа в дифференцированных нормальных эпителиальных клетках бронхов человека были доложены на Третьем противовирусном конгрессе в Амстердаме (12–14 октября 2014 г.) [4]. Исследователи пришли к следующим выводам: энисамия йодид дозозависимо снижает репликацию всех исследованных вирусов гриппа, в т. ч. гриппа H1N1, и обнаруживает эффективность против осельтамивир-резистентного вируса, максимальная эффективность энисамия йодида показана при его применении в течение 8 ч после заражения.
    В НИИ гриппа СЗО РАМН (Санкт-Петербург) проведено проспективное рандомизированное параллельное простое слепое сравнительное контролируемое исследование по изучению эффективности и безопасности препарата с основным действующим веществом энисамия йодидом [13] в сравнении с плацебо. Под наблюдением находились 100 больных в возрасте от 18 до 60 лет с ОРВИ, 
в т. ч. с гриппом, в первые сутки заболевания. Пациенты были рандомизированы на 2 группы. В 1-ю группу вошли 60 пациентов с ОРВИ и гриппом, которые получали энисамия йодид. Во 2-ю группу (контрольную) вошли 40 пациентов с ОРВИ и гриппом, которые получали плацебо. Препарат энисамия йодид принимали внутрь после еды, не разжевывая, по 0,5 г (2 таблетки по 250 мг) 3 р./сут в течение 7 дней [14], плацебо — по той же схеме. Статистический анализ результатов исследования показал, что включение энисамия йодида (оптимально — в первые часы заболевания) в терапию ОРВИ (в т. ч. гриппа) способствует сокращению продолжительности основных симптомов заболевания более чем в 2 раза в сравнении с показателями в группе пациентов, получавших плацебо.
    Таким образом, препарат Нобазит^® обладает выраженным противовирусным действием, снижает вероятность развития патогенетических осложнений у пациентов групп риска. Нобазит^® хорошо зарекомендовал себя при лечении гриппа и других ОРВИ, в т. ч. в составе комплексной терапии. Высокая чувствительность различных респираторных вирусов к препарату позволяет применять его без этиологической расшифровки ОРВИ. Лечение рекомендуется начинать при появлении первых признаков заболевания.

   Клиническое наблюдение

    Пациентка Г., 24 года, в декабре 2018 г. обратилась с жалобами на повышенную температуру до 39 °С, недомогание, головные боли, боль в мышцах, першение в горле, заложенность носа, сухой кашель.
    Из анамнеза известно, что у пациентки имеется ХОБЛ.
    При осмотре: кожные покровы горячие на ощупь, сыпи нет, склеры инъецированы, зев гиперемирован (без налетов), слизистая носа отечна, дыхание через нос затруднено, шейные и подчелюстные лимфоузлы не увеличены; дыхание при аускультации жесткое, рассеянные сухие хрипы; тоны сердца ритмичные, пульс 80 уд./мин, артериальное давление 100/60 мм рт. ст.; живот мягкий, безболезненный, печень не увеличена; стул, диурез в норме. Предварительный диагноз: грипп, среднетяжелое течение. Диагноз был поставлен на основании эпидемиологического анамнеза (регистрация заболевания в эпидемический сезон, контакт пациентки с больным гриппом), данных клинического осмотра и лабораторных исследований (в мазке из носоглотки и ротоглотки методом ПЦР выделен вирус гриппа H3N2). Назначено лечение: 2 таблетки препарата Нобазит^® по 250 мг 3 р./сут в течение 5 дней, полоскание горла раствором антисептика, сосудосуживающие капли в нос.
    После приема препарата Нобазит^® не потребовалось дополнительного назначения жаропонижающих препаратов. Улучшение общего состояния пациентка отметила через 8 ч после приема препарата Нобазит^®. Температура снизилась до 37,6 °С, исчезла головная и мышечная боль, уменьшились боль в горле и заложенность носа, интенсивность кашля. К третьим суткам заболевания на фоне лечения препаратом Нобазит^® температура нормализовалась, общее состояние больная оценивала как удовлетворительное. Отмечено также уменьшение катаральных проявлений на фоне лечения. Кашель купировался к пятым суткам заболевания. Пациентка не отмечала каких-либо нежелательных реакций при приеме препарата Нобазит^®.
    Особенностью данного случая является принадлежность больной к группе высокого риска осложненного течения гриппа и ОРВИ (ХОБЛ в анамнезе). Пациентке не понадобилась дополнительная терапия основного заболевания, в то время как предыдущие случаи ОРВИ сопровождались обострением ХОБЛ и требовали применения ингаляционных бронходилататоров и глюкокортикостероидов [16–18].

   Заключение

    Универсальный механизм (сочетание прямого противовирусного и интерфероногенного) действия препарата Нобазит^® позволяет назначать его для лечения не только гриппа, но и других ОРВИ. Благодаря вышеуказанным свойствам препарат снижает острые клинические проявления вирусной интоксикации, способствует сокращению продолжительности заболевания и снижению риска развития осложнений.
    Использование препарата Нобазит^® позволяет уменьшить, а в некоторых случаях полностью отказаться от применения симптоматической терапии при гриппе и ОРВИ и тем самым уменьшить затраты на лечение и снизить риск развития побочных действий терапии вследствие эффективного снижения вирусной нагрузки.