Влияние SARS-CoV-2 на эндокринную систему | Петунина Н.А., Шкода А.С., Тельнова М.Э., Гончарова Е.В., Кузина И.А., Эль-Тарави Я.А., Мартиросян Н.С.

Введение 

В марте 2020 г. ВОЗ объявила пандемию COVID-19, вызванную вирусом SARS-CoV-2. На момент работы над данной публикацией заболеваемость во всем мире составила более 232 млн случаев. SARS-CoV-2 представляет собой РНК-содержащий вирус из семейства коронавирусов, к которым также относится вирус SARS (SARS-CoV), вызвавший эпидемию ТОРС (тяжелый острый респираторный синдром) в 2002 г., и MERS (MERS-CoV), вызвавший ближневосточный респираторный синдром 2012 г. Все три одноцепочечных (+)РНК-вируса относятся к роду бетакоронавирусов (Betacoronavirus) с молекулярной массой 26–32 кДа. Филогенетически SARS-CoV-2 близок к SARS-CoV, в связи с чем возможна попытка экстраполяции данных, полученных в ходе анализа эпидемии ТОРС в 2002–2003 гг., на ситуацию с COVID-19. Вирус SARS-CoV-2 также вызывает острый пневмонит и ряд внелегочных осложнений: сердечно-сосудистые, неврологические, гастроэнтерологические, кожные, офтальмологические, репродуктивные, эндокринные и др. Считается, что для проникновения внутрь клетки коронавирусы используют трансмембранные белки. Наиболее хорошо известным и описанным рецептором для 
SARS-CoV и SARS-CoV-2 является ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ-2), экстрацеллюлярный домен которого представляет собой поверхностный рецептор, с которым вирусы связываются с помощью поверхностных белков-«шипов» (S-белок, spike-белок) [1]. Кроме того, для проникновения внутрь клетки SARS-CoV-2 нуждается в TMPRSS2, трансмембранном белке из семейства сериновых протеаз, необходимом для активации S-белка вируса. Показана возможность связывания SARS-CoV-2 с другим трансмембранным белком, нейропилином-1, что также может объяснять высокую контагиозность нового вируса.

АПФ-2 широко экспрессируется в различных тканях, в том числе в поджелудочной и щитовидной железах, гипофизе, надпочечниках, гонадах, жировой ткани, что может быть причиной развития внелегочных осложнений новой коронавирусной инфекции COVID-19, в том числе осложнений эндокринной системы.

Поджелудочная железа

Описаны случаи манифестации сахарного диабета (СД) с тяжелой метаболической декомпенсацией и диабетическим кетоацидозом среди пациентов с SARS-CoV-2, потенциально здоровых, без анамнеза диабета. Учитывая высокую экспрессию АПФ-2 в поджелудочной железе, опыт эпидемии ТОРС, во время которой также описаны случаи впервые выявленного СД, можно предположить прямое или опосредованное перманентное повреждение b-клеток поджелудочной железы [2]. Снижение количества АПФ-2 вследствие инфицирования вирусом SARS-CoV-2 сопровождается повышением активности ангиотензина II, что, в свою очередь, подавляет секрецию инсулина b-клетками островков поджелудочной железы путем соединения с рецепторами АT-1. Кроме того, локальная активация ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы в поджелудочной железе приводит к снижению чувствительности к инсулину и инсулинорезистентности тканей за счет подавления инсулиноопосредованного транспорта глюкозы в ткани. На сегодняшний день нет убедительных данных о прямом влиянии вируса на β-клетки поджелудочной железы, однако фульминантное развитие, отсутствие циркулирующих аутоантител может предполагать развитие особого варианта СД, обусловленного SARS-CoV-2 [3, 4]. С другой стороны, COVID-19 может быть триггером для манифестации СД 1 или 2 типа. Международной группой исследователей в области диабетологии создан глобальный регистр СД, ассоциированного с COVID-19, — CoviDiab [5]. Целью регистра является оценка распространенности и характеристика впервые выявленного СД, ассоциированного с COVID-19, для изучения его патогенеза, терапии и исходов. Регистр также собирает данные о развитии тяжелой метаболической декомпенсации уже имеющегося СД с развитием диабетического кетоацидоза, гиперосмолярного гипергликемического состояния и тяжелой инсулинорезистентности.

Показано, что наличие СД увеличивает риск тяжелого течения и смертности при COVID-19 [6]. СД при COVID-19 чаще встречается у госпитализированных пациентов (31,8%) по сравнению с амбулаторными пациентами (5,4%). Исследование, проведенное в Китае, включившее 72 314 пациентов, показало общую смертность от COVID-19 2,3%, при этом среди пациентов с СД смертность достигала 7,3%. Анализ 1590 пациентов с тяжелым течением COVID-19, приведшим к госпитализации в отделения интенсивной терапии, искусственной вентиляции легких или смерти, показал, что 34,6% пациентов имели СД, тогда как cреди пациентов с нетяжелым течением коронавирусной инфекции СД встречался в 14,3% случаев.

Ряд исследований был посвящен изучению роли гипергликемии в патогенезе и течении острых респираторных вирусных инфекций [7]. Показана прямая корреляция уровня глюкозы с концентрацией вируса в секрете респираторных путей. В исследованиях in vitro добавление глюкозы в культуру клеток увеличивало репликацию вируса гриппа. В животных моделях СД ассоциировался с рядом структурных изменений в легких, включая усиление проницаемости альвеоло-капиллярной мембраны и коллапса альвеолярного эпителия. Показано, что уровень ИЛ-6 и D-димера значимо выше у пациентов с гипергликемией, чем при нормо-
гликемии. Пациенты с транзиторной гипергликемией, так же как и с СД, имеют более высокий риск тяжелого течения вирусной инфекции. А гликемический контроль может иметь положительный эффект у пациентов с сопутствующим СД при COVID-19. В этой связи актуальны контроль гликемии и раннее выявление пациентов с гипергликемией с целью своевременной и эффективной терапии.

Гипоталамо-гипофизарная система

Доступны единичные исследования о поражении гипоталамо-гипофизарной системы при инфекциях SARS. Показана высокая экспрессия АПФ-2 и TMPRSS2 в гипоталамусе, особенно в паравентрикулярных ядрах [8, 9]. Данные аутопсии и иммуногистохимического исследования 5 пациентов с SARS-CoV показали снижение ТТГ- и АКТГ-продуцирующих клеток аденогипофиза [10]. Проспективное исследование, включившее 61 пациента с SARS-CoV спустя 3 мес. после выздоровления, выявило признаки вторичной надпочечниковой недостаточности у 39% пациентов, при этом 2/3 из них не получали ранее в ходе болезни глюкокортикоидную терапию, в связи с чем авторы делают вывод о поздних осложнениях SARS-CoV и развитии гипофизита [11]. Кроме того, среди обследованных пациентов у 4,9% выявлен центральный гипотиреоз, у двоих пациентов — в сочетании с гипокортицизмом. Все изменения носили транзиторный характер, и полное восстановление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси наблюдалось в течение года.

Группа китайских исследователей выделила вирус SARS-CoV-2 в спинномозговой жидкости у пациентов с COVID-19, тем самым показав, что вирус может поражать головной мозг, в том числе гипоталамо-гипофизарную область [9].

Таким образом, поражение гипоталамо-гипофизарной системы потенциально может быть прямым следствием инфекции SARS-CoV-2 либо косвенным следствием иммуноопосредованного гипофизита, другим механизмом может быть развивающаяся гипоксия.

Надпочечники

Данные аутопсии пациентов с инфекцией SARS-CoV показали лимфоцитарную и моноцитарную инфильтрацию, некроз надпочечников, васкулит мелких вен мозгового вещества надпочечников [12]. Были выделены антигены и геномная последовательность вируса SARS-CoV. Данных о прямом поражении вирусом SARS-CoV-2 надпочечников не получено, однако несомненно опосредованное влияние через острый стресс, гипоксию, гипотензию, сепсис и коагулопатию.

На сегодняшний день нет убедительных данных о высоком риске тяжелого течения COVID-19 у пациентов с надпочечниковой недостаточностью, как первичной (у пациентов с болезнью Аддисона), так и вторичной (у пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников (ВДКН)). Тем не менее пациенты с болезнью Аддисона и ВДКН имеют более высокий риск развития инфекционных заболеваний. Эндокринологические сообщества рекомендуют пациентам с надпочечниковой недостаточностью соблюдение стандартных принципов увеличения дозы принимаемых глюкокортикоидов вдвое при болезни и лихорадке и переход на внутримышечные инъекции гидрокортизона при рвоте или диарее.

Щитовидная железа

Щитовидная железа (ЩЖ) — еще одна эндокринная железа, изменения в функции которой были показаны как при ТОРС, так и при COVID-19 [13]. Исследование результатов аутопсии пациентов с инфекцией SARS-CoV показало апоптоз фолликулярных и парафолликулярных клеток ЩЖ и десквамацию фолликулярного эпителия. Однако ни фрагментов вирусной РНК, ни антигенов при этом не было выделено.

Ретроспективное исследование 50 пациентов с COVID-19 показало, что 64% из них имели изменения в гормонах ЩЖ: у 34% отмечалось изолированное подавление продукции ТТГ, у 8% — снижение содержания свободных тиреоидных гормонов, у 22% — ТТГ и свободных тиреоидных гормонов [14]. При этом степень поражения ТТГ коррелировала с тяжестью COVID-19. Причинами низкого содержания ТТГ могут быть cиндром эутиреоидной патологии, прием глюкокортикоидов, рост уровня провоспалительных цитокинов и «цитокиновый шторм»; обсуждается также потенциальное непосредственное влияние SARS-CoV-2 на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось.

В исследовании THYRCOV, включившем 287 пациентов с COVID-19, у 5,2% был выявлен гипотиреоз, а в 20,2% случаев — тиреотоксикоз, среди которых 42,5% случаев манифестного тиреотоксикоза [15].

Описаны случаи подострого тиреоидита у пациентов с COVID-19 с типичной клиникой и манифестацией в течение 5–30 дней от начала болезни, при этом не исключено, что широкое применение глюкокортикоидов при COVID-19 может маскировать ряд других случаев деструктивного тиреоидита. Подострый тиреоидит наиболее часто ассоциировался с легким течением COVID-19 [16, 17].

Репродуктивная система

Анализ профиля экспрессии АПФ-2 в различных тканях показал высокий уровень экспрессии в яичках, преимущественно на клетках Лейдига и Сертоли, что легло в основу теории поражения мужской репродуктивной системы при COVID-19.

В исследовании Song et al. [18], включившем 12 образцов семенной жидкости и 19 образцов пунктата яичка, у пациентов с COVID-19 не выявлено РНК вируса SARS-CoV-2. Тем не менее данные аутопсии пациентов как с SARS-CoV, так и с SARS-CoV-2 выявили признаки орхита с лейкоцитарной инфильтрацией, деструкцией, уменьшением количества сперматозоидов в семенных канальцах и утолщением базальной мембраны. В другом исследовании [19] отмечено повышение уровня ЛГ и пролактина при нормальном уровне тестостерона у пациентов с COVID-19.

На сегодняшний день нет данных о прямом поражении вирусом SARS-CoV-2 тестикулярных тканей, альтернативной теорией является иммуноопосредованное, или воспалительное, поражение яичек. Длительная фебрильная лихорадка приводит к повышению температуры тестикулярных тканей, для которых оптимальной является температура менее 37 °C, способствуя дегенерации и деструкции половых клеток и снижению сперматогенеза. На последний также может влиять широко применяемая глюкокортикоидная терапия.

Заключение 

Таким образом, накопленный клинический и научный опыт показал несомненную ассоциацию более серьезных исходов коронавирусной инфекции с СД, ожирением и гипертонией. Однако данные об экспрессии АПФ-2 в эндокринных тканях пока не позволяют сделать однозначный вывод о прямом влиянии вируса SARS-CoV-2 на риск развития внелегочных осложнений. Тем не менее нередким эндокринным осложнением коронавирусных инфекций являются центральный гипокортицизм и гипотиреоз. Эти изменения обычно бывают транзиторными, чаще развиваются во время заболевания, вместе с тем для гипокортицизма описана отсроченная манифестация спустя несколькомесяцев после выздоровления. Важно отметить, что свое-
временная диагностика и терапия могут улучшить исходы заболевания. Нужны проспективные наблюдательные исследования для оценки риска репродуктивных нарушений у пациентов, переболевших COVID-19.

Сведения об авторах:

Петунина Нина Александровна — член-корр. РАН, профессор, д.м.н., заведующая кафедрой эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 2, стр. 8; заведующая кафедрой эндокринологии ГБУЗ «ГКБ №67 им. Л.А. Ворохобова» ДЗМ; 123423, Россия, г. Москва, ул. Саляма Адиля, д. 2/44; ORCID iD 0000-0001-9390-1200.

Шкода Андрей Сергеевич — профессор, д.м.н., главный врач ГБУЗ «ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова» ДЗМ; 123423, Россия, г. Москва, ул. Саляма Адиля, д. 2/44; ORCID iD 0000-0002-9783-1796.

Тельнова Милена Эдуардовна — к.м.н., доцент кафедры эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 2, стр. 8; ORCID iD 0000-0001-8007-9721.

Гончарова Екатерина Валерьевна — к.м.н., доцент кафед-
ры эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 2, стр. 8; ORCID iD 0000-0001-6034-9333.

Кузина Ирина Александровна — ассистент кафедры эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 2, стр. 8; ORCID iD 0000-0001-7923-4894.

Эль-Тарави Ясмин Ахмед Али — студент, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 2, стр. 8.

Мартиросян Нарине Степановна — к.м.н., доцент кафед-
ры эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, 

ул. Трубецкая, д. 2, стр. 8; врач-эндокринолог ГБУЗ «ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова» ДЗМ; 123423, Россия, г. Москва, ул. Саляма Адиля, д. 2/44; ORCID iD 0000-0002-0202-1257.

Контактная информация: Мартиросян Нарине Степановна, e-mail: narinarine@list.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 08.08.2021.

Поступила после рецензирования 01.09.21. 

Принята в печать 26.09.2021

About the authors:

Nina A. Petunina — Dr. Sc. (Med.), Professor, Corresponding Member of the RAS, Head of the Department of Endocrinology of the N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; Head of the Department of Endocrinology of L.A. Vorokhobov City Clinical Hospital No. 67; 2/44, Salyam Adil str., Moscow, 123423, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9390-1200.

Andrey S. Shkoda — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head Doctor, L.A. Vorokhobov City Clinical Hospital No. 67; 2/44, Salyam Adil str., Moscow, 123423, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9783-1796.

Milena E. Telnova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Endocrinology of the N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8007-9721.

Ekaterina V. Goncharova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Endocrinology of the N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6034-9333.

Irina A. Kuzina — assistant of the Department of Endocrinology of the N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7923-4894.

Yasmin A. El-Taravi — student, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation.

Narine S. Martirosian — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Endocrinology of the N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; endocrinologist, L.A. Vorokhobov City Clinical Hospital No. 67; 2/44, Salyam Adil str., Moscow, 123423, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0202-1257.

Contact information: Narine S. Martirosian, e-mail: narinarine@list.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 08.08.2021.

Revised 01.09.21. 

Accepted 26.09.2021