Влияние накопления железа в базальных ганглиях на функциональность белого вещества головного мозга у пациентов на ранней и развернутой стадиях болезни Паркинсона | Буряк А.Б., Труфанов А.Г., Рашидова С.Н., Ефимцев А.Ю., Кузнецова Е.В., Одинак М.М., Литвиненко И.В.

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) наряду с болезнью Альцгеймера является одним из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний, которые в процессе прогрессирования приводят к инвалидизации и затрагивают различные аспекты жизни пациентов. Ядром патогенеза БП является патологическое отложение белка альфа-синуклеина в дофаминергических нейронах компактной части черной субстанции (ЧС) и других отделах головного мозга (ГМ) с последующим их повреждением и гибелью. Таким образом, БП относится к заболеваниям, объединенным общим патогенетическим механизмом, — синуклеинопатиям [1]. Согласно теории Н. Braak по мере прогрессирования БП отложение альфа-синуклеина последовательно происходит в различных отделах ГМ, что может объяснять развитие у пациентов не только классических моторных проявлений заболевания, таких как гипокинезия, тремор покоя, ригидность мышц и присоединяющаяся позднее постуральная неустойчивость, но и немоторных симптомов (гипосмия, вегетативные нарушения, когнитивные и аффективные расстройства и т. д.) [2].

Согласно современным представлениям в патогенезе БП помимо отложения альфа-синуклеина важную роль играют эксайтотоксичность и окислительный стресс [3]. Влияние эффекта возбуждающих аминокислот и образование свободных радикалов могут вносить существенный вклад в повреждение нейронов. Одним из наиболее реакционно-способных свободных радикалов является гидроксильный радикал (OH^•) — активный компонент окислительного стресса, который характеризуется очень коротким периодом существования и молниеносно вызывает повреждение клеток посредством перекисного окисления липидов и других механизмов. Образование OH^• происходит преимущественно в процессе взаимодействия перекиси водорода с Fe²⁺ в ходе реакции Фентона. Таким образом, двухвалентное железо в настоящее время рассматривается как важное звено каскада патологических реакций, исходом которого является гибель клеток и, в частности, нейродегенерация [4].

В 2012 г. привычные представления о механизмах клеточной гибели были расширены в связи с обнаружением нового процесса, отличающегося от известных ранее апоптоза, некроза и аутофагии [5]. Ферроптоз является новым типом регулируемой гибели клеток, который развивается при участии железа. Основу процесса составляет уменьшение активности антиоксидантного фермента глутатионпероксидазы 4 (glutathione peroxidase 4 (GPX4)), происходящее в результате уменьшения синтеза внутриклеточного глутатиона. В результате снижения антиоксидантной защиты и окисления Fe²⁺ происходит накопление активных форм кислорода (АФК), которые приводят к развитию окислительного стресса [6].

Цель исследования: оценить влияние депонирования железа в базальных ганглиях на функциональность белого вещества ГМ на II и III стадиях БП с помощью МР-протоколов Susceptibility weighted imaging (SWI) и диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии (ДТ-МРТ).

Материал и методы

Мы обследовали 92 пациента с БП, которые были разделены на 2 группы. Одну группу составили 42 пациента со II стадией по Хен/Яру: средний возраст — 60,4+4,5 года, длительность заболевания — 2,3+1,2 года, смешанная форма у 24 (57,1%) человек, 18 (42,9%) больных с акинетико-ригидной формой заболевания. В другую группу обследуемых вошли 50 больных с III стадией по Хен/Яру: средний возраст — 66,4+4,7 года, длительность заболевания — 7,8+5,2 года, 23 пациента (46,0%) со смешанной формой заболевания, а 27 (54,0%) — с акинетико-ригидной формой БП.

Все обследуемые проходили сканирование ГМ на МР-томографе Magnetom Trio A Tim 3,0 Тесла (Siemens, Германия). Применялась импульсная последовательность SWI со следующими параметрами: TR (ms): 28, TE (ms): 20, flip angle: 15, slice thickness (mm): 1, voxel size (mm): 0.71875×0.71875, number of slices: 88.

Были определены области интереса с обеих сторон: ЧС, красное ядро (КЯ), бледный шар (БШ), головка хвостатого ядра (ХЯ), скорлупа и зубчатое ядро мозжечка (ЗЯ). Количественная оценка степени депонирования железа проводилась при помощи программы SPIN (signal processing in NMR) Software. В проекции каждой зоны интереса ручным методом измерялся уровень интенсивности сигнала с последующим получением числовых значений [7, 8].

С целью оценки функциональности и сохранности проводящих путей ГМ всем пациентам выполнялась ДТ-МРТ с определением значений фракционной анизотропии (ФА) в проекции исследуемых структур. Картирование зон интереса проводилось автоматически в программе DSI Studio с использованием атласа HCP842 [9, 10].

Статистическая обработка проводилась с использованием программного обеспечения Statistica 12 (StatSoft, США). Для определения достоверных корреляционных взаимодействий применялся критерий Спирмена.

Результаты исследования

У пациентов со II стадией БП обнаружены как односторонние (левая ЧС) корреляции со структурами белого вещества, так и двусторонние (правая ЧС) (табл. 1).

При этом на III стадии заболевания влияние депонирования железа в правой ЧС значительно расширяется (табл. 2).

Красные ядра функционально взаимосвязаны с большим количеством проводников белого вещества, и, как следствие, даже на ранней стадии БП накопление в них железа связано с дисфункцией достаточно широкого круга проводящих путей ГМ.

На развернутой стадии БП корреляционные взаимодействия ослабевают и приобретают симметричный характер. Корреляции степени интенсивности сигнала в скорлупе на II стадии заболевания были одинаковыми как справа, так и слева. На III стадии БП симметричность взаимодействия отмечалась в отношении левых лобно-мостового тракта, дугообразного и верхнего продольного пучков, а также средней ножки мозжечка.

Взаимосвязи БШ по мере увеличения в нем содержания железа были достаточно разнообразны и характеризовались односторонними связями у пациентов со II стадией БП. В то же время на III стадии БП корреляционные взаимодействия отложения железа в БШ демонстрируют большее разнообразие.

ХЯ продемонстрировали разнообразные корреляции с различными структурами белого вещества ГМ на II стадии БП. При этом у пациентов с III стадией БП общее количество корреляционных взаимодействий ХЯ значительно уменьшается.

При анализе корреляционных взаимодействий накопления железа в ЗЯ оказалось, что на II стадии БП существует единственная двусторонняя корреляция с уровнем ФА в правом нижнем продольном пучке. При переходе в III стадию отмечается значительное увеличение вклада избыточного содержания железа в ЗЯ в дисфункцию проводников белого вещества ГМ.

Обсуждение

Выполненный анализ степени депонирования железа в ЧС продемонстрировал двусторонние корреляционные взаимодействия с показателями ФА левого теменно-понтинного тракта и левого дугообразного пучка. Дугообразный пучок соединяет две важные области, участвующие в организации и понимании речи: область Брока в нижней лобной извилине и область Вернике в задней части верхней височной извилины. Показано, что связность дуги соответствует различным функциональным областям височной, теменной и лобной долей [11].

С учетом двусторонней связи, обеспечиваемой наружной капсулой между двумя важнейшими корковыми центрами речи — областью Брока и областью Вернике, представляется вероятным, что эта структура белого вещества ГМ играет важную роль в регуляции и обеспечении функций речи [12]. А учитывая то, что она же обеспечивает связь между такими структурами расширенной лимбической системы, как инсулярная кора и ограда, можно предположить также участие наружной капсулы в регуляции эмоций и внутреннего состояния.

Корково-таламический путь представляет собой ассоциацию из миелинизированных волокон белого вещества ГМ, являющуюся компонентом таламокортикальной петли, благодаря которой осуществляется передача информации от различных отделов коры ГМ в таламус. Предполагается, что дисфункция таламокортикального пути как проводника коррекционного воздействия таламуса на движения глаз приводит к возникновению саккадических движений глаз, наблюдаемых при БП.

На III стадии заболевания влияние депонирования железа в ЧС значительно расширяется. Накопление металла в проекции правой ЧС продолжает коррелировать с ФА в области правой внешней капсулы и красноядерно-спинномозгового пути, а также правого верхнего продольного пучка и пирамидного пути с этой же стороны. Снижение ФА в проекции зрительной и слуховой лучистости не приводит к отчетливым нарушениям зрительной и слуховой систем ГМ, поэтому их поражение может рассматриваться с точки зрения системности нейродегенеративного процесса. Единственная гипотеза, которую можно выдвинуть, — это участие дисфункции данных структурных образований в формировании зрительных и слуховых галлюцинаций при развитии психотической симптоматики у пациентов с БП и деменцией.

На II стадии БП депонирование железа в правом КЯ показало сильную корреляцию с уровнем ФА в ипсилатеральных корково-спинномозговом пути и своде мозга, а также в контралатеральных лобно-мостовом пути и верхнем продольном пучке.

Свод мозга представляет собой пучок белого вещества, состоящий из миелинизированных проекционных, ассоциативных и комиссуральных волокон, и является крайне важным проводящим путем ГМ. Согласно современным наблюдениям повреждение данной структуры может приводить к нарушению эпизодической памяти, а при двустороннем поражении обнаружена связь с развитием у пациентов антероградной и ретроградной амнезии [13]. Являясь основным эфферентным путем от гиппокампа к передним ядрам таламуса, мамиллярным телам и префронтальной коре, свод мозга также содержит холинергические тракты от ядер перегородки к базальным отделам переднего мозга. Предполагается, что свод ГМ играет ключевую роль в обеспечении некоторых когнитивных функций, а его повреждение является причиной развития нарушений эпизодической памяти, исполнительных функций и скорости обработки информации [14].

Лобно-мостовой путь представляет собой ассоциацию из волокон белого вещества, передающих информацию из основных структур лобной доли в собственные ядра моста. В дальнейшем собственные ядра моста формируют аксоны к мозжечку и образуют мосто-мозжечковый путь, заканчивающий передачу обработанной информации из лобных долей ГМ [15]. Поражение этого проводника белого вещества приводит к расстройству функции поддержания равновесия и формированию постуральной неустойчивости, что сигнализирует о прогрессировании заболевания и начале перехода БП в позднюю стадию.

Левое КЯ показало связи с ипсилатеральными корково-таламическим путем, затылочно-мостовым путем, дугообразным пучком и нижним продольным пучком одноименной стороны, что полностью совпало с результатами, полученными в ходе анализа левой ЧС. Таким образом, можно констатировать одновременное отрицательное воздействие на вышеперечисленные структуры как со стороны ЧС, так и со стороны КЯ.

На III стадии БП корреляционные взаимодействия депонирования железа в КЯ ослабевают и приобретают симметричный характер. Отмечается взаимосвязь накопления металла в обоих КЯ с уровнем ФА в правом корково-спинномозговом пути и правом дорзальном продольном пучке.

Дорсальный продольный пучок состоит из диффузного пути ствола мозга, расположенного в перивентрикулярном сером веществе, включающем восходящие висцеральные сенсорные аксоны и нисходящие аксоны гипоталамуса [16]. Он обеспечивает связь различных отделов вегетативной нервной системы, и его дисфункция в контексте БП может приводить к развитию таких вегетативных симптомов, как гиперсаливация, которая иногда отмечается уже в начале заболевания, а также падение артериального давления, присоединяющееся на более поздних стадиях заболевания по мере его прогрессирования.

Корреляционные взаимодействия накопления железа в скорлупе со структурами белого вещества ГМ были одинаковыми как справа, так и слева. Таким образом, отмечалось двустороннее взаимодействие с левыми корково-таламическим путем, теменно-мостовым путем, дугообразным и нижним продольным пучком. Эти связи полностью дублируют аналогичные корреляции левой ЧС и левого КЯ, что в очередной раз демонстрирует негативную синергичность процессов ферроптоза, происходящих в базальных ганглиях ГМ.

На III стадии БП отмечалось изменение корреляционного рисунка накопления железа в скорлупе с проводниками белого вещества ГМ. Так, обе скорлупы взаимодействовали со снижением ФА в лобно-мостовом пути, левом дугообразном пучке и верхнем продольном пучке также с левой стороны. Кроме того, содержание железа в правой скорлупе коррелировало с ФА контралатерального корково-таламического пути.

Кроме этого, впервые отмечается двусторонняя корреляция со степенью функциональности средней ножки мозжечка, которая представляет собой концентратор входящей информации от мышц тела. Таким образом, нарушение проведения центростремительной импульсации в мозжечок может приводить к нарушению регуляции тонуса поперечно-полосатой мускулатуры и, как следствие, вносить свой вклад в формирование ригидности мышц при БП.

Взаимосвязи БШ по мере увеличения в нем содержания железа были достаточно разнообразны и характеризовались односторонними связями. Так, правый БШ показал корреляции с ипсилатеральными нижней ножкой мозжечка и дорзальным продольным пучком, а левый БШ — с корково-таламическим путем, теменно-мостовым трактом, а также дугообразным и нижним продольным пучком одноименной стороны. Стоит отметить, что корреляционные связи слева также являлись идентичными таковым в левой ЧС, КЯ и скорлупе.

Впервые в ходе проведения корреляционного анализа была выявлена корреляционная связь с нижней ножкой мозжечка, которая состоит из множества как входящих, так и нисходящих волокон.

Функцией нижней ножки мозжечка является обеспечение процесса интеграции проприоцептивного сенсорного ввода с моторными вестибулярными функциями, такими как поддержание равновесия и осанки. Становится понятным, что нарушение нормальной деятельности данного структурного образования может приводить к нарушению вышеописанных функций и развитию или усугублению постуральной неустойчивости при БП.

На III стадии БП отмечается уже двусторонняя связь БШ с левым корково-таламическим путем, а также присоединение левой зрительной лучистости, правого вертикального затылочного пучка и средней ножки мозжечка. Вертикальный затылочный пучок состоит из длинных нервных волокон, образующих связи между различными областями затылочной доли ГМ. Его функция до конца еще не изучена, однако исследования показывают, что она связана не только с обеспечением синтеза визуальной информации, но и с когнитивными функциями, поскольку его повреждение может привести к алексии.

На II стадии БП ХЯ продемонстрировали разнообразные корреляции с различными структурами белого вещества ГМ. Повышенное депонирование железа в правом ХЯ оказывало отрицательное влияние на функцию контралатеральных слуховой лучистости, височно-мостового пути и вертикального затылочного пучка, а также передней комиссуры и правой нижней ножки мозжечка. Накопление железа в левом ХЯ обусловливало дисфункцию корково-таламического и теменно-мостового путей, дугообразного и нижнего продольного пучков одноименной стороны. Таким образом, корреляционные взаимодействия ХЯ повторяют аналогичные в случаях уже рассмотренных выше базальных ганглиев, подчеркивая общую направленность патологического процесса. На более поздней стадии заболевания влияние накопления железа в ХЯ на дисфункцию белого вещества ГМ значительно уменьшается и состоит в снижении ФА в передней комиссуре и левом красноядерно-спинномозговом пути в отношении правого ХЯ и дисфункции ипсилатерального дугообразного пучка в отношении левого ХЯ.

При анализе корреляционных взаимодействий накопления железа в ЗЯ оказалось, что на II стадии БП существует единственная двусторонняя корреляция с уровнем ФА в правом нижнем продольном пучке. При переходе в III стадию отмечается значительное увеличение влияния избыточного содержания железа в ЗЯ на дисфункцию проводников белого вещества ГМ. Двусторонние взаимодействия отмечаются в отношении левых слуховой лучистости, височно-мостового тракта, вертикального затылочного пучка, а также передней комиссуры. Кроме этого, левое ЗЯ продемонстрировало дополнительные односторонние связи с обоими нижними продольными пучками и правым крючковидным пучком.

Для крючковидного пучка выявленная корреляция является единственной за все время проведения корреляционного анализа. Анатомически данный тракт соединяет части лимбической системы (например, миндалевидное тело) в височной доле с орбитофронтальной корой [17]. Также является одним из самых молодых проводящих путей ГМ. В настоящее время представления о функциях крючковидного пучка остаются темой для дискуссий. По-видимому, данный тракт вовлечен в формирование ассоциативной и эпизодической памяти, а также участвует в осуществлении лингвистической и социально-эмоциональной памяти. Кроме того, согласно современным представлениям, изменения структуры крючковидного пучка сопровождают такие психические и неврологические заболевания, как шизофрения, тревожные расстройства и болезнь Альцгеймера [18].

Таким образом, полученные данные демонстрируют крайне обширное влияние накопления железа в базальных ганглиях на дисфункцию различных путей ГМ. При этом функционально эти нарушения объясняют значительное количество симптомов, возникающих у пациентов с БП как на ранней, так и на более поздних стадиях.

Заключение

В исследовании установлены корреляционные связи, указывающие на сочетание прогрессирования процесса накопления железа в структурах экстрапирамидной системы и уменьшения степени ФА проводников ГМ. Выявлены структуры белого вещества, нарушение целостности которых коррелирует со степенью накопления железа в базальных ганглиях, что находит отражение в клинической картине БП и ее осложнений. Полученные данные позволяют расширить представления о патогенезе БП, оценить нейровизуализационные особенности при различных стадиях заболевания и обосновать клинические феномены, развивающиеся при БП. Также установлено, что в прогрессировании болезни важное значение имеет накопление железа в подкорковых структурах, что подтверждает тезис о роли ферроптоза в генезе нейродегенеративных заболеваний. Таким образом, современные методики нейровизуализации МРТ, в частности SWI и ДТ-МРТ, расширяют возможности исследования патогенеза БП и ее осложнений.

Сведения об авторах:

Буряк Андрей Борисович — врач-невролог неврологического отделения № 2, ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6ж; ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России; 191015, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0001-7099-1311.

Труфанов Артем Геннадьевич — д.м.н., доцент кафедры нервных болезней им. М.И. Аствацатурова, ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»
Минобороны России; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6ж; ORCID iD 0000-0003-2905-9287.

Рашидова Севара Наримановна — ординатор кафедры неврологии им. академика С.Н. Давиденкова, ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России; 191015, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кироч­ная, д. 41; ORCID iD 0000-0002-3371-6721.

Ефимцев Александр Юрьевич — к.м.н., доцент кафедры лучевой диагностики и медицинской визуализации, ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0003-2249-1405.

Кузнецова Евгения Викторовна — преподаватель кафед­ры организации обеспечения медицинским имуществом войск (сил), ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6ж; ORCID iD 0000-0001-7612-792X.

Одинак Мирослав Михайлович — д.м.н., профессор, член-корр. РАН, ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6ж; ORCID iD 0000-0002-7314-7711.

Литвиненко Игорь Вячеславович — д.м.н., профессор, начальник кафедры нервных болезней им. М.И. Аствацатурова, ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6ж; ORCID iD 0000-0001-8988-3011.

Контактная информация: Буряк Андрей Борисович, buriak.md@gmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 13.08.2021.

Поступила после рецензирования 07.09.2021.

Принята в печать 30.09.2021.

About the authors:

Andrey B. Buryak — neurologist of Neurological Department No. 2, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6Zh, Academician Lebedev str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; 41, Kirochnaya str., St. Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7099-1311.

Artem G. Trufanov — Dr. Sc. (Med.), associate professor of M.I. Astvatsaturov Department of Nervous Diseases, S.M. Kirov Military Medical Academy, 6Zh, Academician Lebedev str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2905-9287.

Sevara N. Rashidova — resident of Academician S.N. Davidenkov Department of Neurology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; 41, Kirochnaya str.,
St. Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3371-6721.

Aleksandr Yu. Efimtsev — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of X-ray Diagnostics and Medical Imaging, V.A. Almazov National Medical Research Center, 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2249-1405.

Evgeniya V. Kuznetsova — lecturer of the Department of the Providing Army (Forces) with Medical Equipment, S.M. Kirov Military Medical Academy, 6Zh, Academician Lebedev str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7612-792X.

Miroslav M. Odinak — Dr. Sc. (Med.), Professor, Corresponding Member of the RAS, S.M. Kirov Military Medical Academy, 6Zh, Academician Lebedev str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7314-7711.

Igor V. Litvinenko — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of M.I. Astvatsaturov Department of Nervous Diseases, S.M. Kirov Military Medical Academy, 6Zh, Academician Lebedev str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8988-3011.

Contact information: Andrey B. Buryak, buriak.md@gmail.com.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 13.08.2021.

Revised 07.09.2021.

Accepted 30.09.2021.