Влияние бессимптомной гиперурикемии на течение коморбидной патологии у пациентов с остеоартритом и возможности ее коррекции | Мазуров В.И., Гайдукова И.З., Башкинов Р.А., Фонтуренко А.Ю., Петрова М.С., Инамова О.В.

Введение

Мочевая кислота (МК) является конечным продуктом ферментативного метаболизма пуриновых оснований. Основной источник МК — эндогенные пурины (в основном происходящие из клеток печени, кишечника и других тканей) и экзогенные пурины, поступающие с пищей (в основном с белками животного происхождения, морепродуктами и алкогольными напитками).

Гиперурикемию (ГУ) диагностируют при уровне сывороточной МК, превышающем 360 мкмоль/л (6 мг/дл) у женщин и 420 мкмоль/л (7 мг/дл) у мужчин. ГУ без признаков подагрического артрита считается бессимптомной.

Данные многих эпидемиологических исследований свидетельствуют об увеличении распространенности ГУ в большинстве стран мира [1–3]. Так, в Китае встречаемость ГУ составляет 19,87% (с 2015 по 2018 г. она увеличилась с 19,54% до 21,81%) [1]. Распространенность ГУ в США с 1960-х по 1990-е годы выросла более чем в 2 раза и продолжала неуклонно расти до 2007–2008 гг., когда количество пациентов с ГУ составило 21,4% (примерно 43,3 млн человек), что выше, чем в 1988–1994 гг., на 3,2%. По данным на 2015–2016 гг. встречаемость ГУ в США составила 20,1% (47,13 млн случаев) [2]. В Российской Федерации ГУ выявляется у 16,8% населения, в том числе у 25,3% мужчин и у 11,3% женщин (примерно 14,9 млн случаев выявления ГУ) [3]. Увеличение распространенности ГУ среди населения Земли связывают с экономическим ростом, гиподинамией, большой распространенностью ожирения, увеличением потребления мясных и морепродуктов, а также сладких напитков, богатых фруктозой или содержащих алкоголь. ГУ — результат взаимодействия большого количества факторов, включая пол, возраст, генетику, гормональный фон, образ жизни, окружающую среду и многие другие [4].

Сывороточная МК является важным биомаркером здоровья сердечно-сосудистой системы, и в настоящее время имеется множество доказательств, свидетельствующих о роли ГУ в развитии ряда хронических метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и связанной с ними смертности. Согласно данным литературы ГУ может быть предиктором артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда (ОИМ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), фибрилляции предсердий, метаболического синдрома, патологии почек, сердечно-сосудистой и общей смертности [5–7].

В настоящий момент необходимость применения уратснижающей терапии (УСТ) у пациентов с бессимптомной ГУ (БГУ) является предметом дискуссий в различных медицинских и экспертных сообществах, и до сих пор не сформировалось единого мнения на этот счет. В ряде стран (в Японии, Португалии и др.), учитывая значимость повышенного уровня МК в развитии патологии сердечно-сосудистой системы и почек, рекомендуют проведение УСТ пациентам с БГУ при определенных условиях (наличие выраженной коморбидности, высокие уровни МК и др.) [8, 9]. Более того, Европейское общество кардиологов (ESC, 2018) и Российское кардиологическое общество (РКО, 2019) рекомендуют проведение УСТ пациентам с БГУ и высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) [10].

Цель исследования: изучить встречаемость, выраженность и особенности лечения коморбидных состояний у пациентов с остеоартритом (ОА) и БГУ.

Материал и методы

В исследовании использована информация, полученная при анализе данных Санкт-Петербургского городского регистра пациентов с подагрой и БГУ. Суммарно регистр включает данные медицинских карт 1725 пациентов с подагрой и 1500 больных другими ревматическими заболеваниями с БГУ в возрасте более 18 лет, проходивших стационарное и амбулаторное обследование и лечение на базе СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25» с 2000 по 2021 г. В регистр включены сведения о половой принадлежности и возрасте пациента, лабораторных показателях, коморбидных состояниях и получаемой лекарственной терапии. Внесение данных в регистр проводится в обезличенном виде, не позволяющем идентифицировать отдельного пациента как личность. Каждому пациенту присваивается индивидуальный номер. Для настоящего исследования был проведен анализ данных больных ОА с БГУ. Исследование проведено с одобрения локального комитета по этике ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» и СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25».

Критериями включения в исследование были наличие информированного согласия, диагноз первичного ОА на ранних рентгенологических (I–II по Келлгрену — Лоуренсу) стадиях без признаков активного воспаления в области суставов (реактивный синовит) и оценка боли по ВАШ менее 5 баллов. У всех пациентов в момент обследования выявлялась БГУ. Лица с ГУ вторичного генеза (кожный псориаз, лимфопролиферативные заболевания, терминальная стадия хронической болезни почек (ХБП) и др.) и хроническими воспалительными заболеваниями (хронический вирусный гепатит, воспалительные заболевания кишечника, ревматические заболевания, кроме ОА, и др.) не включались в исследование.

Статистический анализ проводили с использованием пакета программного обеспечения Statistica 8.0 (StatSoft Inc., США). Характер распределения данных оценивали графическим методом и с использованием критерия Шапиро — Уилка. Значения показателей представлены в виде среднего (Mean) ± стандартное отклонение (SD) и разброса min — max. При сравнении данных, распределение которых отличалось от нормального, применяли критерий χ². Корреляционные взаимосвязи между количественными признаками рассчитывали с применением коэффициента корреляции Пирсона или Спирмена.
Различия и взаимосвязи считали статистически значимыми при p≤0,05.

Результаты исследования

В анализ включены данные 400 (303 женщин и 97 мужчин) больных ОА с БГУ. Средний возраст пациентов составил 61±10 (19–89) лет, длительность БГУ — 1,1±2,5 (0–21) года.

По результатам лабораторного обследования было выявлено повышение средних показателей МК, глюкозы, общего холестерина и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) относительно референсных значений лаборатории (табл. 1).

В ходе статистического анализа были выявлены достоверные взаимосвязи между уровнями холестерина и глюкозы (r Спирмена 0,2, p<0,001), С-реактивного белка и СОЭ (r Спирмена 0,3, p<0,001). Лица мужского и женского пола достоверно (p<0,001) различались по уровню МК  (средний уровень МК у мужчин составил 534,46±78,45 мкмоль/л, у женщин — 486,74±84,24 мкмоль/л).

В таблице 2 приведены данные о встречаемости коморбидных состояний у обследованных пациентов. Встречаемость АГ, стенокардии напряжения, ОИМ, тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, ХСН, транзиторных ишемических атак, ОНМК, ожирения, сахарного диабета 2 типа (СД2), язвенной болезни, хронического пиелонефрита и ХБП достоверно (p<0,05) превышала популяционную.

Ввиду высокой встречаемости КС был проведен анализ медикаментозной терапии пациентов (табл. 3). Несмотря на ГУ, половина пациентов получали низкие
(50–150 мг/сут) дозы ацетилсалициловой кислоты, более 40% пациентов получали диуретики (в том числе гидро-хлортиазид и индапамид). Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о возможности влияния на уровень МК путем коррекции антигипертензивной терапии (по возможности отмена препаратов ацетилсалициловой кислоты, диуретиков, более частое применение лозартана). Также стоит отметить существенное различие между встречаемостью гиперхолестеринемии (67,75%) и количеством пациентов, получающих гиполипидемическую терапию статинами (10,25%), при этом никто из пациентов анализируемой группы не получал фибраты.

Среди всех пациентов УСТ препаратом аллопуринол (в средней дозе 100±50 (50–300) мг) получали 147 (36,75%) пациентов, при этом нормоурикемия была достигнута у 30 (20,4%) человек. Средняя доза аллопуринола составила 132±23,2 мг/сут, титрование дозы выполнено у 13% пациентов.

Причиной небольшого количества пациентов, которым назначалась данная терапия, служит отсутствие единых клинических рекомендаций по обследованию и лечению пациентов с БГУ. Согласно проведенному нами анкетированию неэффективность УСТ у каждого пятого пациента была связана с низкой комплаентностью (отсутствие клинических проявлений ГУ, нежелание принимать фармакологическую терапию, недостаточная информированность пациентов о негативном влиянии БГУ), недостаточным контролем уровня МК и приемом препарата пациентами в динамике, недостаточно эффективным титрованием дозы аллопуринола на амбулаторном этапе (недостаточная осведомленность врачей о негативном влиянии БГУ), а также непосещением пациентами врача повторно из-за отсутствия клинических симптомов.

Обсуждение

Несмотря на то, что ГУ является необходимым условием возникновения подагры, далеко не у всех пациентов состояние прогрессирует до дебюта суставного синдрома. Так, по данным наблюдательных исследований, пятилетняя кумулятивная заболеваемость подагрой среди пациентов с ГУ составляет лишь 22% [11]. То есть у 78% пациентов с ГУ суставной синдром не развивается. Вопрос, нуждаются ли пациенты с ГУ без суставного синдрома в УСТ, был основным для нас. Очевидно, что назначение УСТ может быть оправдано только в случае, если ГУ является фактором риска развития внесуставных заболеваний, встречаемость которых мы изучали в нашей работе.

Полученные нами результаты указывают на высокую распространенность сердечно-сосудистых, метаболических заболеваний и патологии почек у пациентов с БГУ и без подагрического артрита. Объясняется это тем, что МК является функционально активной молекулой, которая может способствовать развитию ССЗ, проатерогенным процессам, воспалению, эндотелиальной дисфункции и окислительному стрессу. Активные формы кислорода, продуцируемые после активации ксантиноксидазы, признаны одной из основных причин, вызывающих эндотелиальную дисфункцию и сосудистое воспаление. Результаты исследования R.J. Johnson et al. [12] показали, что умеренное повышение уровня МК может вызывать гломерулотубулярные повреждения, способствующие активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и повышению артериального давления (АД), при этом все изменения претерпевали обратное развитие после устранения ГУ.

Устойчивая ГУ выступает фактором риска развития или усиления фиброза почек при прогрессирующей ХБП, а также развития и прогрессирования почечной недостаточности. В эксперименте ГУ индуцировала АГ, гломерулярную гипертрофию/гипертензию, афферентный артериолярный склероз и макрофагальную инфильтрацию в нормальной почке, на основании чего был сделан вывод, что МК может рассматриваться не просто как маркер, а как причина заболевания почек. Повышенный уровень МК в сыворотке умеренно и независимо связан с повышенным риском развития мочекаменной болезни (МКБ) [13].

Доказано, что более высокая концентрация МК в сыворотке крови связана с гиперлипидемией, триглицеридемией, СД2 и метаболическим синдромом [14]. Инсулинорезистентность и повышенный уровень лептина могут быть связующим звеном между ожирением и ГУ [15]. Повышенный уровень МК может способствовать прогрессированию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), усугублять окислительный стресс и воспалительный процесс в клетках печени. По данным метаанализа 13 исследований, ГУ была связана с повышенным риском развития НАЖБП в азиатских популяциях [16].

Имеются исследования, демонстрирующие, что ГУ сопровождается повышением продукции фактора некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкина (ИЛ) 6, ИЛ-8, микро-
РНК-155, локальной экспрессией моноцитарного хемотаксического белка 1 в почках и циклооксигеназы 2-го типа в кровеносных сосудах [17].

Особенность подагры заключается в отложении кристаллов моноурата натрия (МУН), а клинические проявления заболевания возникают из-за реакции на них иммунной системы. Взаимодействие кристаллов МУН с различными клетками сустава приводит к синтезу широкого спектра провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6,
ИЛ-8, ФНОα, хемокины, метаболиты арахидоновой кислоты, супероксидные кислородные радикалы, протеиназы.

Современные визуализационные методы диагностики (УЗИ, двухэнергетическая компьютерная томография, ДЭКТ) продемонстрировали патофизиологическую связь между ГУ и отложением депозитов МУН в опорно-двигательном аппарате еще до дебюта суставного синдрома (рис. 1). В ряде случаев отложения МУН в виде видимых или выявленных при помощи визуализационных методов тофусов в области кожи, суставов, сухожилий при отсутствии артрита безболезненны и бессимптомны. В связи с этим выделяют две последовательные стадии БГУ: без депозитов МУН и с депозитами МУН. По имеющимся данным, субклинические отложения депозитов МУН в структурах опорно-двигательного аппарата, выявленные при УЗИ и ДЭКТ, наблюдались у 53,3% пациентов [18].

Если в случае диагностированной подагры УСТ является основным методом лечения, то относительно лечения БГУ в мировом научном сообществе не сформировалось единого мнения. По данным актуальных международных клинических рекомендаций препаратом первой линии для лечения ГУ является ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол (Милурит^®, «ЭГИС») — единственный в Российской Федерации препарат, имеющий официальное показание «бессимптомная гиперурикемия». Важно, что именно с ингибированием ксантиноксидазы, возможно, связаны потенциальные нефро- и кардиопротективные эффекты препарата. Применение аллопуринола более предпочтительно по сравнению с фебуксостатом для пациентов с ССР, так как, по данным исследования CARES (Goutand Cardiovascular Morbidities), ССР (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний) на фоне приема фебуксостата в сравнении с аллопуринолом был выше [19].

По данным Японских национальных рекомендаций по ведению пациентов с подагрой и ГУ [8], при БГУ с уровнем МК не менее 9 мг/дл (535 мкмоль/л) медикаментозную терапию следует проводить, несмотря на улучшение образа жизни, кроме того, следует рассмотреть возможность медикаментозной терапии, когда уровень МК в сыворотке достигает 8 мг/дл (475 мкмоль/л) и более, если у пациента имеются сопутствующие заболевания: МКБ, ХБП, АГ, ИБС, СД2, метаболический синдром и т. д. По данным Португальских национальных рекомендаций по ведению пациентов с подагрой и ГУ [9], у пациентов с уровнем сывороточной МК не менее 9 мг/дл (535 мкмоль/л)
фармакологическое лечение следует рассматривать после индивидуальной оценки соотношения риска и пользы, в частности при профилактике подагры. Международными экспертами [20] определены показания к проведению УСТ при БГУ: стойкие уровни МК выше 13 мг/дл (770 мкмоль/л) у мужчин и 10 мг/дл (600 мкмоль/л) у женщин (при этих значениях повышается риск нефротоксичности, а УСТ может минимизировать этот риск и замедлять прогрессирование заболеваний почек); экскреция МК почками, превышающая 1100 мг/сут (это связано с увеличением риска развития осаждения МК в виде камней на 50%, который предотвращается посредством снижения ее экскреции почками до 800 мг/сут); подготовка пациента к лучевой или химиотерапии (профилактика нефропатии и других проявлений «синдрома лизиса опухоли»). С недавнего времени ESC (2018 г.) и РКО (2020 г.) рассматривают ГУ как один из факторов ССР, в связи с чем рекомендовано определение уровня МК у всех пациентов с АГ, а невыполнение данной рекомендации является дефектом оказания медицинской помощи [21]. Более того, в отношении пациентов с БГУ и высоким ССР РКО и ESC приняли консенсус, согласно которому рекомендовано проведение УСТ у данной группы пациентов [10]. Консенсус объединенной диабетической и эндокринологической ассоциаций [22] рекомендует начинать УСТ при  уровне МК 7,0–8,9 мг/дл только при наличии МКБ или ХБП III стадии и выше (расчетная СКФ (рСКФ) <60 мл/мин/1,73 м²). Коллектив авторов из Италии [23] предлагает выявлять людей с высоким риском прогрессирования ХБП путем анализа мочевого осадка (на предмет наличия кристаллов уратов), УЗИ опорно-двигательного аппарата (на предмет отложения кристаллов МУН), исследования скорости прогрессирования ХБП (рСКФ, протеинурия, уровень МК в сыворотке крови в течение 6 мес.). Целесообразно начинать УСТ у пациентов с выявляемыми уратами в осадке мочи, депозитами МУН в области опорно-двигательного аппарата и при прогрессировании ХБП.

В настоящее время имеются экспериментальные данные о роли аллопуринола в снижении риска сердечно-сосудистых, метаболических заболеваний и поражения почек у пациентов с БГУ. L.G. Sanchez-Lozada et al. [24] определили, что высокие уровни МК могут индуцировать сосудистое повреждение, которое можно устранить с помощью аллопуринола. В группе пациентов с СД2, получавших аллопуринол, наблюдалось значительное снижение уровня МК, ХС и липопротеинов низкой плотности, в группе без аллопуринола наблюдались явные тенденции к увеличению уровней МК и толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонной артерии. Уровни МК, триглицеридов, высокочувствительного С-реактивного белка, альбуминурии, креатинина, индекса инсулинорезистентности, систолического и диастолического АД и толщина КИМ сонной артерии в группе аллопуринола были ниже, а СКФ выше, чем в группе пациентов, не получающих аллопуринол. Более того, частота диабетической нефропатии была ниже в группе аллопуринола, а частота впервые возникшей АГ в группе аллопуринола демонстрировала тенденцию к снижению по сравнению с таковой в группе традиционного лечения (6,8% против 13,6%) [25]. Аллопуринол в высокой дозировке может вызвать регресс массы левого желудочка, поэтому данный препарат может быть полезен для уменьшения ССР у пациентов с СД2 и гипертрофией левого желудочка. Снижение уровня МК и ингибирование ксантиноксидазы посредством УСТ уменьшают концентрацию натрий-уретического пептида и способствуют улучшению функции почек. У пациентов с ХСН после терапии аллопуринолом (300 мг/сут) по сравнению с группой плацебо было выявлено улучшение пика кровотока в области предплечья и нижней конечности (обнаруженные при плетизмографии) на 24% и 23% соответственно [26]. Двадцать из 30 подростков с АГ, получающих аллопуринол, достигли нормального АД против 1 участника в группе плацебо, а средняя активность ренина снизилась с 1,9 нг/мл в час до 1,4 нг/мл в час [27]. Было показано, что терапия аллопуринолом может улучшать функцию эндотелия, увеличивать СКФ и снижать АД. Пациенты, получавшие аллопуринол, характеризовались более выраженным снижением систолического АД и уровня креатинина по сравнению с пациентами, не получавшими аллопуринол, независимо от антигипертензивной терапии [28]. Рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало эффективность аллопуринола в снижении СКФ у пациентов с ХБП с рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м². Среди пациентов, которым был назначен аллопуринол, наблюдались более низкие уровни МК, средняя СКФ увеличилась на 3,3±1,2 мл/мин/1,73 м² в год, тогда как в группе плацебо показатель снизился на 1,3±0,6 мл/мин/1,73 м² [29]. Был показан положительный эффект трехмесячного лечения аллопуринолом на рСКФ у пациентов с БГУ. Лечение аллопуринолом приводило к снижению систолического АД, эндотелиальной дисфункции, индекса инсулинорезистентности, концентрации МК и высокочувствительного С-реактивного белка, уровня инсулина натощак и к увеличению СКФ [30].

В комплексной терапии ГУ помимо медикаментозного лечения большое значение имеют выполнение пациентами рекомендаций по модификации образа жизни, нормализация массы тела, соблюдение низкопуриновой диеты, коррекция метаболических нарушений и повышение комплаентности.

Заключение

В представленной работе мы показали, что БГУ, метаболический синдром, ХБП и заболевания сердечно-сосудистой системы часто сочетаются. Имеются теоретические основания считать, что указанные состояния усугубляют течение друг друга. При этом УСТ получают только 36,8% пациентов с БГУ, а эффективную терапию — 20,4% из них, что свидетельствует о недостаточной информированности врачей и пациентов о негативной роли БГУ в формировании внесуставной патологии и о ее потенциально негативном влиянии на продолжительность и качество жизни. Полученные результаты могут свидетельствовать и об отсутствии единых подходов у медицинского сообщества к решению проблемы БГУ.

Рано начатая УСТ, в качестве которой наиболее часто применяется зарегистрированный по показанию «гипер-урикемия» препарат аллопуринол (Милурит^®), может быть перспективным вариантом решения проблем, ассоци-ированных с БГУ. Следует отметить, что назначение УСТ не может быть достаточным без титрования дозы препарата до достижения нормоурикемии и без коррекции факторов ССР немедикаментозными методами.

Таким образом, необходимо дальнейшее изучение возможных механизмов развития ГУ, ассоциированных с ней коморбидных состояний и возможностей УСТ в коррекции указанных патологических состояний. Популяризация знаний о роли БГУ в развитии коморбидных состояний и возможностях их коррекции будет способствовать решению обозначенных проблем.

Благодарность

Редакция благодарит ООО «ЭГИС-РУС» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.