Витилиго, ассоциированное с аутоиммунной надпочечниковой недостаточностью | Петров В.А., Жукова О.В., Волнухин В.А., Трошина Е.А., Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Фриго Н.В., Кочетков М.А.

Введение

Витилиго является полигенным мультифакторным заболеванием, характеризующимся появлением на коже очагов депигментации и обесцвеченных волос вследствие прогрессирующей деструкции меланоцитов. Большинством экспертов ведущая роль в патогенезе заболевания отводится аутоиммунным механизмам, в результате которых происходит гибель меланоцитов в очагах поражения. Одним из аргументов, свидетельствующих об аутоиммунном генезе витилиго, является ассоциация его с другой аутоиммунной патологией. В ряде зарубежных исследований установлена более частая, чем в общей популяции, ассоциация витилиго с эндокринными аутоиммунными заболеваниями, в том числе аутоиммунной надпочечниковой недостаточностью (АНН) [1]. В отечественной литературе этому вопросу уделено значительно меньше внимания.

Недостаточность функции надпочечников в зависимости от уровня поражения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы подразделяют на первичную и вторичную. Первичная надпочечниковая недостаточность является относительно редким заболеванием, характеризующимся поражением коры надпочечников и нарушением синтеза глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов. Впервые заболевание описал в 1855 г. английский врач Томас Аддисон (1793–1860 гг.), впоследствии оно получило название болезни Аддисона. Вторичная надпочечниковая недостаточность развивается при поражении гипоталамо-гипофизарной системы в результате травм, хирургических вмешательств, опухолевых процессов или лучевых повреждений [2]. Основной причиной первичной надпочечниковой недостаточности является аутоиммунное повреждение коры надпочечников [3]. К другим причинам относятся некоторые инфекционные заболевания (туберкулез, ВИЧ-инфекция, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз), неоплазии, генетические дефекты, двусторонняя адреналэктомия, саркоидоз, амилоидоз, гемохроматоз, гистиоцитоз, травмы при рождении, воздействие лекарственных средств [4].

Характерными клиническими проявлениями первичной надпочечниковой недостаточности являются общая и мышечная слабость, снижение массы тела, анорексия, диспепсические расстройства, ортостатическая гипотензия, депрессия, гипонатриемия, гиперкалиемия [5]. Пациенты обычно предъявляют жалобы на повышенную утомляемость, головокружение, чувство тревоги, тягу к употреблению соленой пищи. К основным кожным проявлениям относится гиперпигментация кожи, особенно в области кожных складок, рубцов, грудных сосков и участков тела, подвергавшихся инсоляции, реже — гиперпигментация слизистых оболочек. У женщин может встречаться отсутствие роста волос в подмышечных впадинах и на коже лобка. Поскольку симптомы первичной надпочечниковой недостаточности неспецифичны, диагноз заболевания часто устанавливается с опозданием, что может приводить к развитию тяжелых осложнений, в том числе жизнеугрожающего аддисонического криза.

Аутоимунная надпочечниковая недостаточность может протекать в виде изолированного заболевания или выступать в качестве компонента аутоиммунных полигландулярных синдромов (АПС), при которых развивается поражение двух и более эндокринных желез. На основании клинических и иммуногенетических особенностей выделяют два типа АПС. АПС 1-го типа (АПС1) — редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, манифестирующее в детском возрасте с появления кожно-слизистого кандидоза. В дальнейшем, в течение нескольких лет у пациентов развиваются гипопаратиреоз и АНН. АПС 2-го типа (АПС2) — более распространенный вариант АПС, характеризующийся сочетанием АНН с аутоиммунными тиреопатиями и/или сахарным диабетом 1 типа. В качестве компонентов АПС могут выступать различные органоспецифические неэндокринные аутоиммунные заболевания: атрофический гастрит, пернициозная анемия, витилиго, алопеция и некоторые другие [6].

Собственный опыт

Мы проанализировали частоту встречаемости АНН в когорте пациентов (взрослых и детей) с витилиго, обратившихся в Отдел оказания специализированной медицинской помощи МНПЦДК ДЗМ г. Москвы в период с 2019 по 2023 г. и обследованных на предмет выявления аутоиммунных эндокринных заболеваний. В исследование был включен 61 пациент с витилиго в возрасте от 3 лет до 71 года (средний возраст 29 лет): 22 больных мужского пола, 39 — женского пола (табл. 1). С целью выявления аутоиммунных эндокринных заболеваний всем пациентам проводили клинико-лабораторное обследование, включавшее клинический анализ крови, биохимический анализ крови, исследование в образцах крови уровней глюкозы, гликированного гемоглобина, тиреотропного гормона, свободного тироксина, АКТГ, кортизола, антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину, консультацию дерматовенеролога, консультацию эндокринолога в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, по показаниям — другие исследования.

У 57 пациентов диагностирован несегментарный тип витилиго, у 4 — сегментарный тип витилиго. АНН имела место у 3 (4,9%) пациенток с несегментарным типом витилиго и была диагностирована ранее. Во всех 3 случаях АНН выявлена в составе полиморбидной аутоиммунной эндокринной патологии: в 2 случаях — в составе АПС1, в 1 случае — в составе АПС2. Изолированный вариант АНН у обследованных больных нами не обнаружен. У 2 пациентов развитие АНН предшествовало возникновению витилиго, у 1 пациента диагноз АНН установлен спустя 12 лет после появления белых пятен на коже.

В качестве иллюстрации приводим описание пациентки с витилиго, ассоциированным с АНН.

Клиническое наблюдение

Пациентка Х., 32 года, обратилась за консультацией в Отдел оказания специализированной медицинской помощи ГБУЗ «Московский Центр дерматовенерологии и косметологии» в октябре 2020 г. с жалобами на наличие белых пятен на коже, а также отсутствие роста волос в подмышечных впадинах и области лобка, не сопровождавшихся субъективными ощущениями.

Анамнез заболевания. Пациентка считает себя больной в течение 25 лет. Впервые отметила появление белых пятен на коже живота в 7-летнем возрасте. По мнению пациентки, заболевание развилось на фоне психоэмоционального стресса. По поводу белых пятен к врачу-дерматовенерологу не обращалась, лечение не проводила. Вместе с тем с 4-летнего возраста у нее периодически возникали проявления кандидозного поражения слизистых оболочек, по поводу которых неоднократно обращалась к врачам и получала курсы антимикотической терапии. В возрасте 5 лет (в 1993 г.) в связи с появлением тетанических судорог (с частотой от 1 до 3 раз в месяц) обследована врачом-эндокринологом по месту жительства, которым был установлен диагноз хронической первичной надпочечниковой недостаточности и гипопаратиреоза.

С 14-летнего возраста (с 2002 г.) пациентка наблюдается у эндокринолога в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с диагнозом: аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа: первичный гипопаратиреоз, первичная хроническая надпочечниковая недостаточность, гипергонадотропный гипогонадизм, хронический кожно-слизистый кандидоз, витилиго, синдром «сухого глаза», частичный птоз век, хронический аутоиммунный гепатит, хронический атрофический гастродуоденит, В12-дефицитная анемия, гипоспления, синдром мальабсорбции. Диагноз подтвержден выявлением мутации R257X в гене AIRE в гомозиготном состоянии. В 2013 г. аутоиммунный генез надпочечниковой недостаточности подтвержден обнаружением в крови повышенного уровня антител к CYP 21-гидроксилазе.

Сопутствующие заболевания. Тревожно-фобическое расстройство, протекающее с явлениями соматизированной тревоги, соматовегетативными проявлениями. Хронический тромбоз бедренной вены левой нижней конечности с признаками удовлетворительной реканализации просвета. Мочекаменная болезнь (нефростомия слева, транскутанная литотрипсия левой почки в 2007 г., медуллярный нефрокальциноз). Рубцовое сужение пищевода на уровне верхней трети.

Аллергоанамнез без особенностей.

Наследственный анамнез: отец страдает псориазом.

Предыдущее лечение. На момент осмотра пациентка по рекомендации эндокринолога получала терапию по поводу надпочечниковой недостаточности (гидрокортизон 10 мг утром, 5 мг днем, 5 мг вечером, флудрокортизон 0,05 мг утром), гипопаратиреоза (альфакальцидол 0,75 мкг утром и 0,5 мкг вечером, кальция карбонат 1250 мг + колекальциферол 200 МЕ утром и вечером), гипергонадотропного гипогонадизма (эстрадиол трансдермально 1 мг + прогестерон 200 мг с 14-го по 25-й день менструального цикла), кожно-слизистого кандидоза (флуконазол), посттромбофлебитического синдрома (ривароксабан 20 мг утром), а также курсы лечения препаратами витаминов группы В.

Общий статус. На момент осмотра общее состояние удовлетворительное. Масса тела 40 кг, рост 152 см; индекс массы тела снижен (17,3 кг/м2). Склеры обычной окраски. Костная система развита удовлетворительно, движения в суставах в полном объеме. Зев чистый, миндалины не увеличены. В легких дыхание везикулярное, дыхательных шумов нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах, печень не увеличена.

Локальный статус. При осмотре отмечается светло-коричневый, местами бронзовый оттенок здоровой кожи. Кожный патологический процесс имеет распространенный характер. На коже лица, задней поверхности шеи, груди, подмышечных впадин, туловища, красной кайме губ имеются депигментированные пятна молочно-белого цвета с четкими границами различной формы и очертаний; площадь поражения составляет 6% поверхности тела (см. рисунок A, C, E, F). При проведении люминесцентной диагностики с осмотром кожи в ультрафиолетовом свете визуализируется ярко-белое свечение очагов депигментации (см. рисунок B, D, G). Кроме того, наблюдается выраженная гиперпигментация кожи периорбитальных областей, щек и верхней губы, а также множественные пигментные пятна коричневого и темно-коричневого цвета, располагающиеся на коже лица, туловища и верхних конечностей (таким образом, особенностью пациентки является наличие в очагах поражения участков как депигментации, так и гиперпигментации кожи). В подмышечных областях и области лобка рост волос отсутствует.

Результаты лабораторных исследований. В биохимическом анализе крови выявлены повышенный уровень гликированного гемоглобина (6,4%) при нормальном уровне глюкозы (натощак — 4,95 ммоль/л, через 2 ч в ходе перорального глюкозотолерантного теста — 6,27 ммоль/л), повышенное содержание липопротеинов низкой плотности (4,078 ммоль/л, референсные значения 1,1–3 ммоль/л) и γ-глютамилтранспептидазы (41 Ед/л, референсные значения 9–36 Ед/л). В анализе суточной мочи уровень кальция 8,7 ммоль/сут (референсные значения 2,5–8,0 ммоль/сут). Отклонений в других лабораторных показателях крови и мочи не обнаружено.

На основании жалоб, анамнестических данных и клинических симптомов пациентке установлен диагноз: распространенное витилиго, несегментарный тип.

Для профилактики прогрессирования заболевания больной рекомендовано избегать травматизации кожи, активной инсоляции, стрессовых ситуаций. На очаги депигментации в области лица, шеи и подмышечных впадин назначено наружное лечение: 0,1% мазь такролимус (ежедневно 2 р/сут), на очаги поражения на туловище — 0,05% мазь клобетазол (1 р/сут по интермиттирующей методике).

Обсуждение

По данным зарубежных исследований, частота ассоциации витилиго с АНН варьирует 0 до 3,2% (табл. 2). Однако в большинстве работ авторы не сравнивали полученные данные с популяционными показателями, в связи с чем сделать вывод о наличии значимых различий сложно. Тем не менее в работе A. Alkhateeb et al. [7] при проведении сравнения полученных данных с популяционной частотой у пациентов с витилиго была установлена более высокая распространенность АНН, чем в общей популяции (p<0,001).

Сведения о распространенности АНН в общей популяции Российской Федерации в литературе отсутствуют. В зарубежных публикациях имеются данные о популяционной частоте первичной надпочечниковой недостаточности (основной причиной которой является АНН): в странах Европы она составляет 87–221 случай на 1 млн населения (0,009–0,022%) [20–23], в США — 50 случаев на 1 млн населения (0,005%) [24]. Следует заметить, что в этих исследованиях аутоиммунная природа заболевания была установлена не у всех пациентов. У части больных причиной первичной надпочечниковой недостаточности являлись инфекционные заболевания и другие факторы, в ряде случаев этиологию заболевания установить не удалось.

В наблюдавшейся нами когорте частота встречаемости АНН у пациентов с витилиго составила 4,9%, что существенно выше показателей распространенности данной патологии в общей популяции, опубликованных в зарубежных исследованиях. Таким образом, полученные нами результаты согласуются с результатами исследования A. Alkhateeb et al. [7], в котором выявлена более высокая, чем в популяции, частота ассоциации витилиго с АНН.

Полученные нами данные косвенно подтверждают результаты проведенного недавно в Великобритании большого популяционного когортного исследования, включавшего 22 млн человек, в котором было показано, что болезнь Аддисона развивалась статистически значимо чаще, чем в общей популяции, у людей с ранее существовавшим аутоиммунным заболеванием, в том числе витилиго [25].

Заключение

Полученные нами предварительные результаты свидетельствуют о более частой встречаемости АНН у пациентов с витилиго по сравнению с общей популяцией, однако для уточнения полученных данных необходимо проведение дополнительных исследований на более крупной выборке пациентов. При витилиго, ассоциированном с АНН, в очагах поражения может наблюдаться как депигментация, так и гиперпигментация кожи. Врачам-дерматовенерологам необходимо учитывать возможность ассоциации витилиго с АНН, в том числе в составе АПС, чтобы своевременно проводить необходимую диагностику с целью раннего выявления коморбидной патологии.