Уратовый континуум: этапы клинического развития | Пихлак А.Э.

Введение

В последние годы в Российской Федерации отмечается взрывной интерес к проблеме гиперурикемии и связанный с этим рост исследовательской активности. С медицинской и научной точки зрения для этого имеется ряд существенных причин.

Согласно мнению ведущих российских экспертов [1, 2] пересматривается роль мочевой кислоты (МК) в генезе гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, метаболического синдрома и сахарного диабета. Подобная позиция широко представлена и на международном уровне [3–6]. Многочисленными исследованиями было показано, что гиперурикемия отягощает течение и прогноз этих социально значимых заболеваний. Рассмотрены и изучены конкретные патофизиологические механизмы влияния гиперурикемии, которая, в частности, стимулирует развитие сосудистой эндотелиальной дисфункции [1, 2, 7, 8].

При этом, на наш взгляд, важно понимание и того, что (за исключением, конечно, генетически детерминированной патологии) у гиперурикемии, гиперхолестеринемии и гипергликемии имеются общие факторы риска, связанные преимущественно с образом жизни (питание, физическая активность и др.) и способствующие развитию ожирения. Вышеизложенное необходимо учитывать в общем понимании проблемы, при оценке клинической картины и реализации программы персонализированного лечения.

Мочевая кислота представлена в организме человека преимущественно в виде соли натрия — уратов натрия, которые при избыточном накоплении и определенных условиях гомеостаза способны кристаллизоваться и затем уже в виде кристаллов взаимодействовать с тканями (кристалл-индуцированное воспаление, образование тофусов и уратных камней в почках). Вышеописанную последовательность событий во времени можно в целом рассматривать и описывать как уратовый континуум (от лат. continuum — «непрерывный»).

Этапы развития уратового континуума

В целом (и, конечно, весьма условно) представляется возможным выделить этапы развития уратового континуума, имеющие свои временны´е, патофизиологические, морфологические и клинические особенности.

Первый этап — нормоурикемический

Длительное время МК наряду с мочевиной и креатинином рассматривалась как вещество с практически единой утилитарной функцией — поддержание внутренней среды организма через удаление шлаков.

В дальнейшем было показано, что МК обладает антиоксидантной активностью, причем нейтрализация окислительного действия свободных радикалов проявляется как во вне-, так и во внутриклеточном пространстве [9]. Таким образом, МК является активным метаболитом, выполняя в организме важную гомеостатическую роль.

Мочевая кислота, поступившая в кровяное русло, выделяется преимущественно с мочой: проходит через гломерулярный фильтр, подвергается реабсорбции (дважды) и секреции в канальцах почек. Этот механизм позволяет контролировать нормальный уровень МК в крови.

Повышенная экскреция МК возникает при целом ряде заболеваний и некоторых генетических аберрациях, регулярном избыточном употреблении пуринов и/или алкоголя, приеме ряда препаратов. Транзиторное повышение экскреции МК является адекватной реакцией организма на эпизодические диетические нарушения. В свою очередь, длительная повышенная экскреция МК способствует развитию патоморфологических изменений в почках.

Теоретическое обоснование этого процесса было предложено B.T. Emmerson и P.G. Row [10], которые выделили при гиперпродукции МК две последовательные стадии поражения почек. Первоначально почки увеличивают выведение уратов с мочой, что приводит к компенсаторной гиперурикозурии и, соответственно, сохранению нормоурикемии. В дальнейшем, ввиду специфического уратового поражения почек, способность к компенсаторной урикозурии падает, что способствует развитию гиперурикемии. Таким образом формируется уратная нефропатия (мочекаменная болезнь, поражение почечного интерстиция и др.).

В клинической практике вышеизложенное приводит к снижению экскреторной функции почек и клиренса МК и, как следствие, к существенному росту уровня МК в крови.

Таким образом, дебют рассматриваемого метаболического нарушения, даже на этапе нормоурикемии, уже может сопровождаться патофизиологическими и патоморфологическими нарушениями.

Второй этап — гиперурикемический

Переходя к обсуждению этапа гиперурикемии, необходимо остановиться, прежде всего, на вопросе: какие уровни МК в крови рассматривать как нормальные и повышенные?

В настоящее время, согласно отечественным стандартам, нормальный уровень МК в сыворотке крови мужчин и женщин различный: <420 мкмоль/л (7 мг/дл) для мужчин и <360 мкмоль/л (6 мг/дл) для женщин [11].

Однако в последние годы по этому вопросу в мировой практике отмечается определенная смена парадигмы, которая заключается в том, что нормой считается более низкий уровень МК без разделения в зависимости от пола. Так, Американская коллегия ревматологов рекомендует считать нормой, независимо от половой принадлежности, уровень <360 мкмоль/л (6 мг/дл) [12, 13], а Британское общество ревматологов — <300 мкмоль/л (5 мг/дл) [14]. Такой подход активно обсуждается и отечественными авторами. При этом необходимо учитывать, что полноценное представление об уровне урикемии можно получить лишь при его динамическом исследовании.

В настоящее время накапливается все больше данных о роли МК в развитии сердечно-сосудистой патологии, по значимости сопоставимой с другими метаболическими факторами риска. В многочисленных эпидемиологических исследованиях показано, что более высокий, чем в популяции, уровень МК наблюдается у больных артериальной гипертонией (АГ), особенно при злокачественных вариантах течения [15–19]; ИБС, особенно при застойной сердечной недостаточности [20–22]; с метаболическим синдромом [23, 24], сахарным диабетом [25, 26], нарушением функции почек [27–29].

Основополагающими отечественными работами в этом направлении можно считать публикации двух групп ведущих российских экспертов, обосновавших важность нормализации уровня МК у пациентов с сердечно-сосудистой патологией.

В Консенсусе по ведению пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) И.Е. Чазова, Ю.В. Жернакова, О.А. Кисляк и другие эксперты [1] отметили, что значительное количество эпидемиологических исследований продемонстрировало факт связи гиперурикемии с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, хронической болезни почек и сахарного диабета. В связи с этим было подчеркнуто, что необходимо повышенное внимание к мониторингу уровня МК у пациентов не только с ревматологической точки зрения, но также и в отношении снижения ССР и почечного риска, включая измерения расчетной СКФ. Было предложено считать высоким уровень МК >6 мг/дл (360 мкмоль/л), а у пациентов с высоким ССР целевым назван уровень МК в сыворотке крови <5 мг/дл (300 мкмоль/л). Был предложен 5-ступенчатый алгоритм ведения пациентов с гиперурикемией и высоким ССР, учитывающий последовательность конкретных действий по диагностике, профилактике и лечению гиперурикемии.

О.М. Драпкина, В.И. Мазуров, А.И. Мартынов совместно с другими экспертами [2], проведя глубокий анализ международного и собственного опыта, пришли к аналогичному выводу: целевой уровень МК у пациентов с АГ с низким или умеренным ССР не должен превышать 360 мкмоль/л, а у лиц с высоким или очень высоким ССР — 300 мкмоль/л. Снижение уровня МК в сыворотке крови <180 мкмоль/л признано нежелательным. При недостаточной эффективности немедикаментозной терапии и препаратов с плейотропным уратснижающим эффектом пациентам с АГ и гиперурикемией рекомендуется назначить медикаментозную уратснижающую терапию. Был предложен развернутый алгоритм ведения пациентов с гиперурикемией и в зависимости от стратификации ССР.

При этом в качестве препарата первой линии при проведении уратснижающей терапии экспертами обеих групп рассматривается аллопуринол, представленный на российском рынке в том числе препаратом европейского производителя (Милурит®, «Эгис», Венгрия).

Таким образом, есть все основания рассматривать гиперурикемию одновременно и как маркер, определяющий «профиль» пациента, и как интегральный показатель неблагополучия в организме — фактор риска целого ряда заболеваний.

Третий этап — подагрический (аутовоспалительный)

Мочевая кислота обладает низкой растворимостью в водных растворах, и поэтому повышенное ее содержание приводит к кристаллизации в виде соли урата натрия. Этот процесс зависит от многих факторов: концентрации МК, взаимодействия ее с белками (свободная или связанная), взаимодействия кристаллов уратов с белками, покрывающими их поверхность, и с другими агентами (например, гликозаминогликанами в синовиальной жидкости), температуры тела и кожных покровов, характера кислотно-щелочного равновесия и т. д. Однако гиперурикемия является ведущим фактором, приводящим к кристаллизации, и рассматривается как преморбидный период в развитии подагры [30]. При этом необходимо учитывать и обратную возможность: по данным [30], у 5,6% больных подагрой гиперурикемия в периоды обследования не была выявлена.

Соединительная ткань опорно-двигательного аппарата и почек является для кристаллов уратов locus minoris resistentia.

Кристалл-индуцированное воспаление в настоящее время рассматривается как классический пример аутовоспалительного заболевания, при котором воспаление связано с фагоцитозом кристаллов и с последующей активацией инфламмасомы NLRP3 в макрофагах.

Последовательность происходящих событий представлена ниже [31].

Сборка активной инфламмасомы находится под контролем сложного регуляторного механизма, который воспринимает разные стимулы и реорганизует внутриклеточное распределение, конформацию и посттрансляционные модификации компонентов инфламмасомы NLRP3. Этот процесс состоит из подготовительной стадии и стадии генерации провоспалительных цитокинов.

На стадии подготовки растворимые ураты и кристаллы уратов инициируют в макрофагах транскрипцию предшественников IL-1β и других провоспалительных цитокинов, синтез компонентов инфламмасомы NLRP3. Увеличение транскрипции предшественников IL-1β и других цитокинов реализуется через PRAS40-AKTmTOR-сигнальный путь, антивоспалительный фактор IL-1RA и через TLR-MyD88-IRAK-NF-κB-путь, увеличение синтеза компонентов инфламмасомы NLRP3 — через TLR-NF-κB-путь.

На следующей стадии действие растворимых уратов и кристаллов уратов на макрофаги стимулирует активацию инфламмасомы NLRP3 благодаря: 1) изменению ионных токов К+, Cl- и Са2+; 2) повреждению лизосом и митохондрий и, соответственно, выходу катепсина B и увеличению продукции реактивных форм кислорода; 3) изменению локализации NLRP3 между эндоплазматическим ретикулумом, аппаратом Гольджи и цитозолем; 4) изменению структуры NLRP3 в результате присоединения вспомогательных белков, фосфорилирования и ацетилирования.

Активность инфламмасомы NLRP3 проявляется в продукции активной каспазы 1, которая стимулирует образование IL-1β и белков пироптотических пор. Через пироптотические поры высвобождается IL-1β, который еще больше стимулирует воспалительную реакцию.

При пироптозе из клеток высвобождаются растворимые ураты и кристаллы уратов, еще больше усиливая воспаление и повреждение тканей.

Клинические проявления артрита сопровождаются выраженной воспалительной реакцией со значительным повышением локальной температуры кожных покровов, вплоть до гиперемии.

IL-1β — основной эффекторный цитокин, который запускает так называемый цитокиновый шторм, сопровождающийся воспалительным ответом, вазодилатацией, привлечением нейтрофилов к месту отложения кристаллов и еще большему усилению острого воспалительного эпизода через TLR-зависимую активацию NF-κB (фактор транскрипции) [32].

Биологические препараты показали высокую эффективность в лечении «цитокинового шторма», обусловленного IL-1β [33, 34].

В разрешении острого воспаления при подагре основную роль играют те же клетки, что и в развитии классической воспалительной реакции: макрофаги и нейтрофилы. Известны сигнальные пути, которые переключают воспалительный ответ на разрешение и завершение воспаления: AMPK- (AMP-активируемая киназа) зависимый путь, антивоспалительные цитокины TGFβ1, IL-10 и IL-1Ra, белок аннексин А1 (AnxA1) и α1-антитрипсин [31].

Отложения кристаллов урата натрия в тканях (тофусы) бывают различными: от регистрируемых лишь при микроскопическом исследовании до объемных образований. Пул МК при подагре многократно возрастает. Наиболее тяжелые случаи заболевания сопровождаются выделением кристаллов уратов через свищевые ходы, что свидетельствует о возможности частичного самоочищения организма.

Воспалительная реакция, сопровождающая подагрический артрит, способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний, причем риск возникновения инфаркта миокарда существенно повышен в первые месяцы после приступа подагры [20, 21].

Ограничение физической активности (вплоть до потери мобильности), часто возникающее при подагрическом артрите, стимулирует развитие ожирения и/или сахарного диабета.

Многочисленные побочные действия возникают и, как известно, при приеме препаратов, купирующих артрит (НПВС, колхицин, кортикостероиды), и особенно, о чем свидетельствует наша клиническая практика, при их длительном и бесконтрольном применении.

Обсуждение

J.C. Smuts в монографии «Холизм и эволюция» [35] развивал учение о системном подходе и обосновал положение, что «целое больше, чем сумма его частей». Это философское учение о холизме открывает новые методические системные подходы, обосновывающие концепцию уратового континуума.

В научной литературе, причем как в оригинальных исследованиях, так и в обзорах, обсуждаются преимущественно отдельные фрагменты проблемы (или отдельные звенья патогенеза), как правило, связанные со специальностью авторов (ревматологи, урологи, нефрологи, кардиологи и т. д.). Между тем необходимость комплексной междисциплинарной оценки не вызывает сомнений. Избыточное количество МК в организме в растворенном виде и/или в виде кристаллов приводит к целому ряду патологических изменений.

Важным для понимания логики концепции уратового континуума является рассмотрение следующих факторов:

1. Отсутствие должного системного подхода приводит к воздействию лишь на отдельные звенья патогенеза, связанные с текущими клиническими проявлениями патологии.

2. При переходе урата натрия от растворенной формы в кристаллическое состояние в организме возникают качественно новые физико-химические, биоорганические, патофизиологические (характерные для аутовоспалительного заболевания) и патоморфологические процессы.

3. В реальной клинической практике у пациентов с гиперурикемией возможно одновременное поражение (причем нередко на разных этапах развития) различных систем органов и тканей. При этом суммируются известные отрицательные эффекты как гиперурикемии, так и непосредственного воздействия кристаллов уратов на ткани, что, в свою очередь, значительно отягощает клиническую картину заболевания.

4. Существуют механизмы, ограничивающие рост уровня МК в крови. На первых этапах элиминация избыточного количества осуществляется через увеличенное выделение уратов почками. В дальнейшем при значительном повышении уровня МК в крови происходит кристаллизация уратов, кристалл-индуцированное воспаление, отложение кристаллов уратов в виде тофусов в тканях, выделение кристаллов уратов из тофусов наружу через свищевые ходы, что способствует восстановлению status quo в организме. Логика подобного «самоочищения и самоограничения» реализуется не только в рамках уратового континуума. Как пример: носовое кровотечение при гипертоническом кризе.

5. Комплексный мониторинг позволяет на основании анализа полученных клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования выявить этапы развития заболевания (уратового континуума) и обосновать тактику лечения. Учитывая растущий объем информации, требующий динамического анализа, представляется важным активно использовать технологии Big Data. Этому способствует повсеместный перевод медицинской информации на электронные носители.

6. При изменении образа жизни и/или при адекватных лечебных мероприятиях предполагается возможность обратного развития процесса, особенно в его ранние сроки.

7. В рамках идеологии персонифицированной медицины большое значение придается динамическому управлению гомеостазом через нормализацию его основных лабораторных параметров. В настоящее время существует общая тенденция, направленная на пересмотр нормальных показателей в сторону их снижения, что мы видим на примере таких важнейших субстратов метаболизма, как глюкоза и холестерин. Подобная ситуация является характерной и для МК.

8. Уратовый континуум, последовательно описывающий все происходящие изменения, связанные с пуриновым обменом, во всем их многообразии, определенным образом меняет и расширяет подходы к диагностике и лечению этой многокомпонентной патологии. И, прежде всего, обосновывает необходимость раннего начала уратснижающей терапии.

У автора есть полное понимание того факта, что вопросы, изложенные выше, представляют собой только «верхнюю часть айсберга» — общее представление и обсуждение концепции.

Необходимо более четкое понимание границ этапов клинического развития уратового континуума, что требует разработки и внедрения эффективных диагностических технологий. Здесь будет особо полезным использование лабораторных технологий, направленных на прецизионное комплексное изучение функции почек [36, 37]. Важным является проведение диагностики и дифференциальной диагностики кристаллов (уратов натрия, пирофосфата кальция и др.) с применением методов поляризационной и электронной микроскопии [38–40].

С позиций холизма важно, с одной стороны, рассмотреть в целом роль и влияние гомеостаза на обсуждаемые процессы, а с другой — изучить конкретные пути взаимодействия, например связь МК и кристаллов уратов натрия с белками крови [41, 42]; найти пути воздействия на измененные параметры гомеостаза, например при кристалл-индуцированном воспалении. В этом плане высокую эффективность продемонстрировали экстракорпоральные методы (плазмаферез, плазмосорбция), влияющие одновременно на целый ряд патогенетических механизмов развития заболевания [43–46].

Отдельно требуют обсуждения биотехнологии, направленные на подавление кристалл-индуцированного воспаления, причем и те, которые уже внедрены в клиническую практику [33, 34], и особенно те, которые находятся в стадии разработки [47, 48].

Важным является изучение влияния МК на другие органы и системы, на психофизиологическое состояние человека [49].

И, конечно, ключевыми являются вопросы лечения, направленного на удаление избыточного количества уратов в организме.

Заключение

Концепцию уратового континуума в широком плане можно рассматривать как уникальную биологическую, медицинскую и даже историческую научную модель, которую человечество последовательно изучало и развивало на протяжении тысячелетий. На этапах развития уратового континуума, суммирующего воедино все проявления нарушений обмена МК, возникают различные по выраженности и характеру взаимодействия с тканями организма, обусловленные различными патогенетическими механизмами. Это приводит, соответственно, и к различным клиническим проявлениям.

Гиперурикемия является общим и главным знаменателем на этапах развития уратового континуума. Динамический контроль за уровнем МК в крови и нормализация уровня урикемии способны остановить развитие этого метаболического нарушения.

С точки зрения рутинной клинической практики пациенты с гиперурикемией, в зависимости от особенностей клинической картины и доступности медицины, курируются целым рядом специалистов (терапевтами, ревматологами, кардиологами, гастроэнтерологами, нефрологами, урологами, хирургами и др.), причем нередко несколькими одновременно. А существенные различия в понимании проблемы, особенно в подходах к лечению, нередко сказываются на результатах. Данный факт требует достижения междисциплинарного консенсуса. При этом нельзя не отметить наличие общего взгляда всех специалистов, медицинских ассоциаций и регламентирующих структур, согласно которому гиперурикемия рассматривается как стратегическая мишень. В качестве препарата первой линии для снижения уровня МК рекомендуется использовать аллопуринол, причем как с медицинских, так и с фармакоэкономических позиций.