Трудности подбора генно-инженерной терапии у пациента с поражением сердечно-сосудистой системы при анкилозирующем спондилите (болезни Бехтерева) | Гайдукова И.З., Сидорчук И.В., Чудинов А.Л., Инамова О.В.

Введение

Спондилоартриты (СпА) — это группа хронических воспалительных заболеваний позвоночника, суставов, энтезисов, характеризующаяся общими клиническими, рентгенологическими и генетическими особенностями [1, 2]. Аксиальные спондилоартриты (аксСпА) являются подвидом СпА с обязательным вовлечением в воспалительный процесс структур осевого скелета [1, 2]. В настоящий момент на основании особенностей поражения крестцово-подвздошных сочленений (КПС) выделено две формы аксСпА —  нерентгенологическая и рентгенологическая (болезнь Бехтерева, или анкилозирующий спондилит — АС) [1, 2].

Поражение сердца занимает особое место в клинической картине АС, поскольку его наличие определяет прогноз и характер лечебных мероприятий. При АС описаны следующие кардиологические синдромы: аортит и аортальная недостаточность, нарушение проводимости с развитием атриовентрикулярной блокады, миокардит, вальвулит митрального и аортального клапанов, перикардит. Помимо поражения сердечно-сосудистой системы (ССС) как системного проявления болезни, в рамках АС отмечается увеличение частоты встречаемости гипертонической болезни, атеросклероза и ишемической болезни сердца, что приводит к повышению сердечно-сосудистой (CC) заболеваемости и смертности у указанной категории лиц [3].

Выбор тактики лечения АС при наличии поражения ССС представляет определенные сложности — традиционно назначаемые всем пациентам с АС регулярная физическая активность и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут усугубить патологию сердца и сосудов, а опыт применения генно-инженерной и таргетной терапии невелик, в связи с чем представляется актуальным накопление данных реальной клинической практики по лечению пациентов с АС и вовлечением ССС.

Представляем клиническое наблюдение пациента с АС, поражением ССС на фоне вторичной резистентности к ингибитору фактора некроза опухоли (ФНО) α, потребовавшим имплантации кардиовертера-дефибриллятора и замены генно-инженерного биологического препарата (ГИБП) на ингибитор интерлейкина (ИЛ) 17А, а также обоснование выбранной тактики ведения пациента.

Клиническое наблюдение

Пациент З., 42 года. В феврале 2017 г. (37 лет) впервые отметил боли в плюснефаланговом суставе I пальца правой стопы, боли и онемение в правой руке, боли в правой пятке, с последующим появлением болей воспалительного характера и утренней скованности во всех отделах позвоночника. На амбулаторном этапе в СПб ГБУЗ «КРБ № 25» верифицирован диагноз АС, ассоциированного с носительством HLA-B27-антигена высокой степени активности клинически и лабораторно (индекс ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) 7,1), с рентгенологическими признаками двустороннего сакроилиита II стадии, активного по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). Наследственность по СпА не отягощена, по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ): у отца и матери — артериальная гипертензия, у отца — инфаркт миокарда. Назначены эторикоксиб по 90 мг 1 р/сут внутрь и сульфасалазин по 3 г/сут внутрь c незначительным положительным эффектом в виде уменьшения выраженности боли в позвоночнике и суставах с 8 до 5 баллов по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ).

С июня 2017 г. в связи с отсутствием полного эффекта (сохранялись артрит и боли в позвоночнике более 4 баллов по ЧРШ) начата терапия голимумабом по 50 мг 1 раз в месяц подкожно, с умеренным положительным эффектом.

К концу 2017 г. пациент отметил усиление болевого синдрома; констатировали «ускользание» клинического эффекта от инъекций голимумаба в виде нарастания боли в спине (до 7–8 баллов по ЧРШ) и скованности в течение дня в позвоночнике, увеличения уровня С-реактивного белка (СРБ) до 18,3 мг/л (норма до 10 мг/л). Одновременно с постепенным «ускользанием» эффекта от голимумаба к 2018 г. пациент отметил появление одышки при умеренной физической нагрузке с постепенным уменьшением толерантности к ней до минимальной, в дальнейшем — появление эпизодов повышения артериального давления до 180/100 мм рт. ст., частые эпизоды сердцебиения, резкое снижение когнитивных функций (неспособность через 1 мин вспомнить 6 цифр). Пациент был дезориентирован в пространстве из-за неспособности вспомнить номер палаты, название отделения, забывал имена врачей, друзей. Была потеряна способность принимать лекарственные препараты без надзора врачей. Пять предметов на картинке забывал в течение 1 мин. Также затруднялся в устном счете, сложении и умножении простых чисел.

При эхокардиографии у пациента наблюдали уменьшение фракции изгнания левого желудочка до 48%, умеренное расширение полостей сердца, повышение систолического давления в легочной артерии до 35 мм рт. ст., в аорте выявлены признаки увеличения толщины (до 1,3–1,5 мм) и неравномерности структуры комплекса интима-медиа.

При рентгенографии органов грудной клетки — признаки застойных явлений в виде усиления легочного рисунка.

Лабораторно: результат анализа на миоглобин положительный, на тропонин — отрицательный, зафиксированы признаки дислипидемии в виде увеличения концентрации общего холестерина сыворотки крови до 7,8 ммоль/л, ЛПНП до 3,8 ммоль/л. МВ-фракция креатинфосфокиназы в норме.

При коронароангиографии признаков поражения коронарных артерий не обнаружено.

По результатам суточного мониторинга ЭКГ (октябрь 2018 г.) были выявлены полная атриовентрикулярная блокада, желудочковая экстрасистолия градации III по Ryan, по поводу чего была проведена имплантация постоянного электрокардиостимулятора, назначены гипотензивные препараты (бисопролол, периндоприл, торасемид), ацетилсалициловая кислота (75 мг/сут внутрь), антикоагулянты (эноксапарин 0,4 мл, с последующей отменой), преднизолон 20 мг/сут, с последующей постепенной отменой через 12 нед.

Наряду с этим, с учетом потери эффекта от лечения и развития внескелетного проявления в виде нарушений проводимости и ритма, расцененных как системное проявление АС, отменен голимумаб и через 8 нед. после оперативного вмешательства инициировано лечение ингибитором ИЛ-17А секукинумабом (Козэнтикс®, «Новартис фарма») по 150 мг подкожно в 0, 1, 2, 3, 4-ю недели, далее — 1 раз в 4 нед. с эффектом в виде уменьшения выраженности болей в суставах и позвоночнике (до 3–4 баллов) и лабораторной активности (стойкая нормализация уровня СРБ).

При госпитализации в октябре 2019 г. (39 лет), с учетом появления тенденции к потере эффекта от секукинумаба в виде увеличения боли в суставах и повышения содержания СРБ до 17,6 мг/л доза секукинумаба увеличена до 300 мг п/к 1 раз в 4 нед. — с эффектом (боли уменьшились до 3 баллов, уровень СРБ снизился до 8,9 мг/л).

Пациент продолжает наблюдаться с диагнозом:

Основное заболевание. АС, ассоциированный с HLA-B27-антигеном, двусторонний сакроилиит (рентгенологическая стадия II), множественные энтезиты в анамнезе, ахиллобурсит в анамнезе, периферический артрит в анамнезе, с системными проявлениями (аортит, миокардит с формированием атриовентрикулярной блокады 3-й степени, желудочковая экстрасистолия, градации III по Ryan, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия. Имплантация электрокардиостимулятора в режиме DDDR от 03.10.2018), ФК 2.

Сопутствующее заболевание. Вторичная стенокардия напряжения, ФК 1. Гипертоническая болезнь III стадии. Контролируемая артериальная гипертензия. Риск СС-осложнений 4 (очень высокий). Ожирение 1-й степени (ИМТ 31,25 кг/м2). Неалкогольная жировая болезнь печени: жировой гепатоз, минимальная биохимическая активность. Хронический гастрит, вне обострения. Недостаточность кардии. Хронический панкреатит, вне обострения. Желчнокаменная болезнь.

Осложнения. ХСН IIА. ФК 2 по NYHA.

До 2020 г. рецидива аортита, миокардита у пациента не наблюдалось, гипотензивные препараты и дезагреганты продолжал принимать. Подобрана доза статинов (розувастатин 10 мг/сут). На фоне лечения в 2019 г. фракция выброса левого желудочка восстановилась — 66% и сохраняется на достигнутом уровне. После нормализации проводимости отмечено восстановление когнитивных функций.

На фоне лечения увеличилась толерантность пациента к физическим нагрузкам — одышка беспокоит только при выраженных нагрузках, уменьшилась выраженность сакроилиита при МРТ (см. рисунок).

Обсуждение

Исследования свидетельствуют, что CC-смертность пациентов с АС превышает уровень смертности в популяции на 20–40% [3]. Причины повышения СС-заболеваемости обусловлены у таких пациентов суммацией классических факторов СС-риска: дислипидемии, гипертензии на фоне системного воспаления, а также генетической предрасположенностью, неблагоприятным воздействием лекарственных средств и непосредственным поражением ССС иммуновоспалительного генеза [2–4].

Некоторые системные кардиологические синдромы при АС ассоциируются с активностью болезни и могут появляться на любой стадии заболевания: аортит и аортальная недостаточность, нарушение проводимости с развитием атриовентрикулярной блокады, миокардит, вальвулит митрального и аортального клапанов, перикардит [4]. Другие, «поздние» СС-проявления АС — изменение геометрии и клапанного аппарата сердца, аортит, периаортит, нарушения ритма и проводимости, которые, как правило, выявляются на поздних стадиях болезни, свидетельствуют о развитии поздних, в большинстве случаев необратимых, структурных изменений ССС [3, 5].

Особенностью представленного нами клинического наблюдения явилось сочетание системных воспалительных проявлений АС (аортит, миокардит, нарушения ритма и проводимости) с такими классическими СС-рисками и состояниями, как дислипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, неалкогольная жировая болезнь печени. Обращает на себя внимание и то, что воспалительные изменения у пациента возникли как проявление потери эффекта от лечения голимумабом и эторикоксибом.

Тот факт, что поражение ССС сопровождалось развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне применения голимумаба, представляется закономерным, так как в целом ингибиторы ФНО-α способствуют прогрессированию ХСН [9]. Выявленные в представленном наблюдении изменения толщины комплекса интима-медиа, как и дислипидемия с метаболическим синдромом, типичны для пациентов с АС и не противоречат данным литературы [2–5].

Выявленная при АС атриовентрикулярная блокада является наиболее часто описываемым в литературе признаком поражения ССС у пациентов с АС [3]. Обычно она предшествует другим характерным для АС СС-проявлениям, таким как недостаточность клапанов сердца. Нарушение проводимости было обнаружено у 5–10% пациентов с АС. У части HLA-B27-позитивных пациентов суставные симптомы АС отсутствовали, однако было обнаружено нарушение проводимости; 20% пациентов с постоянным кардиостимулятором оказались HLA-B27-позитивными. Установлено, что нарушение проводимости в виде атриовентрикулярной блокады 1-й степени имело значительно более высокую распространенность у пациентов с АС, чем в обычной популяции, а нарушения проводимости связаны с активностью и продолжительностью заболевания [3].

Лечение пациентов с АС и поражением ССС представляет сложности [2, 6, 7]. Так, нефармакологические методы лечения, имеющие при АС основное значение, при наличии поражения ССС имеют лишь вспомогательное значение, так как в условиях миокардита, нарушения функции левого желудочка, нарушений проводимости и ритма, а также ХСН, как это имело место в описанном нами наблюдении, физические нагрузки должны быть ограничены, а любое физиотерапевтическое воздействие противопоказано. В то же время хорошо известно, что гиподинамия — известный фактор прогрессирования АС [2, 6].

Играющие ведущую роль в лечении АС НПВП, которые показаны всем пациентам с АС при отсутствии противопоказаний, при наличии поражения сердца не могут быть назначены ввиду повышения и без того максимальных СС-рисков. Таким образом, сразу два основных метода лечения АС (лечебная гимнастика и НПВП) при наличии поражения ССС становятся неприменимыми [5–8].

Применение базисных противовоспалительных препаратов, включая метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид, признанное неэффективным при аксиальной форме АС, неэффективно и как способ лечения поражения сердца у данной категории лиц [5–8].

Напротив, не рекомендуемое при АС системное применение глюкокортикостероидов может иметь лечебный эффект при аортите, миокардите и нарушении проводимости. И мы применили указанное лечение в представленной ситуации [7, 8]. Однако следует помнить, что применение глюкокортикостероидов не может быть длительным с учетом риска развития нежелательных явлений, а следовательно, как и в представленном наблюдении, указанные препараты (преднизолон) могут назначаться до появления эффекта от базисного ГИБП (секукинумаб) [7, 9].

Выбор ГИБП при поражении ССС определяется профилем безопасности выбираемого средства. Назначение ингибиторов ФНО-α с учетом системного вовлечения ССС в представленном случае было ограничено двумя факторами. Первый — риск увеличения выраженности ХСН, второй — риск быстрой потери эффекта лечения вторым ингибитором ФНО-α с учетом потери эффекта при лечении первым ГИБП из той же группы (голимумаб) [2, 7, 9].

Высокий риск тромботических осложнений лимитировал применение ингибиторов янус-киназ у представленного пациента с АС и поражением ССС [2].

В связи c этим наиболее безопасным и эффективным является назначение ингибиторов ИЛ-17А, которое представлялось нам патогенетически оправданным в свете данных о роли повышения концентрации ИЛ-17А в развитии ССЗ при АС [4, 10]. Из трех зарегистрированных в РФ ингибиторов ИЛ-17А мы выбрали именно секукинумаб ввиду наличия у препарата самой большой доказательной базы как в отношении потенциала улучшения функции эндотелия [10], так и в отношении снижения массы тела, коррекции дислипидемии, гликемии и гиперурикемии [11–13]. По данным современных исследований, секукинумаб, в отличие от других биологических и таргетных препаратов, нейтрален в отношении факторов СС-риска или имеет положительное на них влияние [14, 15]. В настоящий момент неизвестно, насколько назначение ингибиторов ИЛ-17 способно изменить профиль СС-заболеваемости и смертности при АС, но в краткосрочной перспективе показано положительное влияние секукинумаба на дисфункцию эндотелия и факторы СС-риска при разных иммуновоспалительных заболеваниях [10–13, 16, 17], доказано нейтральное влияние секукинумаба на воспаление в аорте [18]. Показанная в исследованиях возможность контролировать как аксиальные, так и внескелетные проявления АС (аортит, миокардит) у пациента с тяжелым системным поражением ССС смешанного генеза с применением комплексного лечения, включающего секукинумаб, подтверждена в представленном нами наблюдении.

Заключение

Среди пациентов с АС уровень СС-заболеваемости и смертности превышает популяционный уровень. Наличие вовлечения ССС при АС требует изменения стандартных подходов к лечению заболевания, определяя ограничения физической активности и применения НПВП, а также модифицируя подходы к выбору ГИБП, среди которых ингибиторы ИЛ-17А представляются наиболее эффективной и безопасной опцией для лечения пациентов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Гайдукова Инна Зурабиевна — д.м.н., заместитель директора НИИ ревматологии, профессор кафед­ры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Мин­здрава России; 191015, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; СПб ГБУЗ «КРБ № 25»; 190068, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Подьяческая, д. 30; ORCID iD 0000-0003-3500-7256.

Сидорчук Ирина Вадимовна — ординатор 2-го года обучения кафед­ры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Мин­здрава России; 191015, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0002-2517-5363.

Чудинов Антон Леонидович — к.м.н., заведующий отделением (с кабинетом терапии генно-инженерными биологическими препаратами) СПб ГБУЗ «КРБ № 25»; 190068, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Подьяческая, д. 30; ORCID iD 0000-0002-7675-5683.

Инамова Оксана Владимировна — к.м.н., главный врач СПб ГБУЗ «КРБ № 25»; 190068, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Подьяческая, д. 30; заместитель директора по работе с клиническими базами НИИ ревматологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Мин­здрава России, ассистент кафед­ры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Мин­здрава России; 191015, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0001-9126-3639.

Контактная информация: Гайдукова Инна Зурабиевна, e-mail: ubp1976@list.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в пред­ставленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 14.11.2023.

Поступила после рецензирования 07.12.2023.

Принята в печать 10.01.2024.

ABOUT THE AUTHORS:

Inna Z. Gaydukova — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director of the Research Institute of Rheumatology, Professor of the Department of Internal Medicine, Rheumatology, Examination of Temporary Disability Examination and Quality of Medical Care named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; 41, Kirochnaya str., St. Petersburg, 191015, Russian Federation; Clinical Rheumatological Hospital No. 25; 30, Bolshaya Podyacheskaya str., St. Petersburg, 190068, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3500-7256.

Irina V. Sidorchuk — 2nd year postgraduate student of the E.E. Eykhval’d Department of Therapy, Rheumatology, Examination of Temporary Disability, and Quality of Medical Care, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; 41, Kirochnaya str., St. Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2517-5363.

Anton L. Chudinov — C. Sc. (Med.), Head of the Department (with the Therapy Office with genetically engineered biological drugs), Clinical Rheumatological Hospital No. 25; 30, Bolshaya Podyacheskaya str., St. Petersburg, 190068, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7675-5683.

Oksana V. Inamova — C. Sc. (Med.), Chief Medical Officer of the Clinical Rheumatological Hospital No. 25; 30, Bolshaya Podyakskaya str., St. Petersburg, 190068, Russian Federation; Deputy Director for Work with Clinical Bases of the Research Institute of Rheumatology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; Assistant Professor of the Department of Therapy, Rheumatology, Examination of Temporary Disability and Quality of Medical Care named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; 41, Kirochnaya str., St. Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9126-3639.

Contact information: Inna Z. Gaydukova, e-mail: ubp1976@list.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 14.11.2023.

Revised 07.12.2023.

Accepted 10.01.2024.