Суперлимф®: как забеременеть при бесплодии с хроническим эндометритом?

Если причина женского бесплодия связана с врожденными аномалиями половых органов (маленькая, двурогая матка), гормональными нарушениями (синдром поликистозных яичников, гиперпролактинемия и др.), новообразованиями (миома, полипы) или хирургическими вмешательствами (аборт), то, как правило, проблема выявляется достаточно рано, она очевидна, и женщина психологически готова к борьбе за материнство, настроена на лечение. Здесь играют роль и ярко выраженные проявления заболеваний (отсутствие менструаций, нерегулярные менструации; ожирение, избыточный рост волос и рост волос по мужскому типу, другие гормональные симптомы; хорошо визуализируемые при УЗИ отклонения в строении половых органов и т.д.). Иначе обстоит дело с бесплодием, которое развивается на фоне маточного фактора, чаще являющимся следствием скрытого течения хронического эндометрита (ХЭ). Это коварное заболевание может годами протекать без выраженных симптомов, женщина, считая себя полностью здоровой, не обращается к врачу, а проблема, как гром среди ясного неба, проявляется только когда возникают осложнения при беременности (невынашивание, преждевременные роды) или при невозможности забеременеть. Причем, статистика говорит о том, что распространенность ХЭ в общей популяции варьирует от 14,1 до 24,4% [1], а по некоторым данным до 51% [2]. То есть, от четверти до половины всех женщин, находящихся в возрасте деторождения, имеет такой диагноз.

Хронический эндометрит: что это такое и откуда он берется

ХЭ – заболевание, оказывающее огромное влияние на женскую репродуктивную систему, несмотря на то, что он может протекать без выраженных симптомов. Среди женщин с самопроизвольными выкидышами доля ХЭ составляет 90%, неразвивающейся беременностью – 91,7%, неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) – 83,3%, маточной формой бесплодия – 72,5%. ХЭ также является одной из основных причин нарушения менструальной функции, гиперпластических процессов эндометрия (предраковых состояний) и сексуальной дисфункции [2]. 

ХЭ с научной точки зрения – это длительно текущий патологический воспалительный процесс эндометрия (внутренней оболочки матки), при котором в тканях накапливается большое количество воспалительных клеток и других элементов. Среди них следует выделить цитокины — белковые молекулы, которые продуцируются клетками иммунной системы и проявляют активность на разных этапах воспаления при инфекции (воспалительные и противовоспалительные цитокины). В норме провоспалительные цитокины запускают защитную воспалительную реакцию, позволяющую организму справиться с инфекцией, а потом противовоспалительные цитокины завершают ее, когда инфекция побеждена. При правильном соотношении про- и противовоспалительных цитокинов не происходит повреждения ткани и хронизации воспалительного процесса. Цитокины в репродуктивной системе женщины, в частности в матке, играют и другую роль – посредников между оплодотворенной яйцеклеткой и эндометрием при имплантации. Цитокины эндометрия оказывают влияние и на собственную ткань, и на структуры эмбриона, а также обмениваются сигналами с цитокинами, продуцируемыми самим эмбрионом [4]. Поэтому нарушение количества и состава цитокинов имеет значение и для развития хронического процесса в матке, и для процессов, связанных с зачатием и вынашиванием беременности. 

Доказано, что ведущей причиной ХЭ и бесплодия является микробная инфекция, которая, попав в полость матки, укореняется там по разным причинам и вызывает хроническое воспаление. Чаще всего при ХЭ выявляются условно-патогенные бактерии (такие, которые не всегда вызывают заболевания, а лишь при определенных условиях) — Ureaplasma urealyticum (уреаплазма), Gardnerella Vaginalis (гарднерелла), Enterobacteriaceae (энтеробактерии), Streptococcus spp. (стрептококки), Staphylococcus spp. (стафилококки) и другие, а также возбудители заболеваний, передаваемые половым путем (ИППП), например, Mycoplasma genitalium (микоплазма) [3]. Важную роль в развитии хронического воспаления играют вирусы, особенно герпес-вирусы (вирус простого герпеса первого и второго типов (ВПГ 1, ВПГ 2), вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса 6 типа). Считается, что именно под влиянием вирусов происходит угнетение местного иммунитета, нарушается цитокиновый баланс, в результате чего острый воспалительный процесс не завершается выздоровлением даже при применении антибактериальных препаратов, а становится хроническим. Но вирусы не только влияют на иммунитет, но и вступают во взаимодействие с бактериями, что усиливает подобный союз. Смешанная бактериально-вирусная инфекция всегда труднее поддается лечению и вызывает больше проблем с деторождением. Кроме того, вирусы вносят свою лепту в изменение строения внутренней оболочки матки (эндометрия). Под их влиянием нарушается формирование новых сосудов (ангиогенез) и снижается рецептивность эндометрия – его способность принять внедряющийся эмбрион. А ведь именно эти два фактора являются критически важными для нормальной имплантации оплодотворенной яйцеклетки во внутреннюю оболочку матки. В настоящее время в структуре воспалительных заболеваний доля вирусных инфекций составляет 40–60% [2], что определяет высокую актуальность проблемы.

Диагностика ХЭ: что важно?

Диагностика ХЭ при бесплодии и невынашивании беременности, кроме опроса женщины и выявления симптомов (обильные или скудные менструации, нарушения менструального цикла, кровотечения, патологические выделения из половых органов, боли внизу живота, боли при половом акте), если они есть, кроме микроскопического и бактериологического исследования отделяемого шейки матки и влагалища, ПЦР-диагностики, УЗИ органов малого таза, непременно должна включать пайпель-биопсию эндометрия. Только этот метод позволяет определить точный клеточный состав эндометрия (воспалительные элементы, атипичные клетки, бактерии), наличие вирусов, и выявить конкретную причину патологии эндометрия (инфекция, иммунные или гормональные нарушения), приводящую к нарушению репродуктивной функции, окончательно установить диагноз.

Суть метода пайпель-биопсии очень проста: в полость матки через цервикальный канал (канал в шейке матки) вводится гибкий зонд очень маленького диаметра. Внутри зонда имеется поршень, который при вытягивании его позволяет «всосать» небольшое количество ткани эндометрия (очень важно данную процедуру проводить во вторую фазу менструального цикла). Пайпель-биопсия позволила сделать прорыв в диагностике заболеваний матки. Она имеет много достоинств: минимальная вероятность осложнений, атравматичность (зонд тонкий и гибкий), процедура проводится без расширения цервикального канала, что особенно ценно для нерожавших женщин, исследование не требует госпитализации, проводится под местной анестезией, не вызывает болезненных ощущений, при этом обладает высокой информативностью. При постановке диагноза «Хронический эндометрит» с помощью метода пайпель-биопсии специалисты ориентируются на наличие различных маркеров (диагностические признаки патологического процесса): CD138 (маркер плазмоцитов), CD20 (маркер В-лимфоцитов), CD8 (маркер цитотоксических Т-лимфоцитов), CD4 (маркер Т-хелперов), CD56 (маркер NK), HLA-DRII). Одним из основных маркеров хронического эндометрита являются плазматические клетки (CD138) [5]. При лечении ХЭ, бесплодия и невынашивания беременности, связанных с патологией эндометрия, пайпель-биопсия должна проводиться повторно после проведенного лечения для оценки его результатов.

Диагноз поставлен. Лечим!

Особенно важна грамотная терапия ХЭ в плане подготовки женщины к беременности (прегравидарной подготовки). Это позволяет увеличить вероятность зачатия, благоприятных исходов беременности. В настоящее время стандартом терапии ХЭ является проведение антибактериального лечения, включающего комбинацию доксициклина с метронидазолом в течение 14 дней [4]. Антибактериальная терапия приводит к разрешению ХЭ у большинства (82,3%) пациенток и среди них, по сравнению с женщинами без лечения, существенно выше частота беременностей (76,3% против 20%) и живорождений (65,8% против 6,6%) соответственно [3]. Но не всегда применение антибиотиков позволяет достичь успеха, кроме того, исследователи предостерегают от длительного их применения, которое может способствовать усилению дисбактериоза в матке и развитию резистентности (устойчивости к препаратам) микроорганизмов [3]. Поэтому ведется постоянный поиск других методов лечения ХЭ. Разными авторами предложено использовать гормональные средства, иммуномодуляторы, физиотерапию [4].

Ведь как именно влияет хроническое воспаление в полости матки, поддерживаемое инфекцией, на процессы зачатия и вынашивания беременности? При хроническом воспалении возникают нарушения строения ткани эндометрия, в частности, нарушается ангиогенез (формирование новых сосудов); развиваются патологические иммунные реакции материнского организма на плод, который является наполовину чужеродным для матери, в результате чего плод отторгается; меняется ответ рецепторов внутренней оболочки матки на воздействие инфекции и развивается значительное повреждение ткани. Снижение интенсивности хронического воспаления помогает воздействовать и на эти патологические механизмы. С этой целью используются гормональные препараты (кортикостероиды), которые обладают иммуномодулирующими свойствами [4], и цитокинотерапия. Цитокинотерапия, например, с помощью применения лекарственного препарата Суперлимф® (комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов), позволяет нормализовать баланс воспалительных и противовоспалительных цитокинов в тканях, а, значит, улучшить ангиогенез, восстановить иммунный статус (в том числе и нормальное восприятие плода организмом матери), отрегулировать ответ рецепторов на инфекцию, и, тем самым предотвратить глубокое повреждение тканей. 

Цитокины и противомикробные пептиды: каковы результаты?

Стандартизированный комплекс противомикробных пептидов и цитокинов Суперлимф® уже более 18 лет применяется врачами различных специальностей в комплексном лечении хронических инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполового тракта. Суперлимф® — первый препарат регенеративной медицины доступный в аптеке, который лечит больного, а не болезнь, и восстанавливает собственные защитные силы организма, тем самым снижая вероятность рецидива инфекции. На сегодняшний день имеется большой опыт эффективного применения этого препарата в комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний в гинекологии.

Суперлимф® представляет собой белково-пептидный комплекс противомикробных пептидов и цитокинов, задача которых состоит в нормализации врожденного и приобретенного иммунитета, в снижении активности воспаления, уничтожении инфекции, в стимуляции регенерации (заживлении, восстановлении) слизистых. Препарат обладает противовирусным, противомикробным, противогрибковым, антиоксидантным, иммуномодулирующим действиями, тормозит развитие воспаления, стимулирует заживление раневых дефектов.  Ему посвящено более 150 научных работ. Вот результаты некоторых из них.

В исследование ТЮЛЬПАН (аббревиатура от: ТЮменский перинатаЛЬный центр, течение и исходы беременности у ПАциенток с хроническим эНдометритом) [1] было включено 2 252 пациентки с ХЭ и бесплодием [1]. Они были разделены на 2 группы (по 1126 человек) – в I применяли антибактериальную (АБ) терапию (доксициклин 100 мг 2 раза в день 10 дней) и комплекс экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов (Суперлимф® свечи в дозе 25 ЕД вагинально курсом 20 дней одновременно с АБ), во II – только АБ. В подгруппах IА и IIА – в составе комплексной терапии получали гестагены (дидрогестерон 10 мг с 14 по 25 дни цикла, 3 мес) и IБ и IIБ – не получали.

Излечение ХЭ (подтвержденное отсутствием маркеров ХЭ, в частности, плазматических клеток в микропрепарате эндометрия) составило: в группах I (с Суперлимфом) в 86,0% (968/1126) и II (без Суперлимфа) 58,0% (653/1126) соответственно. Общая частота наступления беременности в течение 6 мес. после него составила 44,9% (с Суперлимфом) против 26,1% (без Суперлимфа). Использование препарата Суперлимф® и АБ способствовало увеличению шансов наступления беременности в 1,5 раза по сравнению с терапией АБ вне зависимости от приема прогестерона. Но еще более выраженный эффект дал прием Суперлимфа/прогестерона/АБ: увеличение частоты наступления беременности более чем в 3 раза у пациенток с продолжительностью бесплодия 5 лет и более, по сравнению с теми, кто получал только прогестерон/АБ.

Суперлимф® при бесплодии на фоне ХЭ способствовал снижению риска выкидышей в ранние сроки в 6,3 раза по сравнению с применением только АБ и в 4,5 раза – по сравнению с прогестероном и АБ. 

Риск рождения недоношенного ребенка при лечении с применением Суперлимфа уменьшается почти в 2 раза.

Суперлимф® при бесплодии в комплексной терапии уменьшал риск преждевременных родов в 2,5 раза по сравнению с только АБ, а также способствовал снижению в 2 раза риска преэклампсии (тяжелое осложнение беременности), гипоксии и задержки роста плода.

Не менее убедительные данные были получены в ходе исследования ТЮЛЬПАН 2 [6], в котором приняли участие 600 пациенток с бесплодием на фоне ХЭ, разделенные на 2 группы по 300 человек. Лечение в I и II группах включало антибактериальную терапию (10 дней), прогестерон (6 месяцев) и в I группе – препарат Суперлимф® суппозитории по 25 ЕД вагинально 20-80 дней). После курса терапии выполнялось ЭКО с криопереносом одного эмбриона.

В результате беременность наступила у 57,0% в группе с Суперлимфом против 38,7% (без Суперлимфа), живорождение – у 45,3 и 20,7% соответственно. 

Терапия препаратом Суперлимф® при бесплодии способствовала снижению риска выкидыша в ранние сроки, преждевременных родов и рождения маловесных детей в 2 раза по сравнению с терапией без него, преэклампсии – в 2 раза, гипоксии и задержки роста плода – в 3 раза, антенатальной (внутриутробной) гибели плода – в 6,7 раза соответственно.

Таким образом, данные исследования подтверждают: комплексное лечение ХЭ с использованием препарата Суперлимф® при подготовке к беременности обладает высокой клинической эффективностью. Оно увеличивает шансы наступления спонтанных беременностей и с помощью ЭКО с улучшением их исходов – снижением частоты преэклампсии, гипоксии и задержки роста плода, самопроизвольных выкидышей в ранние сроки, преждевременных родов и увеличением частоты живорождений по сравнению с пациентками, получавшими только антибактериальную терапию.

В другом исследовании [4] изучалось влияние препарата Суперлимф® на процессы ангиогенеза в эндометрии (образование сосудов для питания внутренней оболочки матки) у женщин с бесплодием и ХЭ. Под наблюдением находились 83 женщины, которым в течение 14 дней был проведен стандартный курс антибиотикотерапии (доксициклин 100 мг 2 р/ сут. и метронидазол 500 мг 2 р/в сут.), а далее использовался иммуномодулирующий препарат Суперлимф® 25 ЕД в свечах, вводимых по 1 свече во влагалище на ночь. В первой подгруппе (43 человека) цитокинотерапия проводилась в течение 20 дней, во второй подгруппе (40 человек) – 40 дней. Состояние эндометрия изучалось с помощью пайпель-биопсии (до лечения и после). При этом на фоне ХЭ было выявлено снижение процессов неоваскуляризации (образования новых сосудов). После лечения было выявлено улучшение процессов ангиогенеза (формирования сосудов) в ткани, возросла плотность микрососудов [4]. Поскольку основным показателем эффективности терапии пациенток с ХЭ является восстановление их репродуктивной функции (при средней продолжительности бесплодия около 3 лет) и наступление беременности, то показательны именно эти данные. Суммарная частота наступивших беременностей составила 43/83 (50,6%). По статистике (данные McQueen D.B.), после лечения ХЭ только антибиотиками отношение частоты родов к наступлению беременности составляет 56% [4]. По результатам данного исследования, за счет дополнения антибактериальной терапии препаратами с иммуномодулирующим действием (Суперлимф®), отношение частоты родов к наступившим беременностям в среднем достигло 75%.Таким образом, исследование показало: комплексная терапия с применением препарата Суперлимф® улучшила показатели васкуляризации (образования сосудов) ткани, что позволило повысить репродуктивные показатели.

Исследование с участием 43 пациенток с ХЭ и бесплодием ставило целью изучить показатели врожденного иммунитета до и после лечения препаратом Суперлимф® 25 ЕД по 1 свече во влагалище в сутки в течение 20 дней [5]. Группу сравнения составили 15 здоровых женщин. Материал для исследования брался с помощью пайпель-биопсии, оценивались различные показатели, характеризующие количество и качество рецепторов эндометрия, наличие вирусов и маркеров ХЭ. Выявлено, что при ХЭ по сравнению с нормой отмечено усиление экспрессии рецепторов к эстрогенам к прогестерону, в большинстве образцов были выявлены вирусные включения, в которых преобладал вирус Эпштейна–Барр, были повышены маркеры ХЭ. После 20-дневного курса цитокинотерапии было установлено значительное (в 2,18 раза) снижение выявляемости вируса Эпштейна-Барр (у 24 женщин до терапии и у 11 – после терапии). Снизились и показатели маркеров ХЭ: например, одного из основных маркеров ХЭ — плазматических клеток (CD138) – выявлено снижение уровня с 62,8 до 39,5% (в 1,6 раза), изменились и показатели рецептивности эндометрия. В совокупности все эти эффекты привели к двукратному уменьшению частоты верификации эндометритов (то есть, диагноз ХЭ был снят) и к 5 (11,6%) спонтанно наступившим беременностям у пациенток с суммарной длительностью бесплодия 5,7 года. Это доказывает, что цитокинотерапия показала себя эффективной и как самостоятельный метод лечения, не только в отношении регуляции факторов врожденного иммунитета, но и в качестве эффективного противовирусного препарата. 

Важно отметить, что препарат Суперлимф® при бесплодии в комплексной терапии ХЭ позволяет снизить проявления местного воспалительного процесса в эндометрии, восстанавливает местный иммунитет, ангиогенез и чувствительность рецепторов, а также успешнее справляется с проблемой лечения ХЭ и помогает достигать успеха в решении репродуктивных задач.