Сравнительная оценка влияния небиволола и метопролола на метаболические показатели и вазомоторную функцию эндотелия у больных эссенциальной артериальной гипертензией | Семенкин А.А., Живилова Л.А., Назаров А.Г., Притыкина Т.В., Друк И.В., Логинова Е.Н.

Введение

Основная цель терапии артериальной гипертензии (АГ) заключается в максимальном снижении риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Существенный вклад в развитие неблагоприятных исходов вносят дополнительные метаболические факторы риска, такие как ожирение, нарушения углеводного обмена, дислипид-
емия, а также сосудистая дисфункция, проявляющаяся, прежде всего, нарушением функции эндотелия [1–3]. В рекомендациях подчеркивается, что основная цель лечения АГ достигается за счет не только снижения артериального давления (АД), но и коррекции всех модифицируемых факторов риска, предупреждения, замедления темпа прогрессирования и/или уменьшения степени поражения органов-мишеней, лечения ассоциированных и сопутствующих заболеваний [4]. С этих позиций β-адреноблокаторы являются неоднозначными препаратами. В ряде статей и отдельных клинических рекомендациях [5, 6] высказываются сомнения относительно использования β-адреноблокаторов в качестве препаратов первого ряда выбора для лечения неосложненной АГ.

Большое количество данных [7–10] свидетельствует о неблагоприятном влиянии данной группы препаратов на углеводный и липидный обмен. Считается, что селективные β₁-адреноблокаторы лишены этих свойств. Тем не менее имеются исследования [11–13], доказывающие наличие неблагоприятных метаболических эффектов, в частности в отношении углеводного обмена, у широко используемого β-адреноблокатора — метопролола. Так, в исследовании GEMINI [11] терапия метопрололом приводила к достоверному ухудшению контроля гликемии у больных АГ и сахарным диабетом (СД), а в исследовании COMET [12] — к большему увеличению частоты развития СД в сравнении с карведилолом у больных с сердечной недостаточностью. Для высокоселективного β-адреноблокатора последнего поколения — небиволола подобных эффектов не зарегистрировано [13].

Убедительных данных о положительном влиянии традиционных β-адреноблокаторов на функцию эндотелия в литературе не представлено. В отличие от этого, было доказано, что небиволол вызывает вазорелаксацию, увеличивая выработку оксида азота (NO) эндотелиальными клетками [14].

Целью нашего исследования было сравнение сосудистых и метаболических эффектов монотерапии метопрололом тартратом и небивололом гидрохлоридом при лечении больных неосложненной эссенциальной АГ.

Материал и методы

В исследование включено 50 мужчин и женщин в возрасте 35–65 лет, больных эссенциальной АГ II стадии с повышением АД 1–3-й степени, без клинически выраженных проявлений атеросклероза любой локализации, систолической дисфункции левого желудочка сердца, печеночной или почечной недостаточности, пороков сердца, семейных нарушений липидного обмена, СД и сопутствующих заболеваний, требующих постоянной медикаментозной терапии. Дизайн исследования — открытое, рандомизированное, сравнительное, проспективное. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России. Все больные дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Если больной на момент включения в исследование получал антигипертензивную терапию, первичному обследованию предшествовал «период вымывания» препаратов продолжительностью не менее 3 периодов полувыведения. После проведения первичного обследования больные случайным образом распределялись на 2 группы по 25 человек в каждой, которым проводилась монотерапия либо небивололом гидрохлоридом (группа небиволола) в дозе 2,5–5 мг 1 р/сут, либо метопрололом тартратом (группа метопролола) в суточной дозе 75–150 мг за 3 приема. В дополнение к медикаментозной терапии всем больным давались рекомендации по изменению образа жизни (пищевое поведение, физическая активность). Продолжительность исследования составила 3 мес. Дозы препаратов корректировались в течение 1-го месяца терапии и в последующем не изменялись.

При включении в исследование и через 3 мес. лечения проводилось обследование, включавшее: антропометрические показатели (индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ)); уровень АД; липидный спектр и глюкоза венозной крови натощак; определение зависимой от потока вазодилатации (эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД)) и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНВД) плечевой артерии на фоне сублингвального приема 500 мкг нитро­глицерина, при помощи ультразвука высокого разрешения по методике D.S. Celermajer et al. (1992) [15].

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы SPSS 13.0. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение либо среднее значение и 95% доверительный интервал (ДИ). Достоверность различий средних значений показателей оценивалась при помощи t-теста Стьюдента для несвязанных и связанных выборок. Для сравнения дихотомических данных использовался критерий χ². Наличие ассоциаций между отдельными показателями оценивалось при помощи корреляционного анализа Пирсона. Во всех процедурах анализа критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимали равным 0,05.

Результаты исследования

Из 50 включенных в исследование пациентов его закончили 19 больных из группы метопролола и 18 — из группы небиволола: 4 больных из группы метопролола и 5 пациентов из группы небиволола выбыли в связи с недостаточной гипотензивной эффективностью препарата и невозможностью увеличения дозы в связи со значительно выраженным брадикардическим эффектом, 3 пациента (2 из группы метопролола и 1 из группы небиволола) отказались продолжить участие в связи с ухудшением субъективного статуса, у 1 больного из группы небиволола развилась постуральная гипотония. В связи с этим результаты статистической обработки данных приведены только по 37 пациентам.

Начальная доза метопролола составляла 25 мг 3 р/сут. Коррекция дозы метопролола в течение 1-го месяца терапии была проведена у 14 больных и составила в среднем 114 мг/сут. Начальная доза небиволола была 2,5 мг 1 р/сут. Доза небиволола корректировалась у 15 больных и составила в среднем 4,6 мг/сут.

Как видно из данных, представленных в таблице 1, группы были сравнимы по полу, возрасту, уровню АД, ЧСС, антропометрическим и метаболическим показателям (p>0,05 для всех параметров).

Степень снижения АД и ЧСС на момент завершения исследования продемонстрирована на рисунке 1. Различия по степени снижения АД и ЧСС между группами были статистически незначимы. Средние значения систолического АД (САД) через 3 мес. терапии составили 145,0±10,3 мм рт. ст. против 147,4±14,3 мм рт. ст. (р=0,56), диастолического АД (ДАД) — 97,7±7,8 мм рт. ст. против 97,6±12,1 мм рт. ст. (р=0,99), ЧСС — 63,2±4,4 в 1 мин против 60,6±5,5 в 1 мин (р=0,12) в группах небиволола и метопролола соответственно. Целевых уровней АД (менее 140/90 мм рт. ст.) достигли 7 (38,9%) человек на терапии небивололом и 6 (31,6%) — на терапии метопрололом.

В таблице 2 представлена динамика данных антропометрии, метаболических и сосудистых показателей. Значимых изменений антропометрических показателей за период наблюдения в группе небиволола отмечено не было, тогда как в группе метопролола выявлено достоверное увеличение ИМТ и близкое к достоверному — ОТ. Межгрупповые различия по динамике этих параметров оказались статистически значимыми. Наблюдались разнонаправленные изменения показателей холестерина ЛПНП, триглицеридов, глюкозы крови (снижение на терапии небивололом и повышение на терапии метопрололом) и холестерина ЛПВП (повышение на терапии небивололом и снижение на терапии метопрололом). Изменения уровня глюкозы крови и холестерина ЛПВП были статистически значимыми как по отношению к исходным значениям в группах, так и при межгрупповом сравнении. Межгрупповые различия по динамике холестерина ЛПНП приближались к статистически значимым (p=0,06). Через 3 мес. терапии в группе небиволола выявлено значимое улучшение как дилатации плечевой артерии на эндотелий-зависимый стимул, так и вазодилатационного резерва, определяемого по реакции на сублингвальный прием нитроглицерина. В противоположность этому, на терапии метопрололом определялась тенденция к снижению вазомоторной функции эндотелия и достоверное снижение ЭНВД. Межгрупповые различия по обоим сосудистым показателям также были статистически значимыми (p<0,05).

В таблице 3 приведены корреляционные взаимосвязи между изменением сосудистых показателей, АД и метаболических параметров на фоне терапии в объединенной выборке пролеченных больных (n=37). Корреляции считались для общей выборки, чтобы определить общие тенденции на фоне лечения β-адреноблокаторами с различным влиянием на метаболические параметры и для большей наглядности. Отдельно в группах наблюдались те же самые тенденции, но в связи с относительно небольшим объемом групп некоторые выявленные корреляции были незначимыми. В соответствии с приведенными данными изменение АД не было связано с динамикой вазомоторной функции эндотелия, но имелись значимые обратные корреляции умеренной и средней силы с изменением ряда метаболических параметров, таких как ОТ, общий холестерин, холестерин ЛПНП и глюкоза крови. Наиболее сильная корреляция определена для динамики ЭЗВД и глюкозы крови. Для ЭНВД не выявлено значимых ассоциаций с изменением гемодинамических и метаболических параметров, однако отмечена значимая положительная корреляция средней силы с динамикой ЭЗВД (r=0,51, p<0,01).

Обсуждение

Проведенное исследование показало, что при сходном гипотензивном эффекте два представителя класса β-адреноблокаторов (метопролол и небиволол) значимо различаются по дополнительным метаболическим и сосудистым эффектам. Данные о негативной динамике уровня липидов и глюкозы крови на фоне терапии метопрололом согласуются с имеющимися сведениями о способности традиционных β-адреноблокаторов индуцировать метаболические изменения, включая инсулинорезистентность [9, 16]. В свою очередь, метаболические показатели на фоне приема небиволола не только не ухудшились, но даже улучшились. Негативные эффекты β-адреноблокаторов отчасти прямо или косвенно связаны с блокадой β₂-адренорецепторов, в той или иной степени выраженной у различных представителей этого класса препаратов. Доказано, что селективность небиволола в несколько раз выше, чем у метопролола [17], что в определенной мере объясняет выявленные различия метаболических эффектов. В аспекте селективности может трактоваться и достоверное увеличение ИМТ в группе метопролола в отличие от группы небиволола, несмотря на наличие одинаковых рекомендаций по изменению образа жизни. Известно, что применение традиционных β-адреноблокаторов ассоциируется с увеличением ИМТ и замедлением основного обмена на фоне сниженного термогенеза, что частично реализуется через β₂— и β₃-адренорецепторы [18–21]. В свою очередь, увеличение массы тела может приводить к развитию инсулинорезистентности, усугубляющей липидные нарушения.

Исследование еще раз подтвердило, что применение небиволола, в отличие от метопролола, сопровождается улучшением вазомоторной функции эндотелия. Этот эффект связан с наличием у небиволола способности увеличивать выработку NO эндотелиальными клетками [14]. Блокада β₂-адренорецепторов приводит к констрикции гладкомышечных клеток сосудов и проявляется повышением тонуса периферических артерий на фоне применения традиционных β-адреноблокаторов [21, 22], что может не реализоваться в условиях высокоселективной блокады β₁-адренорецепторов. Разная степень селективности двух использованных нами препаратов, по-видимому, объясняет наблюдавшиеся различия по изменению резерва вазодилатации, определявшегося по реакции на сублингвальный прием нитроглицерина, с достоверным снижением на фоне терапии метопрололом и повышением на терапии небивололом. Наличие прямой корреляционной связи между ЭНВД и ЭЗВД предполагает участие NO-зависимых механизмов в этих эффектах.

Данные корреляционного анализа подтвердили наличие взаимосвязи между продемонстрированными изменениями метаболических показателей и вазомоторной функции эндотелия на фоне терапии. Действительно, наличие выявленных корреляций в общей выборке можно было бы предположить, учитывая разнонаправленное влияние препаратов как на функцию эндотелия, так и на метаболические параметры, но улучшение метаболических параметров и существенное улучшение функции эндотелия в группе небиволола наблюдалось не у всех пациентов, так же как и ухудшение — не у всех пациентов в группе метопролола. И при отсутствии взаимосвязей между сосудистыми и метаболическими параметрами вовсе не обязательно, чтобы эти изменения происходили однонаправленно у каждого отдельного пациента, независимо от принимаемого препарата. С одной стороны, значимость ожирения, нарушений липидного и углеводного обмена в формировании эндотелиальной дисфункции хорошо изучена [23]. С другой, разнонаправленные изменения периферического кровотока в жировой ткани и скелетной мускулатуре на фоне терапии метопрололом и небивололом влияют на утилизацию глюкозы и метаболизм липидов, формируя или нивелируя метаболические нарушения [24]. Выявленные в ходе исследования различия метаболических и сосудистых эффектов двух β-адреноблокаторов потенциально могут реализоваться неодинаковым влиянием на прогноз пациентов с АГ при длительной терапии. Неблагоприятное прогностическое значение эндотелиальной дисфункции продемонстрировано во многих исследованиях [3]. Нет данных крупных исследований о связи негативных метаболических изменений на фоне терапии β-адреноблокаторами с ухудшением прогноза. Тем не менее по результатам большого метаанализа H.A. Bradley et al. [5] делают заключение, что при лечении АГ β-адреноблокаторы не влияют на общую и сердечно-сосудистую смертность, осложнения ИБС и менее эффективны в отношении мозгового инсульта в сравнении с другими группами антигипертензивных препаратов. По данным анализа регистра REACH [25], отмечено повышение сердечно-сосудистого риска у больных АГ без ИБС на терапии, включавшей данную группу препаратов. В относительно небольшом исследовании T. Almgren et al. [26] с длительным периодом наблюдения (25–28 лет) у больных АГ, получавших преимущественно β-адреноблокаторы и диуретики, риск сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, мозговой инсульт) и общая смертность были достоверно выше у лиц с вновь развившимся СД, независимо от эффективности контроля уровня АД. При этом среднее время от момента развития СД до кардиальных осложнений составляло около 9 лет.

К ограничениям данного исследования можно отнести относительно невысокие дозы использованных препаратов, так как при увеличении дозы β-адреноблокаторов их селективность частично утрачивается, они начинают оказывать влияние на β₂-адренорецепторы [8], что могло бы отразиться на результатах. Относительно небольшой период наблюдения (3 мес.) не позволяет делать заключение о сохранении выявленных различий при длительной терапии. В исследовании оценивался метопролола тартрат — препарат с коротким периодом полувыведения, в связи с чем результаты исследования не могут быть перенесены на метопролола сукцинат — лекарственную форму с замедленным высвобождением.

Заключение

Два селективных β-адреноблокатора — метопролол и небиволол — независимо от степени снижения АД оказывают противоположное влияние на метаболические параметры и вазомоторную функцию эндотелия: негативное в отношении первого и положительное в отношении второго. Имеется взаимосвязь между метаболическими и сосудистыми эффектами препаратов. Однако относительно небольшой период наблюдения (3 мес.) не позволяет делать заключение о сохранении выявленных различий при длительной терапии. При условии сохранения данных различий при длительной терапии больных АГ потенциально небиловол может иметь преимущества перед метопрололом в плане улучшения сердечно-сосудистого прогноза, что должно быть подтверждено в дальнейших исследованиях с соответствующим дизайном.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru