Современные алгоритмы диагностики и лечения возрастного андрогенодефицита | Ю.А. Редькин

   Введение

    У пожилых мужчин уровень тестостерона в сыворотке крови неуклонно снижается с возрастом. В некоторых исследованиях сообщается, что средняя концентрация общего тестостерона у мужчин в возрасте 75 лет составляет около двух третей от уровней в возрасте 25 лет [1–3]. Существуют большие индивидуальные вариации концентрации тестостерона, и неясно, как определенный уровень общего или свободного сывороточного тестостерона можно использовать для подтверждения «нормы». В согласованном заявлении Международного общества андрологии, Международного общества по изучению проблем старения мужчин, Европейской ассоциации урологов, Европейской академии андрологии и Американского общества андрологии сделан вывод о том, что общепринятых нижних пределов нормального уровня сывороточного тестостерона не существует и что мужчины с сывороточной концентрацией выше 350 нг/дл (12,1 нмоль/л) обычно не нуждаются в заместительной терапии, в то время как мужчинам с сывороточной концентрацией тестостерона ниже 230 нг/дл (8 нмоль/л) обычно необходима заместительная терапия тестостероном [4]. Считается, что нормальный уровень общего тестостерона у здоровых взрослых мужчин составляет от 315 до 1000 нг/дл (от 11 до 34,7 нмоль/л) в зависимости от его поступления в кровь и уровня метаболического клиренса [3].

   Факторы развития андрогенодефицита

Распространенность мужского гипогонадизма может быть заниженной, поскольку не каждый мужчина с симптомами гипогонадизма обращается к врачу. Кроме того, мужчинам, имеющим симптомы гипогонадизма, часто ставят неправильный диагноз из-за неспецифичности симптомов. Наиболее частыми клиническими проявлениями возрастного андрогенодефицита являются снижение либидо, эректильная дисфункция, снижение мышечной массы, низкая минеральная плотность кости, слабость, метаболический синдром и депрессия [2, 5, 6]. Многие из этих симптомов не ассоциируются с пониженным уровнем тестостерона. Более того, симптомы мужского гипогонадизма могут имитировать другие хронические заболевания, что еще больше затрудняет диагностику [7]. На концентрацию тестостерона могут влиять острые заболевания, нарушения питания и некоторые лекарства (например, опиоиды и глюкокортикоиды), ожирение, сахарный диабет, нарушения сна, включая синдром обструктивного апноэ во сне [8, 9]. Поэтому оценка мужчин с дефицитом тестостерона должна включать общую оценку состояния здоровья, чтобы исключить системное заболевание, расстройства пищевого поведения, чрезмерные физические нагрузки, нарушения сна и использование лекарственных средств, которые влияют на производство тестостерона или его метаболизм [10, 11]. Таким образом, выделяют ряд состояний, при которых рекомендуется определение уровня тестостерона [1, 2]:
ожирение;
    сахарный диабет;
    использование глюкокортикоидов, некоторых прогестинов и андрогенных    стероидов;
    нефротический синдром;
    гипотиреоз;
    акромегалия;
    старение;
    ВИЧ-инфекция;
    цирроз и гепатит;
    гипертиреоз;
    использование некоторых противосудорожных средств;
    использование эстрогенов.   

   Диагностика возрастного гипогонадизма

    Для стандартизации диагностики возрастного гипогонадизма современные     руководства предлагают разделять симптомы на специфичные, «предположительные» и неспецифичные (табл. 1) [1].

    После анализа клинических симптомов необходимо обязательное определение уровня тестостерона в сыворотке крови, возможно определение общего тестостерона, свободного тестостерона и уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), с последующим расчетом уровня свободного тестостерона [12]. В крови тестостерон циркулирует в виде нескольких фракций: 50% от общего тестостерона — тестостерон, связанный с альбумином; 44% — тестостерон, связанный с ГСПГ; 4% — тестостерон, связанный с другими белками; 2% — свободный тестостерон. Причем биологически активным является свободный тестостерон, фракция которого пополняется за счет тестостерона, связанного с альбумином. Расчетные показатели свободного тестостерона хорошо коррелируют с уровнем свободного тестостерона, определенного методом равновесного диализа. Другие методы определения свободного тестостерона не стандартизованы и их использовать не рекомендуется [1].
    Образец сыворотки для определения общего тестостерона должен быть получен между 7:00 и 11:00 ч. Уровень общего тестостерона выше 12 нмоль/л (350 нг/дл) не требует заместительной терапии; при уровне общего тестостерона ниже 8 нмоль/л (230 нг/мл), как правило, требуется терапия тестостероном; если уровень общего тестостерона находится между 8 и 12 нмоль/л, необходимо повторное измерение общего тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), с расчетом свободного тестостерона или определение свободного тестостерона методом равновесного диализа. При этом уровень свободного тестостерона ниже 225 пмоль/л (65 пг/мл) может быть показанием для лечения препаратами тестостерона. Для дифференциальной диагностики между первичным и вторичным гипогонадизмом определяют уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов (ЛГ и ФСГ), а при уровне общего тестостерона ниже 5,2 нмоль/л (150 нг/дл) — уровень пролактина. Алгоритм современной диагностики возрастного гипогонадизма представлен на рисунке 1 [1].

   Лечение возрастного гипогонадизма

    После диагностики гипогонадизма следует рассмотреть и обсудить с пациентом имеющиеся в настоящее время варианты лечения. Пероральные препараты, содержащие 17-?-тестостерон, больше не используют в лечебной практике из-за их потенциальной токсичности для печени [2]. Буккальные составы имеют удобство перорального введения с низким потенциалом гепатотоксичности, однако короткая продолжительность их действия требует дозирования 2–3 р./сут, наблюдаются побочные эффекты, связанные с полостью рта (боль во рту, отек десен, горький вкус, извращение вкуса) [13]. Внутримышечная инъекция тестостерона ципионата обходится дешевле, ее можно проводить каждые 1–4 нед. Основным недостатком такой терапии являются сильные колебания концентрации тестостерона в плазме, что приводит к соответствующим колебаниям самочувствия, настроения и сексуальной функции [14]. Имплантируемые гранулы тестостерона требуют хирургического вмешательства, их введение может быть болезненным; стоимость терапии является основной причиной прекращения лечения [15]. Трансдермальная терапия препаратами тестостерона является наиболее приемлемой для лечения возрастного гипогонадизма, поскольку на начальном этапе лечения препараты короткого действия могут быть более предпочтительными по сравнению с депо-препаратами длительного действия. Этот метод введения лекарственного средства позволяет наносить на неповрежденную кожу дозу лекарственного средства, которая с контролируемой скоростью абсорбируется в системный кровоток [16]. При этом кожа служит резервуаром тестостерона, и поступление в кровь происходит длительно. Этот метод используют для введения многих лекарств, он обладает такими преимуществами, как высокая биодоступность, отсутствие «метаболизма первого прохода» в печени, повышенная терапевтическая эффективность и стабильная концентрация препарата в плазме. После нанесения геля пациенты должны немедленно вымыть руки с мылом, после высыхания геля закрыть место нанесения одеждой. Они также должны тщательно вымыть место нанесения с мылом при возможном контакте участка кожи с нанесенным гелем с кожей другого человека. Дозу следует подбирать в зависимости от концентрации общего тестостерона в сыворотке крови [2]. Исследование, в котором принимали участие здоровые молодые мужчины, показало, что при нанесении на кожу 150 мг геля тестостерона максимальная концентрация общего тестостерона в сыворотке отмечается через 3 ч [17]. Концентрацию тестостерона в сыворотке крови можно контролировать через 2–4 ч после нанесения геля уже через 2 нед. после начала использования препарата [18]. В РФ зарегистрирован трансдермальный препарат тестостерона Андрогель®, 1% гель в виде саше. Он наносится на чистую сухую неповрежденную кожу плеча или передней брюшной стенки 1 р./сут утром. Начальная доза Андрогеля 1% составляет 50 мг тестостерона (одно саше по 50 мг).     При мониторинге уровня тестостерона на фоне заместительной терапии забор крови для анализа производится через 2–4 ч после нанесения ежедневной дозы Андрогеля. Кровь берут из руки, противоположной той, на которую нанесли гель. 
    Противопоказания к терапии тестостероном [1, 2, 19–23]:
    рак молочной железы;
    рак предстательной железы с метастазами;
    наличие пальпируемого узла предстательной железы или уплотнения;
    простатический специфический антиген более 4 нг/мл или более 3 нг/мл у мужчин с     высоким риском развития рака предстательной железы (афро-
американцы, мужчины с родственниками первой степени, имеющими рак предстательной железы);
    неконтролируемая или плохо контролируемая сердечная недостаточность;
    тяжелые симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей с международной    оценкой симптомов AUA/IPSS выше 19;
    гематокрит более 48%.
    Следует отметить, что с ростом количества клинических исследований противопоказания к заместительной терапии препаратами тестостерона несколько изменились. Например, в руководстве Европейской ассоциации урологов приводятся следующие противопоказания:
    местно-распространенный или метастатический рак предстательной железы;
    рак молочной железы;
    мужчины с активным желанием иметь детей;
    гематокрит >0,54%;
    тяжелая хроническая сердечная недостаточность (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация, класс IV).
    Как и любой метод лечения, трансдермальная терапия препаратами тестостерона имеет свои недостатки. Трансдермальные составы обычно дороги. У некоторых пациентов может возникнуть легкое покраснение кожи, в то время как у других могут развиться более серьезные кожные реакции. Перенос препарата другому человеку при тесном контакте является основной проблемой и был темой предупреждений FDA [24]. Особое внимание также следует уделять тому, чтобы избежать какой-либо возможности контакта с беременными женщинами, поскольку существует вероятность тератогенности [2, 25].
    Пациенты, получающие заместительную терапию тестостероном, должны подвергаться регулярному мониторингу для контроля не только реакции на лечение, но и на наличие неблагоприятных эффектов. Ниже приведены основные рекомендации по мониторингу мужчин, получающих терапию препаратами тестостерона [1].

   Рекомендации по мониторингу мужчин, получающих терапию препаратами тестостерона

    Объясните пациенту потенциальные выгоды от лечения, сообщите о риске развития рака предстательной железы и примите совместное решение относительно плана регулярного профилактического обследования состояния простаты.
    Оцените эффективность лечения (динамику симптомов, имеющихся у пациента), уточните, не имеется ли у него каких-либо побочных эффектов через 3–12 мес. после начала лечения, с последующим ежегодным мониторингом.
    Оцените уровень общего тестостерона в сыворотке крови через 3–6 мес. после начала лечения: терапия должна быть направлена на повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови до среднего нормального уровня.
    Трансдермальные гели: оцените концентрацию тестостерона через 2–4 ч после нанесения геля не ранее чем через 2 нед. от начала лечения.
    Внутримышечное введение тестостерона энантата или ципионата: измерьте уровень общего тестостерона в сыворотке в середине между инъекциями. Если его уровень более 0,66 нг/дл (24,5 нмоль/л) или менее 350 нг/дл (14,1 нмоль/л), скорректируйте дозу или частоту введения.
    Внутримышечное введение тестостерона ундеканоата: измерьте уровень общего тестостерона в сыворотке в конце интервала дозирования непосредственно перед следующей инъекцией.
    Проверяйте гематокрит в начале исследования, через 3–6 мес. после начала лечения, а затем ежегодно. Если гематокрит составляет более 0,54%, прекратите терапию, пока гематокрит не снизится до безопасного уровня; оцените состояние пациента на предмет гипоксии и апноэ во сне; возобновите терапию с уменьшенной дозой.
    Назначьте исследование минеральной плотности кости поясничного отдела позвоночника и/или шейки бедра через 1–2 года от начала лечения тестостероном у мужчин, у которых уже был выявлен остеопороз, в соответствии с региональным стандартом.
    Мужчинам в возрасте 55–69 лет и в возрасте 40–69 лет с повышенным риском рака предстательной железы назначьте трансректальное УЗИ и оцените уровень ПСА перед началом лечения; через 3–12 мес. после начала лечения, а затем в соответствии с рекомендациями по скринингу рака предстательной железы в зависимости от возраста и расы пациента.
    Назначьте консультацию уролога, если концентрация простатического специфического антигена в сыворотке крови повысилась более чем на 0,1 нг/мл в течение 12 мес. после начала лечения или выше 4 нг/мл.
    Клинический ответ на применение трансдермального тестостерона вариабелен. Как правило, для восстановления концентрации тестостерона в сыворотке до физиологического диапазона требуется 48 ч. Улучшение либидо и сексуальной функции, а также настроения и энергичности происходит в начале курса лечения, примерно в течение 3–6 нед. Начальное увеличение мышечной массы и силы, снижение ожирения и увеличение гематокрита возникает в течение 3 мес. с максимумом примерно через 12 мес. Липидный профиль начинает улучшаться через 3–4 мес., при этом максимальный эффект достигается через 12 мес. для уровня общего холестерина и 22 мес. для уровней триглицеридов, липопротеинов высокой плотности и липопротеинов низкой плотности. Снижение уровня глюкозы в крови натощак и HbA1c может наблюдаться через 3 мес. с дальнейшим снижением через 12 мес. Воздействие тестостерона на минеральную плотность кости проявляется дольше. Может потребоваться 6 мес., чтобы увидеть первоначальный эффект, и 36 мес. и более для достижения максимального улучшения. У пациентов с метаболическим синдромом максимальное воздействие на уменьшение окружности талии, понижение уровня глюкозы в крови, снижение артериального давления достигается в течение 12 мес. Важно следить за концентрацией глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и, если необходимо, титровать дозу сахароснижающих препаратов, поскольку заместительная терапия препаратами тестостерона улучшает гликемический контроль [2, 26–32].
    Поскольку для реального клинического ответа требуется определенное время (3 мес. и более), некоторые мужчины отказываются продолжать лечение. Врач должен обсудить цели терапии и рекомендовать пациентам не прекращать лечение препаратами тестостерона без консультации с лечащим врачом. Однако отсутствие положительной динамики симптомов гипогонадизма (либидо, сексуальной функции, функции мышц, снижение массы тела) на фоне лечения в течение 3–6 мес. требует отмены текущего вида терапии [1, 2].

   Заключение

    Заместительная терапия препаратами тестостерона может купировать симптомы, связанные с андрогенодефицитом. Необходимо обстоятельно обсудить с пациентом потенциальные риски и пользу такого лечения. Назначение заместительной терапии препаратами тестостерона не рекомендуется, но не противопоказано мужчинам в возрасте 65 лет и старше даже с низкой концентрацией тестостерона в крови. В настоящее время не существует строго доказанных научных обоснований для отказа от применения препаратов тестостерона у мужчин пожилого возраста. Однако если у этой группы мужчин имеются симптомы, свидетельствующие о дефиците тестостерона (такие как низкое либидо, необъяснимая анемия), постоянно и однозначно низкие утренние концентрации уровня тестостерона, возможно назначение терапии тестостероном после обсуждения с пациентом потенциальных рисков и пользы такой терапии [1]. Лечение препаратами тестостерона способствует улучшению либидо и сексуальной функции, повышению настроения, увеличению мышечной массы и силы, нормализации липидного и гликемического профилей, минеральной плотности кости [33, 34].