Саркопения и воспалительные заболевания кишечника: механизм развития и практическое значение | Бикбавова Г.Р., Ливзан М.А., Тихонравова Д.В., Лисютенко Н.С., Романюк А.Е.

Введение

Термин «саркопения» был предложен профессором Ирвином Розенбергом в 1989 г. (от греч. sarx — тело, плоть и penia — недостаток). В 2010 г. Европейская рабочая группа по изучению саркопении у пожилых людей (European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP) определила это состояние как прогрессирующую и генерализованную утрату мышечной массы и силы у лиц пожилого возраста с повышением риска неблагоприятных событий, таких как ухудшение качества жизни, инвалидизация и смерть. В 2016 г. саркопения была признана заболеванием и внесена в Международную классификацию болезней. В 2019 г. в обновленных рекомендациях EWGSOP-2 [1] были дополнены и уточнены диагностические критерии саркопении, а также способы оценки массы и силы мышц. За время, прошедшее с момента первого консенсуса EWGSOP, ученые и клиницисты, изучив многие аспекты этого заболевания, пришли к выводу, что саркопения может развиваться не только у пожилых людей, но и в более молодом возрасте как осложнение некоторых хронических и острых заболеваний (вторичная саркопения). Опубликованы исследования, продемонстрировавшие, что мышечная сила служит значимым маркером для прогнозирования неблагоприятных исходов [2]. При сравнении значимости мышечной силы и мышечной массы первостепенна своевременная диагностика недостаточности силы мышц (динапения) [3], поскольку ее измерение более применимо с практической точки зрения, в то время как измерять мышечную массу технически сложно. Однако исследователи обращают внимание на то, что по мере совершенствования инструментов и методов оценки количественных характеристик мышечной массы практическая значимость последней будет увеличиваться.

Патофизиология саркопении

В развитии первичной (ассоциированной с возрастом) саркопении участвуют такие факторы, как недостаточность питания, гиподинамия и сопутствующая полиморбидность у пожилых людей. В развитии вторичной саркопении первостепенная роль принадлежит медикаментозному лечению, синдрому мальабсорбции, системным воспалительным реакциям, эндокринным расстройствам, ожирению и мальнутриции. Снижение мышечной массы начинается с третьего-четвертого десятилетия жизни и прогрессирует со скоростью 0,5–1% в год с резким уменьшением после восьмого десятилетия [4]. Мышечная сила также снижается, но не прямо пропорционально потере мышечной массы. Возрастная потеря массы скелетных мышц развивается в результате атрофии мышечных волокон, отложения липидов и их производных как непосредственно в миоцитах, так и между ними (миостеатоз), что вызывает не только митохондриальную дисфункцию, но и нарушает β-окисление жирных кислот, усиливая выработку активных форм кислорода. Эти процессы приводят к липотоксичности, резистентности к инсулину, а также к усиленной секреции ряда провоспалительных цитокинов. Благодаря современным методам исследования стало известно, что мышцы, общая масса которых составляет практически 50% массы тела, помимо своей основной функции — двигательной, также вырабатывают миокины [5] — вещества, противодействующие провоспалительным сигнальным молекулам. К миокинам относят миостатин, фактор подавления лейкемии, интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-7, нейротрофический фактор мозга, инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), соматомедин С, фактор роста фибробластов, а также иризин [6]. В развитии саркопении хорошо изучена роль фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и ИФР-1. Экспрессия ФНО-α способствует развитию воспаления через активацию ядерного фактора NF-kB, что приводит к потере мышечной массы. Другой путь, регулирующий метаболизм митохондрий, включает ИФР-1. Предполагается, что возрастное снижение уровня ИФР-1 нарушает митохондриальную активность посредством снижения АТФ-цитратлиазы, способствуя развитию саркопении [7]. Саркопения также связана с изменениями функции двигательных нейронов, что приводит как к мышечной атрофии, так и к снижению функции мышц. Обсуждается генетическая предрасположенность к саркопении. Например, доказана связь генов ACE (кодирует ангиотензинпревращающий фермент), MSTN (кодирует миостатин), IGF1 (кодирует ИФР-1), IL-6 (кодирует ИЛ-6) и VDR (кодирует рецептор витамина D) с силой и/или массой мышечной ткани. В двойных слепых исследованиях показано, что наследуемость некоторых показателей мышечной массы и силы достигает 80% [8].

Саркопения и возраст

Прогрессирующую потерю мышечной массы и силы считают отличительным признаком старения. Многочисленные исследования продемонстрировали, что саркопения у пожилых людей связана с рядом неблагоприятных исходов, включая повышенный риск инвалидизации и смертности, а также с необходимостью более частых и длительных госпитализаций. В развитии саркопении у людей пожилого и старческого возраста играют роль следующие факторы:

хроническое системное воспаление низкой степени выраженности, характеризующееся экспрессией провоспалительных цитокинов [9];

дефицит витамина D, приводящий к снижению экспрессии рецепторов 1,25-дигидроксивитамина D в скелетных мышцах с последующим уменьшением синтеза белка и функциональных реакций миоцитов [10];

низкая физическая активность со снижением выработки миокинов [5];

несбалансированное питание и снижение количества потребляемой пищи [11].

Механизм развития саркопении при воспалительных заболеваниях кишечника

По данным разных исследований, саркопения встречается у 20–70% пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) [12, 13]. Мальнутриция — ведущее звено патогенеза ее развития [12]. Синдром недостаточности питания наблюдается у пациентов, страдающих ВЗК, в 20–85% случаев вследствие хронического неспецифического воспаления, ограничений в еде, обусловленных плохой переносимостью некоторых пищевых продуктов, синдрома мальабсорбции и повреждения кишечного эпителия (см. рисунок).

Развитие синдрома мальнутриции сопровождается дефицитом витамина D, роль которого в последние годы активно изучается. Помимо обеспечения минеральной плотности костной ткани, витамин D участвует в мышечном сокращении, регулируя концентрацию внутриклеточного кальция, пролиферацию и дифференцировку миоцитов. В слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) он участвует в модуляции иммунного ответа, оказывая противовоспалительное действие [15], а также обеспечивает целостность эпителиального барьера слизистой оболочки посредством регуляции белков плотных контактов [16]. Дефицит витамина D встречается у 30–47% пациентов с ВЗК [17]. Отмечена корреляция между дефицитом витамина D и риском развития саркопении, сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, остеопороза [28]. Дефицит витамина D способствует снижению экспрессии рецепторов этого витамина [29], угнетению окислительного фосфорилирования, развитию митохондриальной дисфункции и повышенному образованию активных форм кислорода [20], что прямо или опосредованно ведет к распаду мышечных волокон и, как следствие, к потере мышечной массы.

Вклад в развитие мальнутриции вносит и резекция участка тонкой или толстой кишки, что в совокупности с хроническим воспалением приводит к снижению времени контакта пищевого комка и всасывающей поверхности. Болезнь Крона (БК) характеризуется вовлечением в патологический процесс всех отделов ЖКТ, включая тонкий отдел кишечника, где преимущественно происходит всасывание нутриентов, что закономерно сопровождается более частым развитием синдрома недостаточности питания [13]. Механизм развития саркопении при ВЗК складывается также из неконтролируемого высвобождения в кровь провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-6 [21], синтезируемых в том числе и адипоцитами мезентериальной жировой ткани [22], лекарственных воздействий и ограничения физической активности [23].

Динамическое равновесие между синтезом и распадом белков скелетных мышц поддерживается за счет постоянного поступления аминокислот с пищей. В их усвоении непосредственную роль играет кишечная микрофлора, изменения состава и разнообразия которой могут сказываться на биодоступности аминокислот [24]. Вещества, вырабатываемые кишечными бактериями в процессе жизнедеятельности, среди которых наиболее изучены короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), также способны влиять на синтез мышечных волокон [25]. Попадая в системный кровоток и усваиваясь скелетными мышцами, КЦЖК воздействуют на митохондрии, стимулируя синтез мышечных белков [26]. Сигнальные пути, посредством которых микробиота кишечника влияет на мышечную систему, объединены названием «ось скелетная мускулатура — кишечник». Для больных ВЗК характерны снижение количества и видового разнообразия кишечных бактерий, дисбаланс между бактериями, продуцирующими про- и противовоспалительные цитокины, что закономерно ведет к изменениям в работе сигнальных путей [14]. Таким образом, дисбиоз кишечника у пациентов с ВЗК рассматривают как один из механизмов, индуцирующих развитие саркопении.

Больные ВЗК составляют группу высокого риска развития нутритивной недостаточности. В связи с этим при установлении диагноза ВЗК и затем не реже 1 раза в год им рекомендованы соответствующие скрининговые исследования. Такое пристальное внимание объясняется тем, что развитие мальнутриции у пациентов с ВЗК ухудшает прогноз и качество жизни, а также повышает частоту осложнений и смертность [27]. Валидизированные скрининговые инструменты, позволяющие оценить нутритивный статус больных ВЗК, на сегодняшний день отсутствуют [28]. Тем не менее в число используемых инструментов входят скрининг нутритивного риска (NRS-2002), универсальный скрининг недостаточности питания (MUST), скрининг недостаточности питания (MST), оценка риска мальнутриции при воспалении (MIRT), а также скрининг нутритивного риска при ВЗК (SaskIBD-NR) [29].

Для оценки массы скелетной мускулатуры в клинических исследованиях используют двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, биоимпедансный анализ и измерение площади поперечного сечения поясничной мышцы на уровне 3-го поясничного позвонка на изображениях, полученных при компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Преимуществом лучевых методов является возможность одновременной диагностики состояния органов брюшной полости и оценки мышечной системы. В целом необходима разработки диагностических критериев саркопении для пациентов с ВЗК, поскольку существующие на данный момент критерии были разработаны для диагностики первичной, ассоциированной с возрастом, саркопении.

Практическое значение своевременной диагностики саркопении при ВЗК

Разработанные на сегодняшний день шкалы для стратификации периоперационного риска не всегда адекватно отражают физиологические резервы организма. Основная задача на этапе подготовки к операции — оценить способность организма противостоять операционному стрессу. Пациентов с ВЗК отличают преимущественно молодой возраст, активное воспаление, потребность в иммуносупрессивной терапии и хирургическом лечении. Для улучшения исходов хирургических вмешательств рекомендуется адекватная оценка предоперационных рисков с учетом нутритивного статуса пациента.

В предоперационном периоде среди пациентов с ВЗК и саркопенией наблюдали снижение показателя индекса массы тела (ИМТ) и уровня альбумина, а также высокие значения С-реактивного белка [30, 31]. Согласно другим публикациям у 40% таких пациентов ИМТ был в пределах нормы, у 20% отмечалась избыточная масса тела — так называемое саркопеническое ожирение [32]. Авторы отмечают необходимость оценки указанных параметров при невозможности использования более точных методов диагностики саркопении.

Исследования, включающие исключительно пациентов с язвенным колитом (ЯК), продемонстрировали, что саркопения выступает в роли маркера, свидетельствующего о необходимости расширения медикаментозной терапии и проведения колэктомии у пациентов с тяжелой атакой [33]. Высокая частота колэктомии среди пациентов с саркопенией была отмечена в исследовании Т. Zhang et al. [31]. Кроме того, саркопения рассматривается в качестве независимого фактора, определяющего необходимость хирургического вмешательства [19].

Ретроспективные когортные исследования показали, что саркопения выступает в роли независимого предиктора неблагоприятных послеоперационных исходов среди больных ВЗК моложе 40 лет [34, 35]. Послеоперационные осложнения III класса и выше по классификации Clavien — Dindo чаще развивались у пациентов с саркопенией [36]. Отмечено также, что ведущая роль в развитии послеоперационных осложнений принадлежит мальнутриции и гипоальбуминемии [37].

В исследовании, проведенном в Китае, пациенты с ЯК были распределены в 2 группы в зависимости от степени активности заболевания: первую группу составили пациенты с индексом Мейо <6, а вторую — >6. Саркопению значительно чаще наблюдали у пациентов с высоким индексом активности заболевания, а она, в свою очередь, выступала в роли независимого предиктора высокого индекса Мейо. После колэктомии концентрации альбумина, гемоглобина и мышечная масса значимо возрастали, тяжесть саркопении уменьшалась, тем самым подтверждая роль активного воспаления [31]. Эти сведения согласуются с данными, полученными в другом исследовании, где наблюдали обратное развитие саркопении на фоне лечения инфликсимабом у пациентов с БК [38].

Пациенты с ВЗК зачастую самостоятельно исключают из рациона некоторые продукты (например, фрукты и овощи), что сопровождается изменениями компонентного состава тела. Для рутинной оценки нутритивного статуса в клинической практике используют ИМТ. Антропометрические данные не позволяют определить состояние мышечной системы, объем висцеральной, подкожной и межмышечной жировой ткани, поэтому расчет ИМТ в качестве основного метода при ВЗК неинформативен [39, 40]. Это объясняется тем, что у пациентов, страдающих ВЗК, отмечено уменьшение мышечной массы, в то время как индекс жировой массы и висцерального жира возрастает [21]. При этом увеличение висцеральной жировой ткани не обязательно коррелирует с ИМТ [41].

Пролиферация брыжеечной жировой ткани, наиболее характерная для БК, сопровождается 4-кратным увеличением количества адипоцитов на единицу площади [41]. Ряд исследователей связывают увеличение массы висцерального жира с более агрессивным течением заболевания, плохим ответом на медикаментозную терапию и, как следствие, необходимостью в хирургическом лечении [42, 43]. Наряду с саркопенией висцеральное ожирение выступает в роли независимого фактора риска развития послеоперационных осложнений [44]. Также увеличение количества висцерального жира ассоциировано с послеоперационным рецидивом БК [45]. В то же время для пациентов с ЯК подобных взаимосвязей не обнаружено, что, вероятно, связано с локализацией патологического процесса исключительно в слизистой оболочке и отсутствием трансмурального поражения [33].

Саркопеническое ожирение у больных ВЗК

Ожирение сопровождается гиперплазией и гипертрофией адипоцитов, инфильтрацией жировой ткани иммунокомпетентными клетками и, что особенно важно, образованием адипокинов. Способность жировой ткани вырабатывать сигнальные молекулы и влиять на метаболизм внутренних органов, то есть работать как орган эндокринной системы, была открыта относительно недавно [46]. Одним из эффекторных органов служит мышечная ткань, паракринная регуляция которой осуществляется адипоцитами, расположенными меж- и внутримышечно. Дизрегуляция эндокринной функции жировой ткани сопровождается развитием местного воспаления за счет продукции свободных жирных кислот, ФНО-α и ИЛ-6 [47, 48]. Провоспалительные цитокины жировой ткани индуцируют митохондриальную дисфункцию, сопровождающуюся нарушением β-окисления липидов, образованием активных форм кислорода, тем самым запуская и поддерживая дисфункцию скелетных мышц. С учетом подобных влияний адипокинов на мышечную ткань возникает вопрос о том, насколько справедлив термин «саркопеническое ожирение». Способность клеток жировой ткани вызывать дисфункцию скелетной мускулатуры и апоптоз миоцитов смещает равновесие в сторону первичного развития ожирения, а затем, как следствие, саркопении. Чтобы подчеркнуть механизм и последовательность этапов патогенеза, предложен термин «саркопения при ожирении» [49].

Риск развития саркопении у пациентов с ВЗК повышен, что объясняется длительным течением воспалительного процесса, сопутствующим синдромом недостаточности питания, приемом медикаментов. Ее наличие не всегда очевидно в связи с распространенным ожирением как в популяции, так и среди больных ВЗК [50]. Диагностические критерии саркопении изначально были разработаны для оценки саркопении, ассоциированной с возрастом, поэтому исследователи отмечают необходимость разработки специфических критериев для пациентов со вторичной саркопенией, в частности для больных ВЗК. В доступных публикациях диагностика саркопении, как правило, основывалась на оценке массы мышц без учета силы и работоспособности. Вследствие отсутствия диагностических критериев нижняя граница нормы в большинстве исследований различается, что делает невозможным метаанализ имеющихся данных. Не вызывают сомнения негативные эффекты, ассоциированные с саркопенией, но многоцентровых проспективных исследований о влиянии саркопении на характер течения, активность и исходы хирургического лечения у пациентов, страдающих ВЗК, до сих пор не проводилось.

Заключение

Анализ имеющихся данных литературы позволяет сформулировать следующие выводы: саркопения ассоциирована с высокой активностью ВЗК, большей частотой послеоперационных осложнений у больных ВЗК и выступает в роли независимого предиктора хирургического вмешательства; саркопеническое ожирение — одна из особенностей современного фенотипа больного с ВЗК. Своевременная диагностика, профилактика и лечение саркопении и мальнутриции у больных ВЗК, вероятно, станет одной из терапевтических целей в дополнение к клинической и эндоскопической ремиссии заболевания в будущем. Таким образом, в ближайшее время необходимы разработка диагностических критериев для оценки саркопении у пациентов с ВЗК, включение саркопении в существующие модели прогнозирования операционных рисков, проведение многоцентровых проспективных исследований, подтверждающих влияние саркопении на характер течения и активность ВЗК. Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru