Роль ингибиторов дипептидилпептидазы-4 в управлении сахарным диабетом 2 типа | Демидова Т.Ю., Скуридина Д.В.

Введение

По современным представлениям, сахарный диабет (СД) 2 типа является хроническим прогрессирующим заболеванием, распространенность которого продолжает увеличиваться. Так, по данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF), в 2017 г. в мире было зафиксировано 425 млн человек в возрасте от 20 до 79 лет, имеющих СД, 5 млн случаев смерти были ассоциированы с осложнениями диабета. По прогнозам IDF, к 2045 г. ожидается рост числа людей с СД до 629 млн человек, у подавляющего большинства из которых будет диагностирован СД 2 типа [1]. По результатам отечественного исследования NATION, реальная численность пациентов с СД в нашей стране составляет не менее 9 млн человек (примерно 6% населения) [2]. Сложная патофизиология СД 2 типа и склонность к прогрессированию требуют многофакторной стратегии в терапии и непрерывного мониторинга ее эффективности.

На сегодняшний день нам известно более 10 патогенетических факторов развития СД 2 типа. Наряду с прогрессирующей дисфункцией β-клеток и резистентностью к инсулину особое значение придается нарушению инкретинового ответа на приемы пищи и увеличению реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Одним из инновационных классов препаратов, воздействующих на инкретиновые механизмы регуляции углеводного обмена, являются ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) (или глиптины). Препараты блокируют инактивацию инкретиновых гормонов, в частности глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), в результате чего достигается усиление глюкозозависимой секреции инсулина и уменьшение постпрандиального выброса глюкагона (рис. 1).

Инкретиновый эффект

В основе инкретинового эффекта («incretin» — INtestinal seCRETion INsulin, «кишечноопосредованная» секреция инсулина) лежит более мощная стимуляция секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы с пищей по сравнению с парентеральным введением глюкозы в эквивалентной дозе, что возможно за счет выработки инкретиновых гормонов (ГПП-1 и ГИП) в эндокринных К- и L-клетках кишечника и их воздействия на β-клетки. Известно, что за счет инкретинового эффекта у здоровых людей вырабатывается до 50–70% от суточной дозы инсулина. После приема пищи концентрация ГПП-1 в крови повышается в 2–3 раза [3]. Кроме глюкозозависимой секреции инсулина биологическими эффектами ГПП-1 являются также стимуляция биосинтеза инсулина, ингибирование секреции глюкагона, замедление опорожнения желудка, наступление чувства насыщения [4]. Сравнение эффекта от инфузионного введения ГПП-1 и ГИП у людей с СД 2 типа продемонстрировало, что начальная ранняя фаза секреции инсулина восстанавливалась на фоне введения ГИП, а поздняя фаза секреции инсулина (с 20 по 120 мин) сохранялась в ответ на введение ГПП-1. Таким образом, стратегия активации инкретинового ответа стала одной из самых актуальных в терапии СД 2 типа [3]. И один из путей такой активации — ингибирование фермента ДПП-4, разрушающего до 50% ГПП-1 в первые 1–2 мин после поступления в кровоток. Появление иДПП-4 сделало возможным сохранение инкретинового ответа и адекватной постпрандиальной регуляции углеводного обмена у пациентов с СД 2 типа.

Дипептидилпептидаза 4 типа

ДПП-4 впервые была выделена в качестве гликопротеина мембраны Т-лимфоцитов CD-26, играющего роль связывающего белка или лиганда для молекул. На сегодняшний день известно, что ДПП-4 является интегральным белком, который не только способен экспрессироваться во всех клетках организма, но и циркулирует в кровотоке в свободной форме как фермент с каталитической активностью [5]. Помимо инкретиновых гормонов физиологическими субстратами для ДПП-4 являются различные цитокины, факторы роста и нейропептиды, которые обладают регуляторным влиянием на работу всех органов и систем организма, включая и нейроэндокринную систему. ДПП-4 в большом количестве представлена в клетках эндотелия сосудов, что делает доступными для нее все пептидные молекулы, циркулирующие через кишечник, печень, легкие и почки [3, 6]. Поэтому предполагают, что ДПП-4 может дополнительно влиять на метаболический контроль через свое протео­литическое действие на другие регуляторные пептиды и даже оказывать влияние на чувствительность к инсулину, потенциально опосредованную его неферментативными взаимодействиями с другими мембранными белками. На сегодняшний день ДПП-4 рассматривается и как локальный медиатор воспаления и инсулинорезистентности в жировой и печеночной ткани, и как участник паракринной системы, включающей местную выработку ГПП-1 в островках поджелудочной железы. Было показано, что ожирение связано с повышенными уровнями растворимой ДПП-4, экспрессирующейся в избыточном количестве в гепатоцитах и адипоцитах. Повышение ДПП-4 в кровотоке приводит, в свою очередь, к резистентности адипоцитов к инсулину, что предположительно обусловлено кавеолином-1 (Cav-1), вырабатываемым на мембране самих адипоцитов и в макрофагах жировой ткани [5] (рис. 2).

Интерес к ферменту ДПП-4 еще больше усилился после открытия и утверждения высокоселективных иДПП-4 — агентов, которые избирательно инактивируют ДПП-4 и усиливают преимущественно инкретиновый эффект для лечения СД 2 типа [7].

Ингибиторы ДПП-4

Ситаглиптин стал первым агентом, который был одобрен для лечения СД 2 типа еще в 2006 г. На сегодняшний день в клиническую практику вошли уже более 10 препаратов группы иДПП-4 по всему миру. В России до недавнего времени были зарегистрированы 6 лекарственных наименований: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, лина­глиптин, алоглиптин, гозоглиптин. В 2019 г. появился новый препарат — эвоглиптин. Все препараты имеют таблетированную форму и назначаются с частотой 1–2 р/сут. Ингибиторы ДПП-4 демонстрируют торможение активности фермента уже через 5 мин после приема [3].

По отечественным и зарубежным данным, иДПП-4 пока остаются препаратами резервного/второго выбора при выборе первоначальной монотерапии СД 2 типа [2, 8]. Чаще всего назначаются в сочетании с модификацией образа жизни и в комбинации с другими классами (метформином, препаратами сульфонилмочевины (ПСМ), тиазолидиндионами, ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 типа и/или базальным инсулином). Но в случае наличия непереносимости или противопоказаний к приему метформина (например, хроническая болезнь почек) иДПП-4 могут быть отличным вариантом как в монотерапии, так и в комбинациях с препаратами других классов.

Гипогликемическая эффективность иДПП-4 выражается в снижении уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,5–1%, что уступает ПСМ, которые снижают HbA1c на 1–2%. Кроме того, иДПП-4 менее доступны по цене. И на первый взгляд может показаться, что ПСМ «мощнее» иДПП-4 и экономически выгоднее. Действительно, во всех странах мира ПСМ занимают одну из лидирующих позиций по частоте назначения. Но оправдано ли это? Ведь 15-летний опыт использования препаратов из группы иДПП-4 подтверждает их эталонную безопасность и удовлетворительную сахароснижающую способность. Имеются данные о выраженных различиях иДПП-4 по сравнению с ПСМ в отношении развития сердечно-сосудистых событий, микрососудистых осложнений и ожидаемого долгосрочного прогноза. По данным Шведского национального регистра, на фоне терапии иДПП-4 отмечается снижение частоты сердечно-сосудистых событий и тяжелых гипогликемий [9]. Согласно многочисленным исследованиям иДПП-4, в отличие от ПСМ, имеют нейтральное влияние на массу тела и риск гипогликемии (что объясняется глюкозозависимой стимуляцией секреции инсулина), за исключением случаев, когда есть сопутствующее лечение инсулином [10]. При этом несколько клинических испытаний показали снижение уровня HbA1c без повышения риска гипогликемии при добавлении иДПП-4 к базальной инсулинотерапии [11].

По данным метаанализа K. Chen et al. с включением результатов долгосрочных клинических испытаний установлено, что влияние иДПП-4 на уровни HbA1c у пациентов с СД 2 типа может ослабевать в течение 2-го года лечения. Однако прямое сравнение «гликемической долговечности» с ПСМ достоверно показало, что в период с 24-й по 104-ю неделю терапии на фоне иДПП-4 наблюдался менее выраженный рост уровня HbA1c — в среднем на 0,16% (p<0,001). Полученные данные позволяют говорить о более долговечном гликемическом ответе на иДПП-4 по сравнению с ПСМ при терапии продолжительностью более 2 лет [12].

Одним из главных преимуществ иДПП-4 является возможность назначения даже пациентам с терминальной почечной недостаточностью, в т. ч. на диализе [2, 3]. Ключевое место иДПП-4 заняли в стратегии терапии СД 2 типа и у пожилых пациентов. Хорошая переносимость, сердечно-сосудистая безопасность, низкий риск гипогликемии (даже в сочетании с базальным инсулином) и возможность назначения при тяжелой почечной недостаточности сделали группу иДПП-4 более предпочтительной для пожилых людей, чем ПСМ [13–16]. Стоит отметить, что иДПП-4 входят в состав комбинированных препаратов, таких как глиптин + метформин, глиптин + пиоглитазон и глиптин + ингибитор натрий глюкозного кoтранспортера 2 типа, что значимо повышает приверженность терапии, особенно пожилых пациентов в условиях полипрагмазии. Европейские ученые отмечают, что в реальной клинической практике продолжает преобладать назначение комбинации инсулина и ПСМ пожилым пациентам, тогда как стратегической целью в лечении этой категории лиц является поддержание целевого уровня глюкозы крови с минимизацией риска гипогликемий и благодаря этому сохранение высокого качества жизни. По их данным, выбор в пользу иДПП-4 за период наблюдения в течение 4 лет не только улучшил гликемический контроль у категории пожилых пациентов, но и позволил достичь данной цели безопасно и с повышением качества жизни (по оценке самих пациентов и их родственников) [17–19].

Таким образом, неоспоримы такие преимущества иДПП-4 перед ПСМ, как отсутствие набора веса, низкий риск гипогликемии, отсутствие необходимости в титровании дозы, допустимость приема пациентами с тяжелой почечной недостаточностью, более длительное сохранение гипогликемического эффекта и преимущественная безопасность при назначении пожилым пациентам.

Из препаратов инкретинового ряда иДПП-4 менее эффективны в снижении HbA1c и нормализации массы тела, чем агонисты рецепторов ГПП-1, но их неоспоримыми преимуществами даже перед агонистами ГПП-1 остаются пер­оральная форма приема и ценовая доступность.

Кардиоваскулярная безопасность ингибиторов ДПП-4

Для каждого из представителей глиптинов были получены данные относительно сердечно-сосудистой безопасности: вилдаглиптин — в независимых метаанализах с учетом пациентов с застойной сердечной и умеренной/тяжелой почечной недостаточностью, саксаглиптин — в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SAVOR-TIMI среди пациентов с подтвержденными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или наличием факторов риска, алоглиптин — в исследовании EXAMINE среди пациентов с недавними инфарктом миокарда или госпитализацией по поводу нестабильной стенокардии, ситаглиптин — в исследовании TECOS, линаглиптин — в исследованиях среди пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском CARMELINA (плацебо-контролируемое) и CAROLINA (в сравнении с глимепиридом) [20–26]. Только саксаглиптин и алоглиптин продемонстрировали небольшое повышение частоты госпитализации по поводу сердечно-сосудистой недостаточности, вследствие чего при наличии у пациента хронической сердечной недостаточности иДПП-4 должны назначаться с осторожностью.

На сегодняшний день не вызывает сомнений безопасность терапии иДПП-4 в отношении кардиоваскулярных событий, что подтверждается в метаанализе Dan Liu et al. В метаанализ были включены 157 478 пациентов с СД 2 типа, из них более 76 тыс. получали иДПП-4, 81 тыс. человек были включены в контрольную группу. Было показано, что в течение среднего периода наблюдения от 52 до 152 нед. первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний / нефатальный инфаркт миокарда / нефатальный инсульт) существенно не различалась при лечении пациентов с СД 2 типа, получающих иДПП-4, по сравнению с контрольной группой. Также не различались в обеих группах смертность от всех причин, госпитализация по поводу сердечно-сосудистых осложнений и сердечной недостаточности  (рис. 3) [27].

В настоящее время есть основания говорить не только о безопасности иДПП-4, но и об их защитной роли в отношении сердечно-сосудистой системы. Недавно de Oliveira et al. продемонстрировали улучшение эндотелиальной функции на фоне ингибирования ДПП-4 у мышей, подверженных хронической стимуляции β-адренергической симпатической системы. Исследователи показали, что активация β-адренорецепторов может увеличивать активность ДПП-4, что приводило к экспрессии цитокинов в эндотелиальных клетках и сосудистой дисфункции, которая оказалась полностью обратима на фоне введения иДПП-4 [28]. Кроме того, появились довольно противоречивые данные, демонстрирующие влияние иДПП-4 не только на функцию эндотелия, но и на коронарный кровоток и диастолическую функцию левого желудочка. В обзоре N. Kensuke et al. авторы пришли к выводу, что возможное положительное влияние иДПП-4 на сердечно-сосудистую систему можно ожидать у пациентов с исходно высоким уровнем HbA1c, поскольку положительный эффект демонстрировали преимущественно исследования, проведенные у пациентов на фоне декомпенсации углеводного обмена [29].

Возможные побочные эффекты ингибиторов ДПП-4

Один из побочных эффектов, который был ассоциирован с иДПП-4, — развитие острого панкреатита. Однако причинно-следственная связь на сегодняшний день не установлена и нет достоверных данных, подтверждающих повышенный риск развития панкреатита при использовании препаратов инкретинового ряда [30–32]. Все же при подтверждении острого панкреатита терапия иДПП-4 должна быть отменена.

В ответ на предположения о возможном развитии острой почечной недостаточности и инфекций дыхательных путей J.M. Gamble et al. проанализировали Британскую базу данных клинических исследований в период с 2007 по 2016 г. и убедительно продемонстрировали, что начало приема иДПП-4 не было связано с повышенным риском указанных осложнений в сравнении с другими классами препаратов (ПСМ, метформином, тиазолидиндионами и инсулином) [33].

На сегодняшний день активно обсуждаются повышенные риски развития воспалительных заболеваний кишечника на фоне приема иДПП-4, но убедительных данных пока нет [34].

Новый ингибиторДПП-4 эвоглиптин

В реальной клинической практике, в соответствии с данными Регистра СД, наиболее распространенной комбинацией остается терапия метформином и ПСМ. Широкое применение ПСМ объясняется их низкой ценовой категорией. Однако в настоящее время имеется препарат из группы иДПП-4 — эвоглиптин, имеющий оптимальную стоимость, что позволяет рассматривать его как альтернативу ПСМ.

Эвоглиптин — это новейший препарат класса глиптинов, обладающий всеми уникальными фармакокинетическими особенностями иДПП-4. Проведено международное рандомизированное двойное слепое исследование ЭВОКОМБИ, по результатам которого эвоглиптин показал безопасность и эффективность, сравнимые с таковыми ситаглиптина. Данные получены на корейской и российской популяциях пациентов, не достигших целевого уровня гликемии на терапии только метформином в дозе 1000–2000 мг/сут [35]. В исследовании принял участие 281 человек, из которых 142 был назначен эвоглиптин в дозе 5 мг, 139 — ситаглиптин в дозе 100 мг. Через 24 нед. проанализировано абсолютное изменение уровня HbA1c по сравнению с исходными данными. В группе эвоглиптина уровень HbA1c снизился на 0,58±0,70% (р<0,001), а в группе ситаглиптина — на 0,61±0,66% (p<0,001). Различие эффективности между группами — 0,03% (95% доверительный интервал — 0,14; 0,19%). Полученные данные показали не меньшую эффективность эвоглиптина, чем эффективность ситаглиптина. Была сопоставима и частота нежелательных явлений между группами (p>0,05). Ни в одной из групп тяжелой гипогликемии не зарегистрировано. За весь период наблюдения развитие легкой гипогликемии встречалось даже чаще в группе ситаглиптина, чем в группе эвоглиптина, и составило 5,2% и 0,7% соответственно (р=0,365) (рис. 4).

Ретроспективное исследование базы данных клинического испытания ЭВОКОМБИ позволило выделить ряд возможных предикторов эффективности эвоглиптина: это высокий индекс НОМА-В (р=0,0042), низкий метаболический индекс — соотношение концентраций триглицеридов и липопротеидов высокой плотности (р=0,0057), низко-нормальная концентрация фосфора в плазме крови (р=0,014). Метаболический индекс при этом показал себя предиктором, специфическим для российской популяции [36].

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании EVERGREEN сахароснижающий эффект (включая вариабельность гликемии) и переносимость эвоглиптина были сопоставимы с эффективностью и переносимостью линаглиптина [37]. В исследовании приняли участие 207 пациентов. Через 12 нед. лечения среднее изменение уровня HbA1c в группе эвоглиптина и в группе линаглиптина составило -0,85% и -0,75% соответственно. Изменение средней амплитуды колебаний гликемии составило -24,6 мг/дл в группе эвоглиптина и -16,7 мг/дл в группе линаглиптина. Эти значения были существенно ниже, чем исходные показатели в обеих группах, тем не менее они не сильно различались между собой. В группе эвоглиптина на 24-й неделе уровень HbA1c снизился на -0,94%, достигнув значений <7,0% у 80,2% пациентов. Частота и типы нежелательных явлений были сопоставимы между двумя группами в течение 24 нед. Терапия эвоглиптином улучшила вариабельность гликемии, не вызывая серьезных побочных эффектов у пациентов с СД 2 типа.

Полученные данные демонстрируют, что на сегодняшний день имеется возможность использования препарата из группы иДПП-4, эффективность и безопасность которого не уступает таковым других представителей группы, а ценовая доступность сопоставима с доступностью ПСМ.

Заключение

Ингибиторы ДПП-4 являются пероральными противодиабетическими препаратами, которые подавляют фермент ДПП-4, экспрессирующийся на поверхности большинства типов клеток и дезактивирующий целый ряд биологически активных пептидов, включая инкретиновые гормоны ГПП-1 и ГИП. Таким образом, иДПП-4 влияют на регуляцию гликемии путем активации работы инкретиновой системы. Сегодня продолжается активное изучение плейотропных эффектов иДПП-4 с точки зрения влияния на другие патогенетические механизмы развития СД 2 типа и сердечно-сосудистую систему, в частности на эндотелиальную дисфункцию. Препараты хорошо переносятся, эффективно снижают уровень HbA1c при минимальном риске гипогликемии и без увеличения веса. Ингибиторы ДПП-4 не требуют титрации дозы, доступны в фиксированных комбинациях с противодиабетическими препаратами других классов, при надлежащей корректировке дозы могут быть назначены при хронической болезни почек. Кроме того, накоплено достаточно данных о кардиоваскулярной безопасности препаратов, в частности при использовании у пожилых. Ингибиторы ДПП-4 имеют преимущество перед одним из самых назначаемых классов — ПСМ, значимо повышающими гипогликемические риски и способствующими набору массы, при отсутствии даже потенциального влияния на патогенетические механизмы развития СД 2 типа. Единственное, чем иДПП-4 до недавнего времени уступали ПСМ, — ценовая доступность. Но на сегодняшний день появилась возможность использования препарата из группы иДПП-4 — эвоглиптина, стоимость которого сопоставима со стои­мостью ПСМ, а показатели эффективности и безопасности не уступают показателям других представителей этой группы.

Статья принята в печать и будет опубликована в номере РМЖ. Эндокринология. 2021 г.