Респираторные вирусные инфекции у детей — возможности патогенетической терапии | Николаева С.В., Хлыповка Ю.Н., Заволожин В.А., Шушакова Е.К., Горелов А.В.

Введение

Респираторные вирусы являются ведущей причиной детской заболеваемости и смертности во всем мире. В Российской Федерации в 2020 г. острые респираторные инфекции (ОРИ) составляли более 88% от числа всех инфекционных и паразитарных болезней, при этом заболеваемость детей в 2,8 раза выше заболеваемости совокупного населения [1]. Чаще всего возбудителями ОРИ являются вирусы, кроме того, определенный вклад в заболеваемость респираторными инфекциями вносят пневмотропные бактерии: Streptococcus pneumoniae, Мycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae и др. Использование современных методов диагностики (например, полимеразной цепной реакции, ПЦР) в практической медицине позволяет повысить частоту расшифровки диагноза, однако в силу практически постоянного открытия новых вирусов, обладающих особыми свойствами, в 1/3 случаев ОРИ остаются недифференцированными. Информированность об известных ранее и появляющихся новых вирусах необходима для оказания своевременной адекватной терапевтической помощи.

Основные возбудители ОРИ и особенности клинического течения заболевания у детей

Острые респираторные инфекции — группа острых инфекционных полиэтиологичных заболеваний, вызываемых более чем 200 возбудителями.. Среди них ведущая роль принадлежит вирусам, относящимся к различным семействам и родам, обладающим выраженным тропизмом к эпителию слизистой оболочки дыхательных путей и характеризующимся поражением различных отделов дыхательного тракта, интоксикацией, нередко присоединением бактериальных осложнений.. Наибольшие опасения традиционно вызывает грипп, вирусы которого способны вызывать сезонные вспышки, эпидемии и пандемии. Вирусы гриппа постоянно меняются вследствие так называемого антигенного дрейфа, который заключается в точечных мутациях в вирусных генах гемагглютинина (HA) и нейр­аминидазы (NA), распознаваемых иммунной системой. Наиболее ярко это проявляется у вируса гриппа А. Антигенный дрейф может позволить вирусу пересечь межвидовой барьер и перей­ти к новому хозяину, а также обеспечивать резистентность к ингибиторам нейраминидазы.. Еще большей проблемой общественного здравоохранения является процесс антигенного сдвига, в результате которого происходит полная замена одного из поверхностных белков на новый вследствие реассортации [2]. Новые штаммы вируса гриппа отличаются по антигенам из-за полного обмена сегментами генома, кодирующими белки HА или NA, с появлением новых вариантов HА и NA, которые ранее не циркулировали среди людей. Таким образом, новые штаммы обладают способностью вызывать пандемии, так как они появляются внезапно и в популяциях, возможно, не имеющих иммунитета, и против которых неэффективна ни одна из существующих вакцин. Первые сообщения о новых вирусах гриппа A описывали случаи циркуляции вируса H5N1. Этот вариант впервые был зарегистрирован в Юго-Восточной Азии в 1996 г., в последующем был обнаружен у птиц в Евразии, в частности Индонезии, в Северной Африке, России. Из немногих вирусов птичьего гриппа А, которые преодолели видовой барьер и привели к заражению людей, вирус гриппа H5N1 стал причиной наибольшего числа выявленных случаев тяжелых заболеваний и смерти людей [2].. Несмотря на высокую смертность, случаи заражения людей H5N1 на сегодняшний день редки даже среди лиц, контактировавших с инфицированной домашней птицей.

Зафиксированы заболевания людей, вызванные штаммами H7N7, H9N2, H7N9. В 2013 г. появились сообщения о новом штамме птичьего гриппа H7N9, который был зарегистрирован у 134 пациентов (в большинстве случаев — взрослых), контактировавших с домашними птицами в Китае, 43 из которых скончались. Новый выделенный вирус приобрел свойства нескольких вирусов, относящихся к птичьим видам, которые ранее не вызывали клинических проявлений у человека [2].

Клинические симптомы, связанные с новыми штаммами гриппа A, похожи на признаки и симптомы неосложненного сезонного гриппа и включают гипертермию, симптомы интоксикации, кашель, насморк, боль в мышцах и головную боль. Однако по сравнению с заразившимися сезонными штаммами вируса гриппа, у пациентов, инфицированных вирусами гриппа H5N1 и H7N9, болезнь протекает тяжелее.. При гриппе H5N1 чаще регистрируются симптомы поражения нижних дыхательных путей (включая одышку и диспноэ), а также желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (рвота, диарея); симптомы поражения верхних дыхательных путей (боль в горле, ринит и пр.), напротив, регистрируют реже. Летальность является наиболее высокой у детей в возрасте 10–19 лет и среди молодых людей и составляет примерно 60% [3]. При гриппе H5N1 описаны случаи летальных исходов от острого энцефалита [4]. При гриппе H7N9 возможно развитие острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности [5, 6].

Вирус гриппа C — менее известный тип вируса гриппа, который представляет собой оболочечный РНК-содержащий вирус. Имеет 7-сегментный геном, кодирующий 9 вирусных белков, что отличает его от вирусов гриппа A и B, которые имеют 8-сегментные геномы, кодирующие 10 основных вирусных белков. Относится к семейству Orthomyxoviridae, не содержит белка внешней мембраны NA и не подвергается антигенному сдвигу. Вирус распространен повсеместно, первичное инфицирование происходит в детстве [7]. Проведенное в Японии продольное исследование 190 изолятов показало, что почти все пациенты были моложе 6 лет, а самые высокие показатели инфицирования регистрировали среди детей в возрасте 1–2 лет [8]. Распространенность гриппа C обычно ниже, чем гриппа A [9], хотя возможно развитие эпидемий [10]. Вирус гриппа C циркулирует в основном с зимы до начала лета [11–13]. Болезнь протекает, как правило, в легкой форме, продолжительность лихорадочного периода короче, чем при гриппе А или В, в связи с чем такие пациенты реже обращаются за медицинской помощью. Наиболее частыми симптомами являются лихорадка, ринорея и кашель; возможно развитие пневмонии, бронхиолита или бронхита [14–18], а также поражение ЖКТ с развитием симптомов гастроэнтерита [19]. Как и при других типах гриппа, при гриппе C возможно развитие энцефалопатии [20].

Коронавирусы (CoV) являются большим семейством РНК-содержащих вирусов, способных вызывать заболевания дыхательных путей не только у человека, но и у млекопитающих.. Передача вируса от животных к человеку может приводить к эпидемиям и пандемиям. Коронавирусы HCoV-HKU1, HCoV-OC43 и HCoV-NL63 вызывают клиническую картину респираторной инфекции с поражением верхних и нижних отделов респираторного тракта, а также поражают ЖКТ с развитием гастроэнтерита.. Коронавирус острого респираторного синдрома (SARS-CoV), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) и новый коронавирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, открыты сравнительно недавно.

Коронавирус SARS-CoV впервые появился в 2002–2003 гг. в Китае и изначально был идентифицирован как возбудитель атипичной пневмонии. Типичными симптомами болезни были лихорадка, головная боль и респираторные симптомы (кашель и пневмония). При прогрессировании болезни респираторная симптоматика трансформировалась в угрожающую жизни дыхательную недостаточность и острый респираторный дистресс-синдром. Сообщалось о более чем 8000 заболевших в 37 странах, летальность от этой инфекции достигала 10% [21, 22].

Коронавирус MERS-CoV впервые был выявлен в Саудовской Аравии в 2012 г. Клинические проявления болезни, ассоциированной с данным типом коронавируса, были аналогичны таковым у пациентов с SARS-CoV, но смертность была выше — около 35% пациентов скончались [23–25]. Наиболее типичными для MERS-CoV являлись лихорадка (62%), кашель (50%). Симптомы поражения верхних отделов респираторного тракта (в частности, ринорею) регистрировали реже — у 19% пациентов. Некоторые исследователи отмечали развитие гастроинтестинальной дисфункции (диареи) [26]. Заболевание регистрировали в основном среди взрослых, что, вероятно, было связано с профессиональной деятельностью; среди детей регистрировали единичные случаи, связанные с инфицированием в семейных очагах [27]. В исследовании [28] описана болезнь, вызванная MERS-CoV, у 11 детей, средний возраст которых составлял 13 лет (от 2 до 16 лет), т. е. старше, чем в большинстве случаев ОРВИ. У 9 пациентов болезнь протекала бессимптомно, у 2 пациентов отмечались симптомы поражения респираторного тракта, причем эти пациенты были с тяжелой сопутствующей патологией (муковисцидоз, врожденный порок сердца).

В 2020 г. человечество столкнулось c инфекцией, вызванной новым штаммом коронавируса человека (SARS-CoV-2), — COVID-19. В РФ в 2020 г. COVID-19 был зарегистрирован у 11,1% детей [29]. Болезнь характеризует разнообразная клиническая симптоматика с поражением не только респираторного тракта, но и других органов и систем. Наиболее частыми симптомами, регистрируемыми при первичном обращении за медицинской помощью, являются повышение температуры и кашель.. Одним из самых распространенных респираторных патогенов, образующих сочетанные формы с SARS-CoV-2 в период пандемии, является M. pneumoniaе, а из респираторных вирусов — респираторно-синцитиальный вирус [30]. Основными осложнениями у детей при инфекции, вызванной SARS-CoV-2, являются вирусные пневмонии, частота которых достоверно увеличивается с 7-летнего возраста. К тяжелому течению приводит развитие в период реконвалесценции (обычно с 3-й недели болезни) мультисистемного воспалительного синдрома у детей старше 4 лет.. До 70% данной когорты пациентов получают лечение в условиях отделений интенсивной терапии [31].

Риновирусы, относящиеся к семейству Picornaviridae, в настоящее время являются наиболее часто регистрируемыми респираторными патогенами, ответственными за развитие ОРИ у детей [32, 33]. Несмотря на традиционно легкое течение риновирусной инфекции, в последние годы появились публикации о ее тяжелом течении, требующем госпитализации детей, и свидетельства возможности длительного сохранения риновирусов в эпителии респираторного тракта. За развитие тяжелых форм риновирусной инфекции ответственны риновирусы С, которые впервые были выделены в 2004 г. [34]. Всего к настоящему времени идентифицировано 60 генотипов риновируса C, на долю которого приходится около четверти всех случаев риновирусной инфекции [35]. Риновирусная инфекция, как правило, протекает в легкой форме или бессимптомно, однако риновирус C чаще регистрируется у детей с тяжелыми формами болезни [36]. Показана роль риновирусов С в развитии бронхитов, бронхиолитов, пневмоний с последующим формированием у переболевших бронхиальной астмы [37–40].

Терапевтическая тактика при ОРИ

Несмотря на постоянное развитие медицинских технологий и внедрение в практику новых препаратов, терапия инфекций респираторного тракта и в настоящее время является крайне сложной задачей. В связи с преобладанием вирусных патогенов в респираторной патологии увеличивается как интерес врачей к противовирусной терапии, так и перечень используемых групп препаратов. В настоящее время к ним относят:

вещества, избирательно подавляющие репродукцию вирусов на различных этапах их жизненного цикла;

интерфероны (ИФН);

индукторы ИФН, оказывающие противовирусное и иммуномодулирующее действие.

Основным в тактике ведения детей с ОРИ является исключение полипрагмазии и использование препаратов с доказанными в клинических исследованиях эффективностью и безопасностью.. Среди них существенный интерес представляет меглюмина акридонацетат (Циклоферон^®), разрешенный к приему детям старше 4 лет в комплексной терапии и профилактике гриппа и острых респираторных заболеваний. Доказаны клиническая эффективность и безопасность препарата для лечения ОРИ у детей.. Так, Циклоферон^® снижает число заболевших ОРИ детей в 2,4–4,9 раза, а при возникновении болезни изменяет степень тяжести инфекционного процесса в сторону преобладания легких форм, способствуя также уменьшению числа осложнений [41]. Эффективность Циклоферона продемонстрирована при гриппе A (H1N1 и H3N2) — при использовании препарата продолжительность лихорадки не превышала 3 дней у 81,8% больных (в группе сравнения при симптоматической терапии лихорадка продолжалась до 4–5 дней у 54,5% больных); длительность катаральных симптомов составила в среднем 1,8–3 дня (против 3,8–4,9 дня в группе сравнения, р<0,05). Поражения нижних дыхательных путей (пневмония, бронхит) регистрировали в 9 раз реже, чем при использовании только симптоматической терапии (2,2% и 21,4% соответственно, р<0,05) [42].

При тяжелых формах ОРИ и гриппа, требующих инфузионной терапии, в качестве дезинтоксикационного и антигипоксического средства целесообразно использование 1,5% раствора меглюмина натрия сукцината (Реамберин^®). Реамберин^® — сбалансированный кристаллоидный раствор, в состав которого входят янтарная кислота (сукцинат) и ионы (Na, K, Mg, Cl), для взрослых и детей с 1-го года жизни.. Препарат вводят внутривенно капельно, взрослым — 10 мл/кг/сут, детям — 6–10 мл/кг/сут. Включение раствора Реамберин^® в программу лечения детей до 12 лет с тяжелым течением гриппа А и В: 1) достоверно снижает показатели эндогенной интоксикации (отмечена нормализация уровня С-реактивного белка к 5-м суткам лечения); 2) быстрее традиционных глюкозо-солевых растворов купирует клинические проявления интоксикации; 3) сокращает продолжительность стационарного лечения в 1,7 раза [43]. Реамберин^® при лечении тяжелых форм ОРИ и гриппа позволяет повысить клиническую эффективность терапии и снизить затраты на достижение единицы клинического эффекта более чем на 50% за счет сокращения сроков госпитализации, снижения частоты осложнений и потребности в дорогостоящих медикаментах [44].

Заключение

Таким образом, респираторные вирусы остаются основной причиной заболеваемости в детском возрасте.. Знания о новых респираторных вирусах важны для практикующих врачей в случаях, когда нет возможности выявить этиологический патоген, вызвавший болезнь, или при более тяжелом течении болезни, казалось бы, не характерном для идентифицированного патогена. В этих случаях терапевтическая тактика должна определяться состоянием пациента. В настоящее время в арсенале практикующих врачей имеется достаточное количество эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения острых заболеваний респираторного тракта.. Основные цели такой терапии — не только облегчение состояния пациента и сокращение сроков заболевания, но и предупреждение развития осложнений.. Выбирая лекарственные препараты, предназначенные для лечения ОРИ, следует отдавать предпочтение терапевтическим средствам с доказанной эффективностью и безопасностью.

Благодарность

Авторы и редакция благодарят ООО «НТФФ «ПОЛИСАН» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.

Acknowledgment

The authors and Editorial Board are grateful to Polysan for providing full-text foreign articles required to write the review.

Сведения об авторах:

Николаева Светлана Викторовна — к.м.н., старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул.. Новогиреевская, д. 3а; ORCID iD 0000-0003-3880-8112.

Хлыповка Юлия Николаевна — к..м.н., научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д.. 3а; ORCID iD 0000-0003-4821-676Х.

Заволожин Василий Алексеевич — к.м.н., младший научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул.. Новогиреевская, д. 3а..

Шушакова Екатерина Константиновна — младший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул.. Новогиреевская, д. 3а..

Горелов Александр Васильевич — член-корр. РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1; ORCID iD 0000-0001-9257-0171.

Контактная информация: Николаева Светлана Викторовна, e-mail: nikolaeva008@list.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 01.09.2021.

Поступила после рецензирования 24.09.2021.

Принята в печать 19.10.2021.

About the authors:

Svetlana V. Nikolaeva — C. Sc. (Med.), senior researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3880-8112.

Yuliya N. Khlypovka — C. Sc. (Med.), researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4821-676X.

Vasiliy A. Zavolozhin — C. Sc. (Med.), junior researcher of the Laboratory of Viral Hepatitis, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation.

Ekaterina K. Shushakova — junior researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation. 

Aleksandr V. Gorelov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Corresponding Member of the RAS, Deputy Director for Scientific Work, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; Head of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9257-0171.

Contact information: Svetlana V. Nikolaeva, e-mail: nikolaeva008@list.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 01.09.2021.

Revised 24.09.2021.

Accepted 19.10.2021.