Профилактика и лечение аллергического ринита | Маркова Т.П., Булкина О.З.

Аллергический ринит (АР) – распространенное заболевание. По данным эпидемиологических исследований, АР страдают 5–30% населения планеты, на протяжении последних трех десятилетий отмечается стойкий рост показателей его распространенности. АР занимает существенное место в структуре аллергических заболеваний – до 25%, а сезонный (САР) и круглогодичный АР (КАР) вместе составляют от 10 до 80% всей аллергопатологии. За последние 20 лет заболеваемость среди взрослого населения возросла в 3 раза [1]. В Москве за период 1990–2000 гг. количество случаев поллиноза выросло примерно в 2 раза. Данные о заболеваемости АР по обращаемости не отражают истинного распространения данной патологии, так как у части больных АР не был заподозрен пациентом или диагностирован врачом [17–19].

По современным данным, АР – это заболевание слизистой оболочки носа, основой которого является аллергическое воспаление различной интенсивности, вызванное причинно–значимыми аллергенами и сопровождающееся синтезом специфических IgE–антител [10,16–18]. Согласно международным рекомендациям (ARIA), в 2001 г. была принята новая классификация АР, которая соответствует положениям GINA (консенсус по бронхиальной астме).
Классификация аллергического ринита (ARIA, 2001):
– интермиттирующий (сезонный, САР): симптомы присутствуют менее 4 дней в неделю или менее 4 нед. в году;
– персистирующий (круглогодичный, постоянный, КАР): симптомы присутствуют 4 и более дней в неделю или более 4 нед. в году;
– профессиональный;
– тяжесть: легкая, средне–тяжелая, тяжелая.
К основным симптомам АР относятся: чихание, зуд, ринорея, заложенность носа. Наличие двух из перечисленных симптомов позволяет заподозрить АР у больного.
По мнению ряда исследователей, АР является заболеванием цивилизованного общества: выявлена предрасположенность к нему у людей с высоким материальным уровнем жизни, заболевание широко распространено среди городского населения [2]. АР диагностирован у 20–30% населения Великобритании, 40% населения Австралии [3]. В последние годы рост аллергопатологии в различных странах очевиден [4]. Повышение заболеваемости может быть связано с применением пищевых добавок, ухудшением экологической обстановки. Уменьшение в пищевом рационе антиоксидантов способствует снижению продукции ИФН–γ, а преобладание в пище омега–6 над омега–3 жирными кислотами способствует усилению продукции простагландина Е2, что может приводить к сдвигу иммунного ответа в сторону Th2–типа. Экологические факторы и загрязнение окружающей среды, создавая триггерный эффект, могут усиливать IgE–опосредованную сенсибилизацию [5,13,16]. Предложена гипотеза дисбаланса Th1/Th2 клеток, объясняющая рост аллергических заболеваний в городах с высоким уровнем жизни и низким уровнем загрязнения и инфекций. Например, нарастание синтеза и уровня прогестерона в популяции способствует преобладанию Th2 типа иммунного ответа [2,14,16,17]. Для иммунного ответа Тh2–типа характерна выработка ИЛ–4, стимулирующего cинтез IgЕ. Для иммунного ответа Тh1–типа характерен синтез ИФН–γ и ИЛ–2, необходимых для адекватной продукции IgG и формирования клеток иммунологической памяти. Между Тh1– и Тh2–клетками существуют реципрокные отношения, реализуемые с участием продуктов их синтеза – соответственно ИФН–γ и ИЛ–4 или ИЛ–10, что определяет тип иммунного ответа [17].
АР не приводит к стойкой утрате трудоспособности, но развивается в молодом возрасте и отрицательно влияет на качество жизни [4,6]. У 35–40% больных АР сочетается с бронхиальной астмой [7–9]. При бронхиальной астме АР диагностируется у 95,5% больных, при АР астма встречается в 35–40% случаев [7,10]. АР предшествует бронхиальной астме в 45,3–83,3%, дебютом является бронхиальная астма – в 1,1–20%, а в 5,3–6,6% случаев оба заболевания развиваются одновременно [7–10].
Факторы, предрасполагающие к развитию аллергического ринита [19]:
– генетическая предрасположенность;
– повышенный уровень IgE в сыворотке крови (IgE>130 МЕ/мл);
– высокая экспозиция аллергенов (бытовых, пыльцевых и т.д.);
– повышенная проницаемость слизистых оболочек;
– нарушение их барьерной функции.
Слизистая оболочка верхних дыхательных путей покрыта однослойным многорядным мерцательным эпителием, который образует тонкий и весьма ранимый барьер, постоянно бомбардируемый огромным количеством «живого и мертвого» антигенного материала [19]. Слизистая является первым барьером на пути проникновения чужеродных агентов различной природы, ее состояние во многом определяет развитие воспалительного процесса. Иммунитет слизистых является многоуровневой системой, его состояние и нарушение функции может привести к развитию патологии [17–19].
Нос является одним из органов, подверженных аллергическим заболеваниям, так как благодаря фильтрационной функции аллергены задерживаются на слизистой оболочке [2]. Размеры частиц, обладающих аллергенной активностью, составляют от 10 до 100 микрон. Частицы этого размера не задерживаются фильтрами первого порядка – волосами преддверия носа, – а проникают и оседают на мерцательном эпителии, где связываются со специфическими IgЕ, фиксированными на клетках–мишенях [17,18]. Симптомы АР появляются уже через 30–60 с после введения в нос аллергена, что свидетельствует о наличии сенсибилизированных клеток на слизистой, уже готовых к взаимодействию. Этого времени недостаточно для пенетрации, что было показано в эксперименте с мечеными аллергенами [2].
Главными участниками аллергического воспаления являются тучные клетки, базофилы, эозинофилы, лимфоциты и эндотелиальные клетки. Они вовлекаются в иммунный ответ в разное время после воздействия аллергена на сенсибилизированную слизистую, что опосредует сначала раннюю, а затем позднюю фазу аллергической реакции. Во время ранней фазы происходит связывание IgE с аллергеном и рецепторами тучных клеток. Конечный итог активации тучных клеток состоит в секреции медиаторов, которые либо уже были синтезированы ранее (предшествовали), либо образовались в ходе активации. Медиа­торы запускают аллергическое воспаление и вызывают симптомы АР. В поздней фазе (через 4–6 ч) участвуют базофилы, эозинофилы и другие клетки. Эозинофилы, при­липая к клеткам эндотелия за счет молекул адгезии (VCAM–1), синтезируют ряд цитокинов, усиливая воспаление и повреждение тканей. Со временем формируется прай­минг–эф­фект, с развитием более выраженной реакции на меньшую концентрацию аллергена [17–19].
У больных персистирующим АР (КАР) часто выяв­ляется поливалентная сенсибилизация к бытовым, пыльцевым, эпидермальным, грибковым, бактериальным аллергенам, что определяет более тяжелое и длительное течение заболевания, торпидность к лечению, выраженность аллергического воспаления. Известно, что провоцирующим обострение фактором может быть инфекция. Кокковая флора, оказывая повреждающее действие на слизистые оболочки дыхательных путей, способствует поддержанию местного воспалительного процесса [15]. Стафилококковый протеин А (SP A) и стафилококковый энтеротоксин (TSST–1) в качестве суперантигенов могут стимулировать синтез IgE. Большое значение уделяется грибковым аллергенам, которые подразделяют на плесневые и дрожжевые. Выделяют более 100 видов плесневых грибов. В качестве аэроаллергенов наиболее значимы виды – Cladosporium, Alternaria, Aspergillus, Penicillium. Виды грибов Candida albicans, A. fumigatus, M. furfur, Trichophyton могут вызывать кожные поражения и развитие гиперчувствительности замедленного типа [17,18].
У больных с интермиттирующим ринитом (САР) наиболее характерна сенсибилизация к пыльцевым аллергенам (деревья, травы), клинические проявления поллиноза, чаще всего в виде риноконъюнктивального синдрома, развиваются в период цветения.
Для диагностики АР проводят сбор аллергологи­ческого анамнеза, кожные скарификационные или prick–тес­ты, определение общего и специфических IgE, цитологическое исследование назального секрета (наличие эозинофилов, нейтрофильных лейкоцитов). Обследование у ЛОР–врача (риноскопия, риноманометрия, видеоэндоскопия) имеет значение для проведения дифференциального диагноза с риносинуситом, неаллергическим ринитом (инфекционный, атрофический, вазомоторный и т.д.), выявления сопутствующих хронических заболеваний рото– и носоглотки.
Выявлена корреляция между выраженностью симптомов АР и содержанием IgE в назальном секрете [19]. Есть сообщения о более высоком уровне специфических IgE в назальном секрете по сравнению с сывороточными IgE [20], что может быть значимо у больных с низким содержанием IgE в сыворотке (менее 50 МЕ/мл).
В последние годы большое внимание уделяется лечению аллергических заболеваний, сопровождающихся рецидивирующими и хроническими инфекциями [21–23]. У таких больных наблюдается более выраженное воспаление за счет аллергического и инфекционного компонентов.
Нами были отобраны 172 пациента КАР с хроническими заболеваниями рото– и носоглотки, у которых отсутствовала симптоматика заболеваний других органов и систем. Продолжительность заболевания у больных колебалась от 1 до 2 лет. Среди них было 128 (74,4%) женщин, 44 (25,6%) мужчины. Три четверти пациентов составили лица наиболее трудоспособного возраста – от 30 до 55 лет. Больные консультированы аллергологом–иммунологом и оториноларингологом. Персисти­рую­щий АР (КАР) легкого течения был выявлен в 12,8% наблюдений, выраженность процесса средней степени тяжести – у 49,4%, тяжелая степень тяжести – в 37,8% случаев.
Хронические заболевания, в основном с локализацией в рото– и носоглотке, выявлены у всех больных. Хронический тонзиллит выявлен у 56 пациентов (32,6%), хронический фарингит смешанной этиологии – у 57 (33,1%), в том числе фарингомикоз – у 27 (15,7%), хронический синусит диагностирован у 68 (39,5%), хронический отит – у 14 (8,1%) больных. У многих пациентов наблюдалась сочетанная патология. Среди специфических IgE у больных КАР с очагами хронической инфекции рото– и носоглотки преобладает сенсибилизация к бытовым (Dermatophagoides pteronissimus, pharinae; пыль) пыльцевым и пищевым аллергенам (табл. 1). У 25% больных определена сенсибилизация к Candida albicans. Результаты prick–тестов к бытовым аллергенам положительны у большинства пациентов. Таким образом при сочетании АР с хроническими заболеваниями рото– и носоглотки по результатам кожных тестов преобладала сенсибилизация к бытовым аллергенам и определялись специфические IgE к грибковым аллергенам.
Лечение АР включает:
1) элиминации причинно–значимых аллергенов;
2) аллерген–специфическую иммунотерапию;
3) антигистаминные препараты;
4) кромоны;
5) антилейкотриеновые препараты;
6) топические кортикостероиды;
7) моноклональные антитела;
8) симптоматическую терапию.
Традиционно лечение АР связано с базисной терапией (антигистаминные препараты, кромоны, назальные кортикостероиды), направленной на подавление аллергического процесса в шоковом органе и санацию очагов инфекции рото– и носоглотки. Перспективны методы иммунотерапии, влияющие на Th1/Th2 дисбаланс. Патогенетическим методом лечения является аллерген специфическая иммунотерапия (АСИТ), эффективность которой может достигать 80–90% и более [19]. АСИТ необходимо проводить в течение нескольких лет, соблюдая строгий протокол лечения. Способ применяется с 1911 г. и был предложен Noon и Freeman как способ ле­чения сенной лихорадки. Механизм действия АСИТ связан с переключением синтеза IgE–специфических антител, вырабатываемых после введения аллергена, на синтез блокирующих IgG антител, при этом происходит переключение иммунного ответа с Th2– на Th1–клетки, торможение как ранней, так и поздней фазы IgE–опосредованной аллергической реакции, угнетение развития воспаления и неспецифической тканевой гиперреактивности [16,19]. Проведе­ние АСИТ часто невозможно у пациентов, имеющих очаги инфекции, живущих в отдаленных районах или имеющих другие противопоказания (тяжелые иммунодефициты, онкологические заболевания, тяжелые психические расстройства, необходимость назначения β–блокаторов, включая топические формы, несоблюдение пациентом схемы лечения АСИТ, тяжелая форма бронхиальной астмы, неконтролируемая фармакотерапией – FEV менее 70% после проведения адекватной фармакотерапии, сердеч­но–со­судистые заболевания с возможностью осложнений при назначении препаратов адреналина (эпинефрина), дети в возрасте менее 5 лет).
Несмотря на многообразие методов лечения, не всегда удается достигнуть стойкого клинического эффекта, что усугубляется сложностью патогенеза АР. Необходимость комплексной терапии АР подтверждена многочисленными клиническими, функциональными и морфологическими исследованиями [16,17,19].
В последние годы широко применяется элиминационная терапия: изменение места жительства в период цветения, применение воздухоочистителей, пылесосов, синтетических наполнителей для подушек и одеял (синтепон, холофайбер). Применение солевых растворов для орошения и элиминации аллергенов со слизистой (аквамарис, физиомер и др.) в комплексной терапии уменьшает тяжесть клинических проявлений [18].
В группе антигистаминных препаратов известно более 150 блокаторов H1–рецепторов. Препараты 1–го поколения обеспечивают блокаду Н1–рецепторов в течение 4–12 ч; препараты 2–го поколения – в течение 12–24 ч. В результате гистамин не может взаимодействовать с Н1–рецепторами, что препятствует развитию симптомов аллергической реакции немедленного типа (зуд, заложенность носа, чихание, ринорея, бронхоспазм, спазм гладкой мускулатуры). Чувствительность больных к препаратам 1–го поколения вариабельна, выражен эффект седации, возможно развитие тахифилаксии. Противопоказания к назначению антигистаминных препаратов: гипертрофия предстательной железы, задержка мочи, глаукома, заболевания печени, эпилепсия, порфирия (хлорфенирамин). Побочные эффекты: сонливость (при индивидуальной чувствительности, при назначении высоких доз может развиться возбуждение), головная боль, слабость, атропиноподобные эффекты (задержка мочи, сухость во рту, нарушение зрения, функции желудочно–кишечного тракта и печени), гипотензия, кожные высыпания, фотосенсибилизация, экстрапирамидные расстройства, спутанность сознания, депрессия, расстройство сна, тремор, судороги, потливость, миалгия, парестезии, нарушение кроветворения. Некоторые препараты вызывают нарушение ритма, в частности, желудочковую аритмию, удлинение интервала QT при увеличении концентрации в плазме крови (терфенадин, астемизол). Их концентрация в плазме может повышаться при одновременном приеме антибиотиков (эритромицин) и противогрибковых препаратов (кетоконазол) [25]. Препараты 2–го поколения плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, практически не обладают седативным и холинлитическим действием, не вызывают тахифилаксии. Препа­ра­ты 1–го поколения не рекомендованы для лечения АР, исключение составляет клемастин [18].
Препараты 2–го поколения (лоратадин (Кларидол), цетеризин, дезлоратадин, левоцитеризин и др.) практически не оказывают влияния на психомоторные функции, обладают более длительным периодом полувыведения (12–24 ч), что позволяет уменьшить дозу и кратность приема. Одним из первых представителей 2–го поколения был лоратадин (Кларидол и др.), он широко применяется и хорошо зарекомендовал себя в клинической практике. Препарат выпускается в виде таблеток и сиропа. Одна таблетка Кларидола содержит 10 мг лоратадина, а также вспомогательные вещества (МКЦ, крахмал, натрия метилпарабен, коллоидальный кремния диоксид безводный, магния стеарат, натрия крахмал гликолат, тальк очищенный, очищенная вода). Один миллилитр сиропа Кларидол содержит 1 мг лоратадина, а также вспомогательные вещества (натрия метилпарабен, натрия пропилпарабен, сахароза, пропиленгликоль, кислота лимонная, раствор сорбита, натрия сахарин, натрия бензоат, динатрия эдетат, краситель «Солнечный закат», смешанная фруктовая отдушка, американское мороженое, вода очищенная).
Кларидол не обладает центральным и антихолинергическим действием. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно–кишечного тракта. Дей­ствие препарата начинается через 30 мин. после приема внутрь и продолжается в течение 24 ч. Лоратадин метаболизируется в печени с образованием активного метаболита дезкарбоэтоксилоратадина. Максимальные концентрации лоратадина и его активного метаболита в плазме крови достигаются через 1,3–2,5 ч после приема Кларидола. Кларидол не вызывает сонливости и не влияет на психомоторные функции, внимание, работоспособность, умственные способности.
Показания к назначению Кларидола: АР, поллиноз, аллергический конъюнктивит, крапивница, аллергодерматозы, псевдоаллергические реакции. Возмож­ны побочные реакции: головная боль, сонливость, возбудимость или вялость у детей, тошнота, рвота, гастрит, тахикардия, нарушение функции печени, аллергические реакции (высыпания, анафилаксия). При назначении вместе с эритромицином, циметидином, кетоконазолом возможно повышение концентрации препарата в плазме.
Антигистаминные препараты в настоящее время являются препаратами выбора при аллергическом рините легкой степени тяжести, при средней и тяжелой степени применяются в сочетании с топическими кортикостероидами.
Эффективно назначение антигистаминых препаратов местного действия (левокабастин, азеластин), особенно в сочетании с системными препаратами. Как монотерапию их назначают при АР легкой степени тяжести [26].
Топические стероиды (ингаляционные глюкокортикоиды – ИГКС) препочтительны при средне–тяжелой и тяжелой степени АР. ИГКС тормозят развитие ранней и поздней фазы аллергической реакции, снижают число эозинофилов, тучных клеток и Т–клеток в слизистых, уменьшают назальную и бронхиальную секрецию, чувствительность рецепторов к раздражающим веществам, тормозят развитие полипов, повышают экспрессию b–адренэргических рецепторов, торомозят продукцию цитокинов и медиаторов Т–лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами, эпителиальными клетками, обладают низкой биодоступностью (что подтверждает их топический эффект) и не приводят к значительному снижению выработки эндогенного кортизола. Побочные эффекты при применении ИГКС: носовые кровотечения, сухость и образование «кровяных корок» в носу, при длительном применении может развиться дисбиоз слизистых. Есть сообщения о возможности прободения носовой перегородки, формировании задней катаракты и торможении роста ребенка (применение взрослой дозы будесонида) [17–19]. ИГКС выпускают в виде назального спрея и дозированного ингалятора. Однократная доза колеблется от 25 до 55 мкг. Суточная доза определяется нозологической формой заболевания и выраженностью клинической симптоматики.
Кромоны менее эффективны в лечении АР, возможно их сочетанное применение с антигистаминными препаратами, либо их назначают при АР легкой степени тяжести. Кромогликат натрия был открыт в 1965 г., относится к соединениям кромоглициевой кислоты. Кромо­гликат натрия оказывает мембраностабилизирующее действие, препятствует дегрануляции тучных клеток и выделению из них гистамина, брадикинина, лейкотриенов (в том числе медленно реагирующей субстанции) и других биологически активных веществ. Наиболее эффективен при профилактическом применении. Недо­кро­мил натрия относится к соединениям дикарбоновой кислоты. Применяют в виде ингаляций, 1 доза – 0,002 г, по 1–2 дозы 4–8 раз/сут. у детей старше 12 лет и взрослых. С осторожностью применяют у беременных (кроме 1–го триместра) и при кормлении грудью. Кромогликат и недокромил натрия и другие кромогликаты применяют с профилактической целью, длительно, они уменьшают симптомы воспаления, тормозят IgE–зависимую секрецию гистамина, простагландина D2 тучными клетками, уменьшают количество эозинофилов в слизистой и бронхо–альвеолярной жидкости, угнетают активацию нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, влияют на раннюю и позднюю фазу аллергической реакции и обладают низкой частотой побочных эффектов [27].
Наиболее изучено применение антагонистов лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст). Зафирлукаст конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы, предупреждает спазм гладкой мускулатуры бронхов, таблетки по 20 мг назначают 2 раза/сут. за 1 ч или через 2 ч после еды. Суточная доза – до 80 мг. Противо­показания – гиперчувствительность, дети в возрасте до 12 лет, осторожно – у беременных и при кормлении грудью. Монтелукаст назначают по 10 мг перед сном взрослым и детям старше 14 лет. Детям 6–14 лет по 5 мг 1 раз/сут. Противопоказания – гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, дети менее 6 лет.
Антилейкотриеновые препараты отличаются высокой стоимостью терапии и назначаются второй линией или дополнением к базовой терапии.
Актуальной проблемой является разработка методов лечения КАР средне–тяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото– и носоглотки, когда проведение АСИТ невозможно, а фармакотерапия разработана недостаточно. Таким образом лечение при АР, учитывая возможность сочетания с бронхиальной астмой, аллергическим конъюнктивитом, должно быть комплексным.

Литература
1. Upton M.N., McConnachie A., at all. Intergenerational 20 year trends in the prevalence of asthma and hay fever in adults: the Midspan family study surveys of parents and offspring. //BMJ, 2000, v.321, p.88–92.
2. Mygind N., Dahl R., Bisgaard H. Leucotrienes, leucotriene receptor antagonists, and rhinitis. Allergy, 2000, v.55, p.421–424.
3. Lundback B. Epidemiology of rhinitis and astma. Clin. Exp. Allergy, 1998, v.28, p. 3–10.
4. Ильина Н.И. Аллергический ринит // Consiliun medicum. 2000. Т. 1. № 8. С. 338–334.
5. Takafuji S., Nakagava T. Air pollution and allergy. J. Investig Allergol. Clin. Immunol., 2000, v.10, p.5–10.
6. Juniper E.F. Rhinitis management: the patients perspective. Clin. Exp. Allergy, 1998, v.28, p.34–8
7. Ильина Н.И. Эпидемиологические аспекты бронхиальной астмы и аллергического ринита // Мат–лы IV конгресса РААКИ. Симпозиум «Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы. М., 2001. С. 3–9.
8. Емельянов А.В., Тренделева Т.Е., Краснощекова О.И. Исследование взаимосвязи нижних и верхних дыхательных путей у больных аллергическим ринитом и бронхиальной астмой // Аллергология. 2001. № 3. С. 3–5.
9. Sly R.M. Changing prevalence of rhinitis and astma. Ann Allergy Asthma Immunol., 1999, v.82, p.233–252.
10. Bousquet J, van Cauwenberge P., Khaltaev N. et al. Allergic rhinitis and its impact on astma (ARIA). Pocket Guide, WHO, 2001, 23p.
13. Schroder N.W., Crother T.R., Naiki Y. ea. Innate immune responses during respiratory tract infection with a bacterial pathogen induce allergic airway sensitization. J. Allergy Clin. Immunol., 2008, vol. 122, p. 595–602.
14. Renz H., Mutius E., Illi S., Wolkers F. et all. T(H)1/T(H)2 immune response profiles differ between atopic children in eastern and western Germany. J. Allergy Clin. Immunol., 2002, vol. 110, p.539–540.
15. Студеникин М.Я., Балаболкин И.И. Аллергические болезни у детей. М.: Медицина, 1998. С. 30–78.
16. Holgate S.T., Broide D. New fargets for allergic rhinitis – a disease of civilization. Nature Reviews, 2003, v. 22, P. 1–12.
17. Хаитов Р.М. и соавт. Клиническая аллергология: Руководство для практических врачей. М.: Гэотар–Мед, 2002. 623 с.
18. Колхир П.В. Доказательная аллергология–иммунология. М.: Практическая медицина, 2010. 527 с.
19. Гущин И.С., Емельянов А.В., Козлов В.С., Пискунов Г.З., Рязанцев С.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита: Пособие для врачей. СПб., 2003. 48 с.
20. Василов Р.Г. Молекулярные основы IgE–зависимых аллергических реакций // Мат–лы I Нац. конференции РААКИ. М., 1997. С. 70–73.
21. Boriskina I. Children’s chronic cough syndrome. Abstract book. XXIV EAACI Congress.
XIX World Allergy organization Congress, June 26–1 July 2005, Munich, Germany. Allergy in a changing world, P.548.
22. Inoue Y., Shimojo N., Campos E. et al. The single nucleotide polymorphisms of CD14/Toll
like receptor 4 and subsecuent development of recurrent wheezing after respiratory syncytial virus–induced bronchiolitis in Japanese children. Abstract book. XXIV EAACI Congress. XIX World Allergy organization Congress, June 26–1 July 2005, Munich, Germany. Allergy in a changing world, P.549.
23. Bulkina O.Z., Markova T.P. Treatment of the patients with perennial allergic rhinitis and reccurent infections. Abstract book. XXIII EAACI Congress 12–16 June 2004, Amsterdam. The yang investigator at frontiers of allergy, Р. 73.
24. Булкина О.З., Маркова Т.П. Клинико–иммунологическая характеристика больных с круглогодичным ринитом с очагами хронической инфекции рото– и носоглотки // Иммунология. 2007. Т. 28. № 1. С. 46–49.
25. Nightingale S.L. Warnings issued on nonsedating antihistamines terfenadine and astemizole. JAMA, 1992, 266, P.705.
26. Ratner P., Hampel F., van Bavel J. et all. Combination therapy with azelastine hydrochloride nasal spray is more effective than either agent alone in the treatment of patients with seasonal allergic rhinitis. Ann. Allergy, 2008, v. 100, P. 74–81.
27. Справочник Видаль. АстраФармСервис, 2009. 1740 с.
28. Manual of allergy and immunology. Fourth edition. Еdited by Adelman D.C., Casale Th.B., Corren J. Lippincott Williams &Wilkins, USA, 2002, P. 122.

Поделитесь статьей в социальных сетях