Применение антиконвульсанта прегабалина в практике ревматолога: терапия остеоартроза коленных суставов | Филатова Е.С., Туровская Е.Ф., Алексеева Л.И.

Представлены результаты исследования эффективности прегабалина у пациентов с остеоартрозом коленных суставов. Показано, что комплексная терапия с применением антиконвульсанта позволяет не только эффективно уменьшить выраженность болевого синдрома, но и улучшить функциональную активность пациентов.

    Основным проявлением остеоартроза коленных суставов является хронический болевой синдром. Именно он снижает качество жизни пациентов, заставляет обращаться за медицинской помощью. Согласно исследованию, проведенному ВОЗ, скелетно-мышечные боли, которые наблюдаются и при ОА, входят в первую десятку более чем 300 заболеваний с наибольшим количеством лет жизни, потерянных вследствие заболевания [1].
    Давно отмечено, что большинство средств, которые хорошо действуют при лечении острой боли, неэффективны или недостаточно эффективны при хронической. Хроническая боль отличается от острой не только своей длительностью, но и патогенезом, клиническими проявлениями, лечением и прогнозом [2]. Если острая боль имеет сигнальное значение, то хроническая боль утрачивает это значение и переходит в иную категорию. Она как бы отрывается от конкретных местных патологических процессов и начинает существовать по своим закономерностям. В генезе хронической боли большую роль играют психосоциальные и когнитивно-поведенческие аспекты. Если острая боль рассматривается как симптом, то хроническая боль приобретает черты самостоятельной болезни, которая проявляется не только болью, но и вегетативными, эмоциональными и другими психическими нарушениями, формированием неадаптивного болевого поведения.
    Согласно современным представлениям патогенез хронической боли ‒ это сложная многоуровневая система, в которой участвуют механизмы периферической сенситизации, обусловленные активацией болевых рецепторов на периферии за счет воспаления. При продолжающейся периферической сенситизации включаются центральные механизмы: центральные болевые нейроны становятся гипервозбудимыми, снижается порог их активации, они начинают воспринимать неболевые стимулы как боль (аллодиния), сами генерировать болевые импульсы (вторичная гипералгезия) ‒ это явление называют центральной сенситизацией (ЦС). Также снижается активность антиноцицептивных систем, чему способствует как ЦС, так и многочисленные психосоциальные факторы (тревога, страх, неверные копинг-стратегии и др.).
    Источники боли при ОА коленных суставов хорошо изучены ревматологами: ими являются структурные и биохимические изменения, возникающие в кости, синовии, периартикулярных тканях, мышцах. Сам хрящ ‒ это аваскулярная и неиннервируемая ткань, не являющаяся источником боли. При ОА источники боли представлены нехрящевыми структурами сустава, включающими синовиальную оболочку, кость и периартикулярные ткани [3]. 
    Воспалительные стимулы инициируют каскад биохимических событий: выделение SP, брадикинина, фактора некроза опухоли α, интерлейкинов, хемокинов, фактора роста нервов, симпатических аминов, лейкотриенов простагландинов и др. Этот воспалительный процесс индуцирует гипералгезию периферических ноцицепторов. Сопровождающий воспалительные изменения ангиогенез стимулирует прорастание новых сенсорных волокон в ткани поврежденного сустава и может способствовать хронизации боли даже после стихания воспаления [4]. Итак, механизмы периферической сенситизации при ОА хорошо изучены и известны.
    Однако хроническая боль – это прежде всего заболевание ЦНС: в ее патогенезе участвуют такие центральные механизмы, как ЦС и снижение активности нисходящих антиноцицептивных систем или дезингибиция. 
    Процессы, происходящие в ЦНС при ОА, в настоящий момент менее известны. Однако имеющиеся данные проясняют роль центральных механизмов. Прежде всего, изучение хронического болевого синдрома при ОА выявило ряд противоречий: отсутствуют корреляции между степенью структурных изменений в области пораженного сустава и интенсивностью боли; у 40% пациентов, имеющих изменения в суставах и окружающих тканях, боль вовсе отсутствует [5], а до 44% пациентов после адекватно выполненного эндопротезирования коленного сустава продолжают испытывать боль [6]. 
    На сегодняшний момент проведены исследования, которые показали, что около трети пациентов с ОА коленного сустава имеют качественные характеристики нейропатической боли: онемение, жжение, аллодинию, прострелы, сравнимые с ударом тока, и др. [7‒9].
    Особенности хронического болевого синдрома при ОА коленных суставов, возможно объяснить наличием выраженной ЦС у ряда пациентов. При прогрессировании заболевания происходит изменение процессов контроля и модуляции боли, которое приводит к возникновению ряда сенсорных проявлений, ассоциирующихся с типичной нейропатией: локальной и отраженной гипералгезии, аллодинии, дизестезии и гипестезии. Каскад механизмов воспаления усиливает активность периферических ноцицепторов, это явление носит название периферической сенситизации. Длительно существуя, она приводит к спонтанной активности центральных ноцицпетивных нейронов и дезингибиции, т. е. ЦС и хронизации процесса [10]. Функциональная МРТ головного мозга показала, что множество областей в головном мозге участвуют в патогенезе хронической боли при ОА: ствол мозга, передняя поясная зона, правая дорзолатеральная префронтальная кора, левая средняя фронтальная извилина и левая латеральная затылочная область [11]. Следовательно, сенситизация центральных ноцицептивных нейронов может быть причиной разницы между степенью повреждения сустава и клинической интенсивностью боли.
    Для терапии хронической боли при ОА наиболее часто используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), однако от 27% до 61% пациентов продолжают испытывать хроническую боль и не удовлетворены лечением [12].
    Согласно современным рекомендациям лечения хронической боли, при наличии нейропатической боли или в тех случаях, когда имеются качественные характеристики нейропатической боли, рекомендовано применение препаратов центрального действия, а именно прегабалина из группы антиконвульсантов. 
    Цель исследования: оценить эффективность прегабалина в терапии хронического болевого синдрома у больных ОА коленных суставов. 

    Материал и методы

    В исследовании приняли участие 60 пациенток с ОА коленных суставов, жительницы Москвы и Московской области, они были разделены на две группы. Средний возраст их составил 59,82±4,46 года (от 49 лет до 65 лет). Клиническое неврологическое исследование не выявило поражения периферической соматосенсорной нервной системы и центральных ее отделов, способного объяснить появление нейропатических болевых феноменов. Клинические особенности пациенток и исходные данные в обеих группах представлены в таблице 1.

    Критерии включения  в исследование: 
    •  первичный ОА коленных суставов согласно критериям АРА;
    •  женщины возраста 45‒65 лет; 
    •  жительницы Москвы и Московской области; 
    •  боль нейропатического характера по опроснику DN4; 
    •  подписанное информированное согласие.
    Критерии исключения: 
    •  наличие сопутствующих заболеваний, сопровождающихся хроническим болевым синдромом, не связанным с ОА (корешковый синдром, диабетическая или алкогольная полинейропатия и др.);
    •  наличие психических заболеваний, затрудняющих адекватную оценку болевого синдрома, эмоционального состояния и заполнение опросников;
    •  пациенты, имеющие противопоказания к назначению прегабалина;
    •  хондропротективная терапия, принимаемая пациентом не менее чем за 3 мес. до начала исследования;
    •  неподписание информированного согласия.
    После обследования и подписания информированного согласия все пациентки были разделены на две группы по 30 человек. Группы были сформированы на основании порядкового номера: нечетные номера образовали группу I, четные – группу II.  Группа I получала терапию НПВП ацеклофенак (100 мг 2 р./сут – 42 дня) + прегабалин (75 мг 2 р./сут ‒ 14 дней, 150 мг 2 р./сут  – 28 день), группа II получала только монотерапию НПВП ацеклофенаком (100 мг 2 р/сут ‒ 42 дня).
    Дизайн исследования включал три визита: визит 1 (включение в исследование, клинико-неврологическое обследование, функциональный индекс WOMAC, оценка интенсивности боли при движении, диагностика нейропатической боли (опросник DN4 и Pain DETECT), оценка эмоционально-аффективной сферы (опросник HADS), оценка интенсивности боли по ВАШ в покое, оценка качества жизни (опросник EQ-5D), визит 2 на 14-й день (функциональный индекс WOMAC, оценка интенсивности боли в движении), визит 3 на 42-й день (аналогичный визиту 1). 

    Результаты

    Основные характеристики пациенток при включении в исследование свидетельствовали о достоверно более выраженном нейропатическом компоненте болевого синдрома (НКБ) по данным опросников DN4 и Pain DETECT (5,97±1,24 vs 5,35±0,93, p
    Оценка качественных характеристик боли по опроснику DN4 показала в процентном соотношении большую положительную динамику в группе I с применением комплексной терапии (НПВП + прегабалин) по следующим показателям: жжение, прострелы «как ударом тока», ползание мурашек, покалывание, онемение, пониженная чувствительность к прикосновению и покалыванию, аллодиния (табл. 2).

    Полученные данные позволяют говорить о наличии ЦС у ряда пациентов с АО коленного сустава, поскольку комплексная терапия, направленная на центральные механизмы боли, оказала более значимое улучшение качественных характеристик боли ‒ уменьшения выраженности жжения, прострелов, онемения, пониженной чувствительности к холоду и прикосновению, аллодинии (главного маркера ЦС).
    Динамика показателей функциональной активности (индекс WOMAC) в обеих группа на фоне терапии представлена на рисунке 1. Изменение индекса в группе I в ходе трех визитов носило достоверный характер: 1385,30±365,83 vs 1034,70±402,37 vs 886,64±456,31 на трех визитах соответственно (p=0,01). Улучшение показателей составило 35%. В группе II индекс WOMAC изменился: 1206,04±358,72 vs 1016,45±428,52 vs 976,55±408,02, однако статистически достоверное улучшение было между 1-м и 2-м визитами (p=0,002) в отличие от 2-го и 3-го визитов (р=0,49). Улучшение составило 19%. 

    Динамика показателей интенсивности болевых ощущений по ВАШ (шкала от 0–100 мм) при движении в области коленных суставов была идентична показателям индекса WOMAC. Положительные изменения отмечались в обеих группах: в группе I (61,60±14,91 vs 45,34±16,14 vs 36,24±18,09) достоверно между визитами (p=0,01); в группе II (56,07±22,58 vs 44,86±18,68 vs 41,96±24,04) достоверного улучшения между 2-м и 3-м визитами не произошло (р=0,41) (рис. 2).

    Достоверные изменения показателей WOMAC и ВАШ на протяжении всей терапии (визиты 1–3) свидетельствуют о более длительном действии комплексного лечения, включающего прегабалин, в отличии от относительно более кратковременного эффекта монотерапии НПВП.
    Показатели НКБ оценивались до начала терапии (визит 1) и через 42 дня (визит 3). Терапия в обеих группах имела положительное влияние согласно опросникам DN4 и Pain DETECT. Однако следует обратить внимание на то, что комплексная терапия с применением прегабалина показала статистические более значимый положительный эффект на выраженность нейропатической боли (табл. 3).

    За время исследования у 20% (6 человек) группы I отмечались головокружения или ощущение «пьяной головы» в первые 3‒5 сут от начала лечения с последующим самостоятельным купированием; дискомфорт и боли в эпигастральной области были отмечены в обеих группах: в группе I ‒ у 20% (6 человек), в группе II ‒ 24% (7 человек), однако добавление омепразола к основной терапии купировали нежелательные явления. Одна пациентка из группы II была исключена из исследования после 2-го визита из-за подозрения на инфаркт миокарда (в специализированном отделении диагноз не подтвердился). 

    Обсуждение

    При назначении терапии хронического болевого синдрома следует учитывать его механизмы. Так, при ОА коленных суставов ноцицептивный механизм является очевидным и обусловлен воспалительным и дегенеративным процессом в области пораженного сустава. В недавно проведенном исследовании Е.Ф. Туровской было показано, что нейропатические черты при отсутствии каких-либо признаков поражения нервной системы были обнаружены у 37% пациентов [13]. Эти данные подтверждаются также рядом зарубежных исследований. 
    Показана эффективность дулоксетина у 30% пациентов с ОА коленных суставов по сравнению с плацебо [14], подтверждена роль супраспинальных механизмов в патогенезе хронической боли при ОА коленных суставов с помощью функциональной МРТ [11]. Суммируя эти данные, можно полагать, что в ряде случаев боль при ОА коленных суставов носит смешанный характер: ноцицептивный и дисфункциональный и основным механизмом, поддерживающим в этих случаях боль в хроническом состоянии, является ЦС. Нейропатические черты и недостаточную эффективность НПВП можно объяснить именно ЦС как ведущим механизмом. 
    Направленная терапия является залогом успеха подавления хронической боли. В связи с этим нами было проведено исследование эффективности комбинированной терапии (ацеклофенак + прегабалин) и монотерапии (ацеклофенак), направленных на оба механизма ‒ ноцицептивный и дисфункциональный. Отбор пациенток осуществляли с помощью опросника нейропатическй боли DN4. Этот опросник выявляет клинические характеристики нейропатической боли у пациентов с ОА коленных суставов, однако неврологический осмотр не выявлил признаков поражения нервной системы, поэтому эти характеристики были расценены в качестве признаков ЦС как ведущего механизма. Проведенное исследование показало, что комбинированная терапия, в состав которой входил НПВП (ацеклофенак) и антиконвульсант (прегабалин), была более эффективной при наличии признаков ЦС у пациентов с ОА коленных суставов и действовала более длительно – на протяжении всего курса (42 дня) терапии.
    Таким образом, проведенное исследование позволяет сформулировать следующие практически рекомендации для более эффективного лечения ОА коленных суставов:
    •  пациентов с ОА коленных суставов необходимо до начала терапии обследовать на наличие выраженной ЦС с помощью опросников нейропатической боли (DN4);
    •  при оценке >4 баллов по опроснику DN4 целесообразно назначение комбинированной терапии, включающей НПВП и прегабалин в дозе 150–300 мг/сут для более эффективного контроля боли.

Поделитесь статьей в социальных сетях