Причины прогрессирования глаукомы во время пандемии COVID-19 | Корелина В.Е., Газизова И.Р., Куроедов А.В., Дидур М.Д.

Введение

Всемирная организация здравоохранения объявила о начале пандемии коронавирусной инфекции (COVID-19) в марте 2020 г. Коронавирусы — семейство вирусов, содержащих рибонуклеиновую кислоту, которые круглогодично присутствуют в структуре ОРВИ. До 2002 г. считалось, что коронавирусы могут вызывать только нетяжелые заболевания верхних дыхательных путей. В конце 2002 г. появился коронавирус SARS-CoV-1, возбудитель атипичной пневмонии, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром. В 2012 г. зарегистрирован коронавирус MERS-CoV, возбудитель ближневосточного респираторного синдрома. Новый коронавирус SARS-CoV-2, возбудитель COVID-19, имеет сходство с SARS-CoV-1 по меньшей мере на 79% [1].

Влияние коронавируса на структуры глаза

Возможность проникновения коронавирусов внутрь глаза уже изучалась ранее. Так, SARS-CoV-1 обнаруживали во внутриглазной жидкости (ВГЖ) у 17–24% инфицированных [2].

Вирус-индуцированную дегенерацию сетчатки описывают S.G. Robbins et al. [3]. Обнаружены случаи коронавирусного оптического неврита со значительной потерей аксонов зрительного нерва [4].

По данным J.J. Hooks et al. [5], вирус проникает в пигментный эпителий сетчатки, приводит к увеличению концентрации иммунных клеток и провоспалительных медиаторов (фаза воспаления). Через неделю вырабатываются аутоантитела против клеток сетчатки и пигментного эпителия, что приводит к постепенной потере фоторецепторов, ганглиозных клеток и истончению нейроретины (фаза дегенерации).

«Цитокиновый шторм», дистресс-синдром и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания при COVID-19

В последнее время стали появляться публикации, обобщающие данные о новой коронавирусной инфекции. Так, группа ученых из Японии описывает патофизиологию воспалительного процесса при этом заболевании как чрезмерно выраженное воспаление с повышенным содержанием провоспалительных цитокинов. Синдром высвобождения цитокинов, или «цитокиновый шторм», вызывает нарушение коагуляции и оксидативный стресс, на что указывают ряд авторов [6, 7].

По мнению многих исследователей, вирус инициирует острый респираторный дистресс-синдром с последующим развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [8]. Этот синдром сопровождается повреждением эндотелиальных клеток сосудов и нарушением системы свертывания крови. Склонность к тромбообразованию приводит к микротромбозам и последующей ишемии тканей, в том числе сетчатки [9]. Нарушение газообмена в легких с последующим снижением сатурации вызывает выраженную гипоксию тканей, в том числе внутриглазных [10, 11].

Роль воспалительного процесса в патогенезе и прогрессировании первичной открытоугольной глаукомы

Роль воспалительного процесса в патогенезе и прогрессировании первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) изучалась многими исследователями [12–19]. В ВГЖ пациентов с глаукомой выявлено повышение интерлейкинов различных классов [12]. По данным W. Sawada [13], у пациентов с глаукомой определяется высокий уровень такого провоспалительного цитокина, как фактор некроза опухоли. В ряде исследований оценивалось влияние провоспалительных цитокинов на прогрессирование оптиконейропатии [14] и развитие нейродегенеративных процессов при глаукоме [15]. На участие цитокинов в развитии хронического воспаления при глаукоме указывают также работы профессора В.В. Черных и соавт. [16, 17]. Д.А. Рукина и соавт. [18] описывают избыточный синтез матриксных металлопротеиназ под влиянием цитокинов. Вследствие такого синтеза происходит усиленный распад коллагеновых волокон решетчатой пластинки. Участие металлопротеиназ в усилении апоптоза ганглиозных клеток сетчатки и глаукомной оптиконейропатии изучали В.А. Соколов и О.А. Леванова [19].

Гипоксия и ишемия сетчатки как факторы развития и прогрессирования ПОУГ

Гипоксия и ишемия сетчатки, особенно на фоне возрастных изменений трофики, — мощные и хорошо изученные пусковые механизмы развития ПОУГ [20–32]. Многолетние исследования показали, что нарушения центральной и регионарной гемодинамики приводят к изменениям микроциркуляции сетчатки. Возникающая таким образом ишемия и неизбежно связанная с ней гипоксия — основные причины, приводящие к прогрессированию глаукомного процесса [21]. В условиях ишемии нейроны становятся менее активными. Чем больше выражена гипоксия, тем быстрее нарушаются функции ганглиозных клеток сетчатки [22]. В ряде работ изучалось влияние ишемии сетчатки на формирование глаукомной оптиконейропатии (ГОН) [23–25]. Исследования показывают, что дефицит артериального кровотока в системе центральной артерии сетчатки (ЦАС) наряду с нарушениями венозной гемодинамики играет существенную роль в развитии ГОН [25]. Связь между снижением скорости кровотока в ЦАС, гипоксическими изменениями сетчатки и развитием дефектов полей зрения показана в работе И.А. Лоскутова [26]. В ряде работ ишемия и гипоксия рассматриваются как факторы, провоцирующие апоптоз ганглиозных клеток сетчатки [23–25, 27, 28]. Ишемия приводит к дефициту нейротрофических факторов, нарушению баланса между генетическими программами апоптоза и апоптозной защиты [29]. В сетчатке пациентов с глаукомой обнаружен повышенный уровень индуцированного гипоксией фактора-1 (Hypoxia-inducible factor, HIF-1). Это один из основных факторов, участвующих в иммунологических реакциях, способствующих адаптации и выживанию клеток в условиях гипоксии. По мнению авторов, эта находка подтверждает роль гипоксии в патогенезе глаукомной нейродегенерации [30].

Оксидативный стресс как фактор ускорения апоптоза ганглиозных клеток

Влияние оксидативного стресса на развитие и прогрессирование глаукомного процесса многократно исследовалось [23, 24, 31–47]. Согласно существующей метаболической теории патогенеза ПОУГ одним из главных факторов в развитии ГОН являются свободнорадикальные процессы клеточных мембран. Реакции свободнорадикального окисления, постоянно протекающие в физиологических условиях, активизируясь при патологии, ведут к накоплению в тканях и биологических жидкостях активных форм кислорода (АФК) [31]. АФК инициируют структурные повреждения митохондрий, проникновение ионов кальция внутрь ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и апо­птоз [32, 33]. Гибели ГКС способствует повышение на фоне окислительного стресса уровня высокотоксичного вещества — глутамата, нейромедиатора центральной нервной системы и сетчатки. Повышение его концентрации приводит к блокаде нервных импульсов, нейротоксическому эффекту и ускорению процессов апоптоза [34–36]. Активация процессов свободнорадикального окисления (окислительный стресс) при ПОУГ показана в работах В.Е. Корелиной [31]. В ходе экспериментального исследования формировалась адреналин-индуцированная модель глаукомы. В результате внутривенного введения адреналина у экспериментальных животных развивалась атрофия ганглиозного слоя сетчатки, истончался слой нервных волокон. За 100 дней эксперимента потеря ганглиозных клеток составила 47,3%, а скорость их апоптоза увеличилась в 100 раз по сравнению с нормой.

Известно, что адреналин — это гормон стресса. Хронический стресс является одним из триггеров развития глаукомы. Наряду с повышением концентрации АФК на фоне хронического стресса снижается активность собственной антиоксидантной системы. Формируется состояние, которое называют «метаболический стресс-синдром» [35].

Экспериментальные исследования указывают на нарушение метаболизма в сетчатой оболочке глаза и затылочных долях мозга после перенесенного стресса. Хронические стрессовые воздействия ведут к активации окислительных процессов в митохондриях, нарушают окислительное фосфорилирование, снижают синтез АТФ [37].

Влияние АФК на зрительный нерв в эксперименте было изучено Y. Yucel [38]. Автором обнаружено, что происходящее при этом перекисное окисление миелина приводит к демиелинизации волокон и скоплению перекиси во внутричерепной части зрительного нерва.

Хронический стресс в условиях пандемии COVID-19

Пандемия COVID-19 сопровождается именно таким затяжным хроническим стрессом. Изоляция, страх болезни и страх смерти, нагнетание тревожной обстановки средствами массовой информации значительно повлияли на психологическое состояние людей во всем мире. Исследования показывают, что увеличилось количество обращений с симптомами тревожного или депрессивного расстройства. Согласно исследованию, выполненному в США, с января 2019 г. по январь 2021 г. увеличилось количество взрослых жителей с признаками депрессивного и/или тревожного расстройства с 11% до 42% (рис. 1) [39]. 

Как известно, у пациентов с глаукомой уровень тревожности и депрессии выше, чем в общей популяции. Так, Y. Otori et al. [40] провели оценку состояния тревожности больных глаукомой. Исследование показало, что у 78% пациентов с глаукомой имеется средний и выше среднего уровень тревоги. J. Rezapour et al. [41] оценивали депрессию у пациентов с глаукомой и в контрольной группе с помощью опросника здоровья (PHQ-9 Patient Health Questionnaire — анкета здоровья пациента), а генерализованную тревожность — по скрининговым шкалам GAD-2 и GAD-7 (Generalized Anxiety Disorder — генерализованное тревожное расстройство). Исследователи выявили, что в течение 11 лет наблюдения кумулятивная частота депрессии была значительно выше в группе с глаукомой (5,9%), чем в контрольной группе (3,2%). Риск офтальмогипертензии повышается в среднем в 2,8 раза по причине стресса. В результате проведения исследований было выявлено, что у 100% пациентов с глаукомой начало заболевания совпадало с негативной ситуацией в жизни. По данным других исследований, выраженное психотравмирующее воздействие присутствует в анамнезе примерно у 2/3 пациентов с глаукомой [41–43].

Депрессивные состояния, безусловно, снижают приверженность пациентов лечению (комплаентность) и усугубляют течение глаукомного процесса.

Доказана связь между тревожным состоянием пациента и ВГД. Выявлено также, что высокий уровень ВГД при тревожных расстройствах коррелирует с частотой сердечных сокращений, но не связан ни с систолическим, ни с диастолическим артериальным давлением. Предполагается, что в основе этого явления лежит сниженная парасимпатическая активность [44, 45].

Постковидный синдром и снижение перфузионного давления

У пациентов, перенесших COVID-19, вне зависимости от тяжести течения инфекции развивается постковидный синдром [46–49]. Это астеническое состояние, сопровождаемое слабостью, головокружением, повышенной утомляемостью, нарушениями сна и памяти. Пациенты отмечают повышенную тревожность и перепады артериального давления. Немногочисленные пока исследования показали, что чаще постковидный синдром протекает с ночными падениями АД, апноэ, ортостатической гипотонией [48, 49].

Известно, что снижение перфузионного давления — важный фактор риска, определяющий тяжесть течения глаукомы нормального давления, приводящий к быстрому прогрессированию глаукомной оптической нейропатии [50, 51].

Сосудистая дисрегуляция вместе с комплексом описанных выше симптомов, характерных для постковидного состояния, напоминает синдром Фламмера. У страдающих данным синдромом наблюдаются низкое артериальное давление, бессонница, холодные конечности, повышенная раздражительность и мигрени. Все эти проявления развиваются на фоне оксидативного стресса и приводят к высокому риску возникновения глаукомы [52].

Особенности контроля уровня ВГД в условиях пандемии

Высокий уровень ВГД является однозначным фактором риска прогрессирования глаукомного процесса [53–55].

В условиях пандемии COVID-19 осуществлять контроль ВГД стало затруднительно по целому ряду причин. Длительный период времени не оказывалась плановая офтальмологическая помощь и не проводилось диспансерное наблюдение глаукомных больных. Так, по данным опроса журнала «Аэкономика», почти половина (43%) респондентов не смогли прийти на плановый осмотр из-за противоэпидемических мер [56].

Когда плановые визиты стали возможны, часть глаукомных пациентов отказывалась от посещения медицинских учреждений из-за страха заражения.

Госпитализация при средней и/или тяжелой форме коронавирусной инфекции, особенно с лечением в отделении реанимации, нередко приводила к отказу от местной гипотензивной терапии. Почти каждый третий (31%) респондент в России использовал глазные капли реже, чем было назначено врачом [56].

В условиях пандемии особенно важно выбирать эффективные и максимально комфортные для пациента способы контроля ВГД. Синтетические простамиды обладают наиболее выраженным гипотензивным действием. Одним из сильных представителей этой группы можно назвать препарат Биматан компании «Сентисс». В ситуациях, когда связь офтальмолога с пациентом может надолго прерваться, целесообразен переход к фиксированным комбинациям биматопроста и тимолола. Препарат Тизоптан — достойный пример такой синергии лекарственных средств, способствующей нормализации внутриглазной гидродинамики. Преимущество гипотензивной терапии с помощью Биматана и Тизоптана заключается в их высокой эффективности, возможности использовать лишь один раз в сутки и хорошем профиле безопасности.

Заключение

Таким образом, новая коронавирусная инфекция может стать мощным триггером воздействия на все звенья патогенеза глаукомы. С некоторыми последствиями этого воздействия нам еще предстоит столкнуться.

Уроки пандемии заставляют нас менять представление об оказании медицинской помощи глаукомным больным. Год с COVID-19 радикально изменил отношение ко многим формам взаимодействия врача и пациента.

Очевидным в таких условиях становится преимущество телемедицины. Назрела необходимость использования дистанционного наблюдения глаукомных пациентов. Технические возможности позволяют сегодня использовать портативные камеры для фотографирования зрительного нерва и портативные тонометры, мобильные устройства для контроля поля зрения. Это может стать хорошим инструментом скрининга. К сожалению, телемедицина в офтальмологии еще не получила широкого признания. Тем не менее нам стоит изучить ее возможности для мониторинга глаукомы во время продолжительной пандемии.

К сожалению, окончательные итоги пандемии COVID-19 подводить пока рано. Борьба с инфекцией продолжается. Способность вируса инициировать синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, повреждать эндотелиальные клетки сосудов и нарушать систему свертывания крови приводит к многочисленным тяжелым осложнениям, затрагивающим все органы и системы. В связи с этим необходимо информировать наших офтальмологических пациентов о возможных рисках и последствиях этой инфекции, проводить разъяснительную работу о безопасности и эффективности вакцинации, о необходимости профилактических мер для пожилых пациентов и пациентов с глаукомой. Акцентировать наше внимание на пациентах с семейно-наследственным анамнезом по глаукоме и находящихся в группе риска развития ПОУГ.

Благодарность

Редакция благодарит компанию «Сентисс» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки обзорной части данной публикации.

Acknowledgement

The Editorial Board is grateful to Sentiss for providing full-text foreign articles required to write the review. 

Сведения об авторах:

¹Корелина Виктория Евгеньевна — к.м.н., заведующая офтальмологическим отделением, преподаватель кафедры семейной медицины; ORCID iD 0000-0003-2022-5912.

²Газизова Ильмира Рифовна — д.м.н., заведующая отделением офтальмологии, ученый секретарь; ORCID iD 0000-0003-4611-9931.

^3,4Куроедов Александр Владимирович — д.м.н., профессор кафедры, начальник отделения; ORCID iD 0000-0001-9606-0566.

²Дидур Михаил Дмитриевич — д.м.н., профессор, директор; ORCID iD 0000-0003-4086-5992.

¹ООО «Американская медицинская клиника». 190000,^{Россия, г. Санкт-Петербург, наб. реки Мойки, д. 79.}

²ФГБУН ИМЧ РАН им Н.П. Бехтеревой. 197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12а.

³ФКУ «ЦВКГ им. П.В. Мандрыка». 107014, Россия, г. Москва, ул. Б. Оленья, д. 8А.

⁴ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Контактная информация: Газизова Ильмира Рифовна, e-mail: ilmiraufa88@gmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. 

Конфликт интересов отсутствует. 

Статья поступила 02.07.2021.

About the authors:

¹Viktoriya E. Korelina — C. Sc. (Med.), Head of  Ophthalmological Department, lecturer of the Department of Family Medicine; ORCID iD 0000-0003-2022-5912.

²Il’mira R. Gazizova — Dr. Sc. (Med.), Head of the Department of Ophthalmology, academic secretary; ORCID iD 0000-0003-4611-9931.

^3,4Aleksandr V. Kuroyedov — Dr. Sc. (Med.), Professor of  the Department of Ophthalmology, Head of the Division of Ophthalmology; ORCID iD 0000-0001-9606-0566.

²Mikhail D. Didur — Dr. Sc. (Med.), Professor, Chief of Institute; ORCID iD 0000-0003-4086-5992.

¹LLC “American Medical Clinic”. 78 letter A, river Moika embankment, St. Petersburg, 190000, Russian Federation.

²N.P. Bekhtereva Institute of the Human Brain. 9, Academician Pavlov str., St. Petersburg, 197376, Russian Federation.

³P.V. Mandryka Military Clinical Hospital, 8A, Bolshaya Olenya str., Moscow, 107014, Russian Federation.

⁴Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation.

Contact information: Il’mira R. Gazizova, e-mail: ilmiraufa88@gmail.com. 

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. 

There is no conflict of interests. 

Received 02.07.2021.