Преимущества ирбесартана в лечении артериальной гипертензии | Остроумова О.Д., Литвинова С.В., Кочетков А.И., Головина О.В., Cиницина И.И.

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) остается одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), поражая 30–45% взрослого населения во всем мире, независимо от уровня экономического развития стран [1]. С возрастом частота АГ прогрессивно увеличивается, превышая 60% у лиц старше 60 лет [1]. С учетом глобальных демографических тенденций, включая старение населения, рост гиподинамии и ожирения, прогнозируется дальнейшее увеличение заболеваемости АГ: согласно эпидемиологическим моделям, к 2025 г. число пациентов с АГ может увеличиться на 15–20%, достигнув 1,5 млрд человек [2, 3].

Артериальная гипертензия представляет собой ключевой модифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых катастроф, цереброваскулярных заболеваний и хронической болезни почек (ХБП) [3–5]. При этом АГ редко существует изолированно, часто сочетаясь с метаболическими нарушениями и поражением органов-мишеней [3]. Особую клиническую значимость имеет взаимосвязь АГ и ХБП, формирующая порочный круг взаимного отягощения [6]. С одной стороны, АГ является ведущей причиной нефроангиосклероза и прогрессирования ХБП, а с другой — поражение почек усугубляет гипертензию за счет гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), нарушения натрийуреза и эндотелиальной дисфункции [6]. Эпидемиологические данные подтверждают эту взаимозависимость: 67–71% пациентов с ХБП 3–5-й стадии страдают от АГ, а у пожилых пациентов с ХБП она встречается в 82% случаев [7]; на поздних стадиях ХБП АГ обнаруживается у 90% больных [8]. Таким образом, своевременная диа­гностика и комплексный контроль АГ имеют важнейшее значение как для снижения кардиоваскулярного риска, так и для профилактики нефрологических осложнений.

Активация РААС играет ключевую роль в патогенезе АГ и почечного повреждения, запуская каскад взаимо­связанных патологических процессов [9, 10]. Хроническая стимуляция РААС приводит к прогрессирующему развитию гломерулосклероза, что не только усугубляет течение АГ, но и существенно затрудняет контроль артериального давления (АД), формируя порочный круг [9, 10]. В этих условиях своевременное и эффективное лечение приобретает особое значение — адекватная антигипертензивная терапия не только помогает избежать нарушений функции почек, но и может замедлить их развитие, а в отдельных случаях даже обратить вспять ранние признаки нефропатии [6].

Современные российские клинические рекомендации по АГ (2024 г.) [3] выделяют ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (иРААС) в качестве препаратов первой линии антигипертензивной терапии у пациентов с сопутствующей ХБП, особенно при наличии выраженной альбуминурии или протеинурии. Эта группа лекарственных средств демонстрирует наибольшую нефропротективную эффективность, снижая экскрецию белка с мочой и замедляя прогрессирование почечной дисфункции [3]. Среди иРААС особое место занимают блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), или сартаны, которые по долгосрочным эффектам — включая снижение сердечно-сосудистого риска, замедление диабетических осложнений, регресс гипертрофии левого желудочка и улучшение качества жизни — как минимум сопоставимы с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), однако отличаются более благоприятным профилем безопасности [11]. Данное преимущество связано с селективностью действия БРА — в отличие от иАПФ, эти препараты оказывают влияние исключительно на РААС, не затрагивая другие регуляторные механизмы. Благодаря такой избирательности терапия БРА редко сопровождается характерными для иАПФ побочными эффектами (сухим кашлем и ангионевротическим отеком), которые нередко требуют прекращения лечения [11].

При этом БРА демонстрируют значительную вариабельность фармакокинетических и фармакодинамических параметров, что определяет их дифференцированное использование в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и характера патологического процесса [12].

Фармакокинетические и фармакодинамические преимущества ирбесартана

Одним из перспективных представителей класса сартанов является ирбесартан, одобренный для клинического применения в 1997 г. [13]. Ирбесартан обладает уникальными фармакокинетическими характеристиками, выгодно отличающими его от других БРА. Так, препарат демонстрирует высокую биодоступность (60–80%), значительный объем распределения (53–93 л) и пролонгированный период полувыведения (11–15 ч), что обеспечивает стабильный антигипертензивный эффект при однократном приеме в сутки¹. Его метаболизм осуществляется преимущественно в печени через изофермент CYP2C9 с образованием неактивных метаболитов, при этом около 80% дозы выводится через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)1. Клинические исследования показали, что, хотя у женщин и пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к более высоким значениям максимальной концентрации ирбесартана (на 20–30%), эти различия не требуют коррекции дозы [14, 15]. Важным преимуществом является отсутствие необходимости изменения дозы при почечной (включая терминальные стадии ХБП) и печеночной недостаточности (в том числе при циррозе печени), а также у пациентов с сердечной недостаточностью [16–18]. Такой благоприятный фармакокинетический профиль, сочетающий высокую эффективность с минимальной зависимостью от демографических факторов и сопутствующей патологии, делает ирбесартан оптимальным выбором для длительной антигипертензивной терапии у различных категорий полиморбидных пациентов с АГ.

Рецепторы ангиотензина II представляют собой ключевой элемент РААС, играющий существенную роль в регуляции сердечно-сосудистого гомеостаза [19]. У человека выделяют два основных подтипа этих рецепторов — рецептор ангиотензина II 1-го типа (АТ1) и рецептор ангиотензина II 2-го типа (АТ2), каждый из которых опосредует спе­ци­фические физиологические эффекты [19]. В частности, активация АТ1-рецепторов приводит к вазоконстрикции, стимуляции секреции альдостерона и вазопрессина, усилению реабсорбции натрия в почках, задержке жидкости, а также к повышению активности симпатической нервной системы [19]. Многочисленные клинические и экспериментальные исследования подтверждают, что чрезмерная стимуляция АТ1-рецепторов способствует развитию ряда патологических процессов, включая гипертрофию миокарда левого желудочка при АГ, постинфарктное ремоделирование сердца, прогрессирование нефросклероза, гиперплазию медии сосудов, эндотелиальную дисфункцию и атеротромбоз [19].

Ирбесартан демонстрирует наиболее высокую аффинность к рецепторам АТ1 среди современных представителей класса БРА, превосходя по степени сродства другие сартаны [12]. Сравнительный анализ свойств препаратов данной группы позволяет выстроить следующий убывающий ряд по аффинности к АТ1-рецепторам: ирбесартан > олмесартан > кандесартан > эпросартан > телмисартан > валсартан > лозартан [12]. В исследованиях с участием нормотензивных добровольцев было установлено, что ирбесартан эффективно подавляет сосудосуживающую реакцию на введение ангиотензина II. Максимальный ингибирующий эффект (до 100%) наблюдался через 4 ч после приема препарата в дозировках от 25 до 300 мг [20–22].

Такие различия в связывающей способности могут иметь клиническое значение при выборе оптимального препарата для индивидуальной терапии.

Клинические исследования убедительно демонстрируют выраженную антигипертензивную активность ирбесартана, превосходящую эффективность других представителей класса сартанов [23, 24]. Так, сравнительный анализ, проведенный К. Kassler-Taub et al. [23] в рамках рандомизированного двойного слепого исследования с участием 567 пациентов с АГ 1–2-й степени, выявил статистически значимо более выраженное снижение АД при применении ирбесартана в дозе 300 мг, чем при применении лозартана 100 мг: через 8 нед. терапии среднее снижение показателей систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) составило 16,4/11,7 мм рт. ст. против 11,3/8,7 мм рт. ст. соответственно (p<0,01), при этом целевых значений АД достигли 52% пациентов в группе ирбесартана против 42% в группе лозартана [23].

Дальнейшее подтверждение клинического превосходства ирбесартана получено в работе G. Mancia et al. [24], где проводилось сравнение ирбесартана с валсартаном с использованием трех методов контроля АД. Результаты суточного мониторирования продемонстрировали более выраженное снижение среднесуточных показателей САД и ДАД при применении ирбесартана 150 мг (-10,2/-6,4 мм рт. ст.) по сравнению с валсартаном 80 мг (-7,8/-4,8 мм рт. ст.) (p<0,01 для САД и р=0,023 для ДАД). Аналогичные преимущества были зафиксированы при домашнем измерении АД (-10,2/6,3 против -7,0/3,8 мм рт. ст. соответственно; p<0,01 в обоих случаях) и офисном измерении (-16,2/10,5 мм рт. ст против -10/ 7,3 мм рт. ст. соответственно; р<0,01 в обоих случаях). Доля пациентов, достигших целевых значений АД, в группе ирбесартана составила 52,5% против 38,2% в группе валсартана (p=0,004) [24]. Полученные данные позволяют рассматривать ирбесартан как высокоэффективный антигипертензивный препарат.

Фиксированные комбинации с ирбесартаном: эффективность и переносимость

Оригинальным препаратом ирбесартана является Апровель®²(АО «Санофи-авентис груп», Франция), представленный на российском фармацевтическом рынке в двух дозировках — 150 мг и 300 мг. Препарат Апровель® показан к применению у взрослых при АГ и при нефропатиях при АГ и сахарном диабете (СД) 2 типа. Данный препарат также доступен в виде ФК: Коапровель®³ (гидрохлоротиазид (ГХТ) и ирбесартан) и Апроваск®⁴ (амлодипин и ирбесартан). Комбинации такого типа являются, несомненно, рациональными, поскольку отвечают основным требованиям антигипертензивной терапии пациентов с АГ и СД и/или ХБП: в подобных клинических ситуациях рекомендуется начинать лечение с комбинации иРААС с антагонистами кальция (АК) или тиазидным/тиазидоподобным диуретиком (при ХБП 4-й и 5-й стадии — с петлевым диуретиком) в связи с наилучшим влиянием этих комбинаций на частоту достижения целевого АД и снижение сердечно-сосудистого риска, а также нефропротективным потенциалом иРААС [3].

Клинические исследования доказали высокую терапевтическую эффективность фиксированной комбинации (ФК) БРА в сочетании как с ГХТ, так и с амлодипином [25]. Так, например, ФК амлодипина и ирбесартана (Апроваск®; РУ: ЛП-№(000238)-(РГ-RU)) позволяет достичь антигипертензивного эффекта в течение 1–2 нед. регулярного приема, достигая своего максимума через 4–6 нед. терапии. В исследовании Zh.D. Kobalava [25] было показано, что ФК амлодипина с ирбесартаном обеспечивала целевые уровни АД у 93,3% пациентов. В это исследование было включено 158 пациентов с эссенциальной АГ (средний возраст 57,6±10,1 года, 119 женщин), получавших монотерапию ирбесартаном 150 мг (n=78; 49,4%) или амлодипином 5 мг (n=80; 50,6%). В исследовании 149 пациентам, у которых монотерапия не обеспечила достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.), назначалась ФК амлодипина и ирбесартана в дозировке 5/150 мг. При сохранении неудовлетворительных показателей АД проводилось повторное рандомизированное распределение на группы с увеличенными дозами: 10/150 мг или 5/300 мг того же комбинированного препарата. При необходимости еще через 4 нед. эти дозы увеличивали до максимальной (10/300 мг). Согласно полученным результатам все изучаемые режимы дозирования (5/150 мг, 10/150 мг, 5/300 мг и 10/300 мг) продемонстрировали значимый антигипертензивный эффект: на последнем визите (через 16 нед.) у 93,3% пациентов уровень АД был <140/90 мм рт. ст. Среднее снижение АД в общей группе составило -21,7±9,1 / -10,9±10,8 мм рт. ст. (p<0,0001). При этом ФК амлодипин/ирбесартан характеризовалась хорошей переносимостью: отек лодыжек встречался в 2 случаях, отмены терапии из-за нежелательных побочных реакций зафиксировано не было [25].

Международное проспективное исследование Irbesartan/HCTZ Blood Pressure Reduction in Diverse Patient Populations (INCLUSIVE) [26] было проведено для оценки антигипертензивной эффективности ФК ирбесартана с ГХТ (Коапровель®) у пациентов с недостаточным контролем АД. В исследовании приняли участие 1005 пациентов в возрасте старше 18 лет с САД от 140 до 159 мм рт. ст. (для больных с АГ и СД 2 типа диапазон составлял 130–159 мм рт. ст.), у которых сохранялась гипертензия после как минимум 4-недельного курса монотерапии разными гипотензивными средствами. Распределение по классам препаратов было следующим: иАПФ — 34%, БРА — 20%, АК — 20%, диуретики — 14%, β-адреноблокаторы — 11%. Методика исследования состояла из нескольких фаз: после отбора участники получали плацебо на протяжении 4–5 нед., затем ГХТ в дозе 12,5 мг/сут в течение 2 нед., после чего переходили на комбинированную терапию ирбесартаном с ГХТ (150/12,5 мг/сут) в течение 8 нед., с последующим увеличением дозы до 300/25 мг/сут еще на 8 нед. Монотерапия ГХТ привела к снижению АД на 2,9/1,3 мм рт. ст., тогда как 8-недельный прием комбинации в дозе 150/12,5 мг (Коапровель®) обеспечил более значительное уменьшение показателей (-15,1/-7,2 мм рт. ст.). Наибольший гипотензивный эффект наблюдался через 18 нед. лечения максимальной дозой препарата (Коапровель®) (300/12,5 мг/сут), составив в среднем 21,5/10,4 мм рт. ст. Важно отметить, что целевых значений АД достигли 69% пациентов, при этом целевые уровни САД и ДАД зафиксированы у 77 и 83% больных соответственно. Эти данные подтверждают высокую антигипертензивную эффективность данной ФК у пациентов с АГ [26].

Фиксированная комбинация ирбесартана с ГХТ также показала благоприятный профиль безопасности. В исследовании с участием 1005 пациентов большинство нежелательных явлений (НЯ) (55%) были легкими/умеренными и не связанными с лечением, при этом серьезные НЯ (3% случаев) преимущественно не ассоциировались с терапией, за исключением единичного эпизода гипотонии. Частота НЯ составила 24% на фоне приема плацебо, 17% — на фоне лечения ГХТ в дозе 12,5 мг, 27% — на фоне приема комбинированной антигипертензивной терапии в виде комбинации ирбесартана с ГХТ 150/12,5 мг и 26% — на фоне лечения ирбесартаном с ГХТ в дозе 300/25 мг, с редкими случаями электролитных нарушений (3 гипер- и 4 гипокалиемии), не потребовавшими отмены препарата [26].

Нефропротективные свойства ирбесартана

Как уже было упомянуто, ирбесартан обладает уникальным фармакокинетическим профилем, демонстрируя в 2–3 раза большее сродство к почечным AT1-рецепторам по сравнению с другими сартанами, что имеет принципиальное значение для его нефропротективного действия [27–29] и особую клиническую значимость при лечении пациентов с СД 2 типа. Данная категория больных представляет особую группу риска, поскольку диабетическая нефропатия развивается у 20–40% пациентов с СД 2 типа, становясь ведущей причиной терминальной почечной недостаточности⁵. Патогенетический каскад начинается с микроальбуминурии, которая появляется у 20–40% больных в течение 10–15 лет от дебюта заболевания, при этом у 80–90% из них наблюдается прогрессирование до макроальбуминурии [30]. В перспективе через 15–20 лет у 20–40% пациентов развивается выраженная протеинурия, а у половины этих больных в течение последующих 5 лет формируется терминальная почечная недостаточность [30]. Для сравнения: у взрослых людей в возрасте ≥65 лет (возраст, в котором дебютирует большинство ССЗ) альбуминурия присутствует у ~15–20% населения и у ~35–40% лиц того же возраста с СД [30].

Альбуминурия давно перестала рассматриваться как исключительно почечный маркер, заняв место независимого предиктора сердечно-сосудистого риска [31]. Данные глобального исследования Survey for Evaluating Microalbuminuria Routinely by Cardiologists in patients with Hypertension (i-SEARCH) [32] свидетельствуют, что среди пациентов с АГ распространенность микроальбуминурии достигает 32%, причем ее наличие ассоциировано с 2–4-кратным увеличением риска сердечно-сосудистых событий.

При этом необходимо упомянуть, что термин «микроальбуминурия» в современной нефрологии считается устаревшим, вместо него рекомендуется использовать градацию по степени альбуминурии (мг/сут): <10–29 — оптимальная или повышенная (A1), 30–299 — высокая (A2), 300–1999 — очень высокая (A3), ≥2000 — нефротическая (A4)⁶. Таким образом, современный подход рассматривает альбуминурию как непрерывный количественный показатель риска, а не как категориальное понятие (норма/микро/макро), поскольку даже незначительное повышение экскреции альбумина ассоциировано с увеличением сердечно-сосудистого и почечного риска [31].

У пациентов с СД даже минимальное повышение экскреции альбумина с мочой (≥30 мг/г) является ранним маркером генерализованной эндотелиальной дисфункции и ассоциируется с двукратным увеличением риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [33]. По мере прогрессирования до протеинурии (>300 мг/г) риск возрастает экспоненциально: такие пациенты имеют в 3–5 раз более высокую вероятность развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечной недостаточности [34]. Одновременно альбуминурия/протеинурия ускоряет прогрессирование ХБП — каждое удвоение уровня альбуминурии увеличивает риск терминальной почечной недостаточности на 40–60%, что особенно выражено при диабетической нефропатии [35, 36].

У пациентов без СД альбуминурия сохраняет свою прогностическую значимость, хотя абсолютные показатели риска несколько ниже. Так, по данным метаанализов, при отсутствии СД умеренная альбуминурия ассоциирована с повышением сердечно-сосудистой смертности на 20–60%, а протеинурия — в 2–3 раза [33]. Патогенетически это связано с тем, что альбуминурия отражает системное повреждение эндотелия, активацию провоспалительных цитокинов и оксидативный стресс — ключевые механизмы атеротромбоза [33]. С точки зрения нефрологии, наличие протеинурии у пациентов без СД коррелирует с более быстрым ухудшением функции почек. Согласно исследованиям, у больных с суточной потерей белка ≥3 г риск развития терминальной стадии почечной недостаточности увеличивается втрое по сравнению с пациентами, у которых этот показатель не превышает 1 г/сут. При этом каждые дополнительные 1 г белка в суточной моче повышают вероятность развития терминальной почечной недостаточности в 2,4 раза [37].

Эти данные подчеркивают необходимость активного скрининга и раннего вмешательства при выявлении любых степеней альбуминурии/протеинурии, независимо от наличия у пациента СД.

Наибольшую доказательную базу нефропротективного действия ирбесартана предоставила исследовательская программа Program for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation (PRIME) [38]. В рамках данной программы были проведены два масштабных клинических исследования: Тhe Irbesartan MAU in Hypertesive Patients with Type 2 Diabetes (IRMA-2) [39] и Тhe Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) [40]. Результаты этих исследований показали, что ирбесартан эффективно замедляет развитие диабетического поражения почек у больных с сочетанием СД 2 типа и гипертонии, причем положительный эффект отмечался как на стадии микроальбуминурии (IRMA-2), так и при явных признаках нефропатии (IDNT) [38]. Таким образом, было установлено, что ирбесартан обладает не только антигипертензивным эффектом, но и значительным защитным действием на почечную ткань.

Исследование IRMA-2 [39] представляло собой международное многоцентровое клиническое испытание, проведенное по рандомизированной двойной слепой плацебо-контролируемой методике. В исследовании приняли участие 590 пациентов, страдающих АГ и СД 2 типа с начальными проявлениями почечной дисфункции. Продолжительность наблюдения за участниками составила 24 мес. В группе плацебо частота развития нефропатии составила 14,9%, тогда как при применении ирбесартана в дозах 150 и 300 мг этот показатель был статистически значимо ниже и составил 9,7 и 5,2% соответственно [39]. Фармакотерапия с применением ирбесартана показала значительное снижение вероятности возникновения протеинурии в зависимости от дозировки. При суточной дозе 150 мг отмечалось 39% снижение относительного риска по сравнению с группой плацебо, тогда как увеличение дозировки до 300 мг обеспечивало более выраженный профилактический эффект — уменьшение риска на 70% [39].

Аналогичные данные были зафиксированы в клиническом испытании IDNT [40], проведенном по стандартам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 1715 больных СД 2 типа, имеющих суточную протеинурию ≥900 мг. В этом исследовании проводилось сравнительное изучение эффективности монотерапии ирбесартаном, амлодипином и плацебо. После 8-недельного периода титрации доз для достижения целевого уровня АД и последующего наблюдения (в среднем 2,6 года) были получены следующие результаты: средние значения АД составили 140/77 мм рт. ст. в группе ирбесартана, 141/77 мм рт. ст. в группе амлодипина и 144/80 мм рт. ст. в группе плацебо, при этом средние суточные дозы препаратов достигали 269 мг для ирбесартана и 9,1 мг для амлодипина. Важно отметить, что терапия ирбесартаном обеспечила статистически значимое снижение комбинированного риска прогрессирования почечной дисфункции (удвоение концентрации креатинина, терминальная почечная недостаточность) и смертности от всех причин — на 20% по сравнению с плацебо и на 23% относительно группы амлодипина [40].

Следует подчеркнуть, что результаты проведенных исследований выявили способность ирбесартана защищать почечную функцию независимо от его влияния на уровень АД [39, 40]. Этот факт свидетельствует о наличии у препарата собственных нефропротективных механизмов, которые не зависят исключительно от его антигипертензивного действия. Полученные данные подтверждают, что ренопротективный эффект ирбесартана реализуется через дополнительные фармакологические свойства, выходящие за рамки простого снижения АД [39, 40].

Заключение

Ирбесартан представляет собой оптимальный выбор для лечения АГ у пациентов с ХБП и СД 2 типа. Его высокая аффинность к почечным AT1-рецепторам обеспечивает эффективную блокаду патологических эффектов ангиотензина II, замедляя прогрессирование нефропатии и снижая протеинурию, что особенно важно при сочетании АГ с начальными стадиями ХБП. Таким образом, уникальное сочетание выраженных нефропротективных свойств и благоприятный профиль безопасности делают ирбесартан препаратом первого выбора для длительной антигипертензивной терапии, соответствующей современной парадигме персонализированной медицины. 

¹Регистр лекарственных средств. Ирбесартан. (Электронный ресурс.) URL: https://www.rlsnet.ru/active-substance/irbesartan-76 (дата обращения: 20.03.2025).

²Общая характеристика лекарственного препарата Апровель®. (Электронный ресурс.) URL: https://lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC (дата обращения: 20.03.2025).

³Общая характеристика лекарственного препарата КоАпровель®. (Электронный ресурс.) URL: https://lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC (дата обращения: 20.03.2025).

⁴Общая характеристика лекарственного препарата Апроваск®. (Электронный ресурс.) URL: https://lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC (дата обращения: 20.03.2025).

⁵Клинические рекомендации. Сахарный диабет 2 типа у взрослых. 2022. (Электронный ресурс.) URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_422657/ (дата обращения: 20.03.2025).

⁶Клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек (ХБП). 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_407063/ (дата обращения: 20.03.2025).