Локсопрофен — новая молекула нестероидных противовоспалительных препаратов на российском рынке | Кнорринг Г.Ю.

Введение

Локсопрофен — нестероидный противовоспалительный и анальгетический препарат, относящийся к ряду производ­ных фенилпропионовой кислоты, в числе которых ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, декскетопрофен и др. Данная группа известна и востребована благодаря высокой обезболивающей и жаропонижающей активности в сочетании с достаточным уровнем безопасности (особенно в плане сердечно-сосудистых рисков), наиболее широко применяется для купирования лихорадочного синдрома.

Фармакологическая характеристика локсопрофена

Локсопрофен является пролекарством (производным пропионовой кислоты), в результате метаболизма обретает активные фармакологические свойства: противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее [1]. Показано, что активный метаболит (локсопрофен-транс-метаболит) in vitro ингибировал рекомбинантные человеческие циклоооксигеназу (ЦОГ) 1 и ЦОГ-2, тогда как локсопрофен практически неактивен против ЦОГ [2]. Анализ цельной крови человека также показал, что локсопрофен-SRS обладает профилем неселективного ингибитора ЦОГ. На животных моделях (крысы) пер­оральное введение локсопрофена снижало уровень простагландина E2 (PGE2) как в воспалительном экссудате, так и в ткани желудка со значениями медианной эффективной дозы (ED50) 2,0 и 2,1 мг/кг соответственно. Кроме того, продукция тромбоксана B2 тромбоцитов также ингибировалась локсопрофеном (ED50 0,34 мг/кг). При вызванном каррагинаном отеке лапы у крыс локсопрофен дозозависимо уменьшал отек, что сопровождалось снижением содержания PGE2 в воспалительном экссудате. Эти результаты свидетельствуют о том, что ингибирующая активность локсопрофена обусловлена его активным метаболитом (локсопрофен-транс-метаболит), демонстрирующим неселективное ингибирование ЦОГ [2].

В испытаниях на животных было подтверждено, что локсопрофен обладает аналогичным или более высоким противовоспалительным и обезболивающим действием, чем другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (индометацин, кетопрофен и др.); в частности, его жаропонижающее действие примерно в 10 раз превышает действие индометацина и в 2 раза — кетопрофена (табл. 1.)

Медианная эффективная доза локсопрофена при пер­оральном введении крысам составила 0,13 мг/кг в тесте измерения болевой чувствительности по методу Рэндалла — Селитто (механическое давление на лапу). По обезболивающему эффекту локсопрофен в 10–20 раз превышал кетопрофен, напроксен и индометацин (табл. 2) [3].

В тесте термической гипералгезии при воспалении ID50 локсопрофена при пер­оральном введении крысам составила 0,76 мг/кг, что указывало на его анальгетическую активность, эквивалентную таковой напроксена, и в 3–5 раз более высокую, чем у кетопрофена и индометацина [3]. Кроме того, на модели хронического артрита у крыс он проявлял сильное анальгетическое действие (ED50 0,53 мг/кг). Эффект локсопрофена в 4–6 раз превысил обезболивающее действие индометацина, кетопрофена и напроксена [3].

При пер­оральном введении крысам локсопрофен демонстрировал противовоспалительное действие, практически эквивалентное таковому кетопрофена и напроксена, на моделях каррагинанового отека лапы (модель острого воспаления) и адъювантного артрита (модель хронического воспаления), а также обладал жаропонижающим действием, практически эквивалентным таковому кетопрофена и напроксена, и в 3 раза более высоким, чем у индометацина, на модели лихорадки, индуцированной дрожжами [3].

Фармакокинетические свойства

Абсорбция. В исследовании с участием 16 здоровых добровольцев-мужчин после однократного приема внутрь локсопрофена в дозе 60 мг проводился забор крови через 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4 и 6 ч. Локсопрофен быстро абсорбировался и обнаруживался в крови в неизмененном виде, а также в форме транс-ОН метаболита (активный метаболит). Время достижения максимальной плазменной концентрации составило приблизительно 30 мин для локсопрофена и 50 мин для его транс-ОН метаболита, при этом период полувыведения из плазмы крови для обеих форм составил в среднем 1 ч 15 мин (рис. 1) [4].

Фармакокинетические параметры локсопрофена и его транс-ОН метаболита после однократного приема лекарственного препарата внутрь в дозе 60 мг представлены в таблице 3 [4].

В исследовании с участием 5 здоровых добровольцев-мужчин после многократного приема внутрь локсопрофена в дозе 80 мг 3 р/сут в течение 5 дней не наблюдалось существенных различий плазменных концентраций со значениями, полученными после однократного приема, а также не наблюдалось кумуляции препарата [4].

Распределение. Скорость связывания локсопрофена с белками плазмы крови определяли у 5 здоровых добровольцев-мужчин через 1 ч после однократного приема внутрь локсопрофена в дозе 60 мг. Степень связывания локсопрофена и его транс-ОН метаболита с белками плазмы крови составила 97,0 и 92,8% соответственно [4].

Биотрансформация. В in vitro исследовании ингибирования метаболизма с использованием микросом печени человека локсопрофен не влиял на метаболизм различных препаратов, являющихся субстратами изоферментов цитохрома Р450 (CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3А4), даже в концентрации, приблизительно в 10 раз превышавшей максимальную плазменную концентрацию (200 мкмоль/л) после однократного приема внутрь в дозе 60 мг здоровыми добровольцами-мужчинами. Таким образом, локсопрофен имеет низкие риски межлекарственного взаимодействия, что важно для коморбидных пациентов. Также при метаболизме локсопрофена не образуются токсичные метаболиты, как, например, при трансформации парацетамола (N-ацетил-p-бензохинонимин, обусловливающий риск развития нежелательных явлений (НЯ) в отношении печени) [5].

Элиминация. После однократного приема внутрь локсопрофена в дозе 60 мг 6 здоровыми добровольцами-мужчинами препарат быстро выводился с мочой, и большая часть выведенной с мочой дозы препарата приходилась на глюкуронидные конъюгаты неизмененного локсопрофена и его транс-ОН метаболита (рис. 2) [5].

Результаты сравнительных клинических исследований

Проведен ряд исследований, в которых сравнивали жаропонижающий и противовоспалительный эффекты локсопрофена и других НПВП, также в ряде работ была оценена безопасность локсопрофена.

В сравнительном исследовании [6] оценен жаропонижающий эффект локсопрофена и аспирина. В исследовании участвовало 20 пациентов 15–70 лет с острой инфекцией верхних дыхательных путей (ИВДП) с лихорадкой 37,5 °C и выше. Пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа принимала локсопрофен в дозе 40 мг однократно, 2-я — локсопрофен 60 мг однократно, 3-я — 500 мг аспирина однократно. В 1-й группе достоверное снижение температуры наблюдалось через 1 ч, во 2-й группе — через 30 мин, а в 3-й группе наблюдалась лишь тенденция к снижению температуры только через 1 ч. Кроме того, сравнение групп показало тенденцию к превосходству 2-й группы по сравнению с 1-й группой через 30 мин и через 1 ч, а также достоверное преимущество 2-й группы по сравнению с 3-й группой через 3 ч (рис. 3). Помимо этого, температура снизилась до 37,0 °C или менее к отметке 3 ч у 6 (85,7%) пациентов в 1-й группе, у 9 (100%) пациентов во 2-й группе и лишь у 1 (25,0%) пациента в 3-й группе.

Эти результаты подтверждают, что жаропонижающий эффект у пациентов, принимавших 40 мг и 60 мг локсопрофена, выше, чем в группе, принявшей 500 мг аспирина, а также тот факт, что при приеме локсопрофена этот эффект отмечается быстрее, поскольку в некоторых случаях температура снижалась до 37,0 °C или ниже уже через 1 ч после однократного приема [6]. В целом жаропонижающий эффект наблюдался во всех группах, однако сила действия препаратов снижалась в следующем порядке: локсопрофен 60 мг, локсопрофен 40 мг и аспирин 500 мг, причем группа локсопрофена 60 мг показала статистически значимо (p<0,05) больший жаропонижающий эффект, чем группа аспирина, особенно через 3 ч.

В двойном слепом сравнительном клиническом исследовании III фазы с участием пациентов с острой ИВДП локсопрофен в дозе 180 мг/сут назначали в течение 5 дней, а в качестве контрольного препарата применяли ибупрофен в дозе 600 мг/сут. У 76,5% (62/81) пациентов, получавших локсопрофен, наблюдалось итоговое общее улучшение или более выраженное улучшение, а у 90,1% (73/81) — незначительное или более выраженное улучшение¹.

В другом двойном слепом сравнительном клиническом исследовании III фазы также у пациентов с острой ИВДП в течение 3 дней назначали локсопрофен в дозе 180 мг/сут или ибупрофен в дозе 600 мг/сут (контрольный препарат). На фоне применения локсопрофена у 61,6% (69/112) пациентов наблюдали общее улучшение или более выраженное улучшение, а у 85,7% (96/112) — незначительное или несколько более выраженное улучшение. У 6,2% (8/130) пациентов в группе локсопрофена наблюдали НЯ, основными из которых были боль в эпигастрии — у 2,3% (3/130), вздутие живота и сонливость — у 1,5% (2/130)1.

Результаты двойного слепого сравнительного клинического исследования III фазы у пациентов с острой ИВДП, предусматривавшего однократное применение локосопрофена в дозе 60 или 120 мг/сут, показали, что у 75,8% (25/33) пациентов в группе 60 мг/сут отмечалось улучшение или более выраженное улучшение (с точки зрения жаропонижающего эффекта), у 100% (33/33) — незначительное или более выраженное улучшение. В группе 120 мг/сут улучшение или более выраженное улучшение наблюдали у 75,9% (22/29) обследованных, а незначительное или более выраженное улучшение — у 89,2% (26/29). На основании полученных данных исследователи сделали вывод о том, что оптимальной эффективной дозой для локсопрофена является 60 мг активного вещества, так как кратное увеличение дозы не сопровождается соответствующим ростом эффективности1.

В исследовании эффективности локсопрофена при ОРВИ приняли участие 664 пациента (366 женщин), средний возраст которых составил 34±12 лет [7]. Препарат применялся в течение как минимум 2 нед. Еженедельно пациентов обследовали с помощью визуальной аналоговой шкалы для определения спонтанной боли и одинофагии (боли при глотании) и шкалы Шахтеля для определения остальных симптомов. Средняя продолжительность заболевания составила 3,6±4,5 дня, а средняя продолжительность лечения — 7,9±2,1 дня. Оценка тяжести симптомов, проведенная до и после лечения, показала отличную динамику: значительное уменьшение выраженности боли (спонтанной и одиночной) было отмечено в 1-ю неделю лечения и сохранялось на протяжении всей терапии. То же самое наблюдалось и при симптомах по шкале Шахтеля (температура тела, цвет ротоглотки, энантемы, наличие и выраженность аденопатий). Итоговая оценка, проведенная исследователями и пациентами, показала улучшение более чем в 94% случаев. Переносимость была отличной, и только 46 (6,9%) пациентов сообщили о НЯ, большинство из которых (75,5%) были умеренной интенсивности. Результаты этого исследования подтверждают, что локсопрофен эффективен и обладает отличной переносимостью в качестве дополнительного средства для лечения ОРВИ при его ежедневном применении.

В сравнительных исследованиях показана хорошая антипиретическая и анальгетическая активность локсопрофена и благоприятный профиль безопасности [8]. Локсопрофен хорошо зарекомендовал себя в качестве противовоспалительного и жаропонижающего средства — в ряде работ он используется в качестве референтного препарата [9]. В рамках мультицентрового двойного слепого исследования с активным контролем 181 пациент с ОРВИ и лихорадкой (≥38,0 °C) получал либо пелубипрофен (n=61), либо локсопрофен (n=69), либо составил группу контроля (n=61). Оба НПВП показали высокий уровень безопасности, сравнимую жаропонижающую активность и были эффективны у 97,5% пациентов [9].

Безопасность локсопрофена

Приведенные исследования показали приемлемый уровень безопасности локсопрофена. Прицельная оценка безопасности препарата в уязвимой группе коморбидных возрастных пациентов проведена в ходе открытого многоцентрового исследования у 4024 пожилых (средний возраст 72,5 года) пациентов с поясничной болью, связанной с рядом ревматических расстройств [10]. Локсопрофен назначали в дозе 180 мг/сут (60 мг 3 р/сут) в течение 8 нед. Эффективность оценивали объективными и субъективными методами. На 4-й неделе локсопрофен показал субъективное улучшение на 83, 30 и 24% у пациентов с легкой и умеренной, умеренной и сильной поясничной болью соответственно. Объективные и субъективные улучшения были значительными уже после 1-недельной терапии у пациентов с легкой и умеренной болью и через 4 нед. при любой интенсивности боли. Важно подчеркнуть, что частота НЯ в этой большой популяции исследования была крайне низкой (лишь у 2,2% пациентов), в основном они были слабовыраженными и проявлялись в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Таким образом, локсопрофен является хорошо переносимым НПВП при лечении поясничной боли у пожилых пациентов.

Сходные результаты были показаны и при противовоспалительной терапии гонартроза [11]. Двойное слепое рандомизированное параллельное контролируемое исследование ставило целью сравнить эффективность и безопасность использования локсопрофена и диклофенака при лечении гонартроза. В исследование были включены амбулаторные пациенты с гонартрозом 2-й или 3-й степени по классификации Келлгрена и Лоуренса в возрасте 30–60 лет с индексом массы тела <30 кг/м2. Тридцать пациентов получали локсопрофен 60 мг 3 р/сут, а другие 30 пациентов — диклофенак 50 мг 3 р/сут. За 4 нед. терапии зарегистрировали НЯ со стороны ЖКТ у 3 (10%) пациентов из группы локсопрофена и у 12 (40%) участников, которые принимали диклофенак (p<0,01). Эпигастралгия была наиболее распространенным НЯ (1 случай в группе локсопрофена и 7 — в группе диклофенака). Одно серьезное НЯ, повлекшее прекращение участия в исследовании, — кишечное кровотечение — было зарегистрировано в группе диклофенака. Оценки переносимости были классифицированы как очень хорошие и хорошие у 96,7% в группе локсопрофена и у 79% в группе диклофенака (p<0,05). Терапия была прекращена у 1 (3,3%) пациента в группе локсопрофена из-за ухудшения основного заболевания и у 5 (16,7%) пациентов в группе диклофенака — у 4 из-за НЯ и у 1 пациента в связи с несоблюдением режима лечения. В группе локсопрофена исследователи дали общую оценку лечения как очень хорошую или хорошую в 80% случаев, в группе диклофенака — в 70%. Таким образом, использование локсопрофена 60 мг 3 р/сут при лечении гонартроза показало хорошую эффективность, аналогичную полученной при использовании диклофенака, в сочетании с отличной переносимостью и безопасностью, которая была выше, чем у диклофенака [11].

Подобные результаты были получены в работе [12]. В исследовании участвовало 40 пациентов с ОА коленного сустава, разделенных на 2 группы, получавших пер­оральный локсопрофен 60 мг 3 р/сут или ибупрофен с замедленным высвобождением 300 мг 2 р/сут в течение 4 нед. После 4 нед. лечения все параметры, включая активную боль в колене, время прохождения 15 м, возможности в повседневной жизни и самооценку пациента, значительно улучшились под действием обоих препаратов (ибупрофен и локсопрофен натрия). Но были отмечены более мягкие НЯ при использовании локсопрофена.

Безопасность локсопрофена оценена и в ряде экспериментальных работ, например, показана высокая безопасность локсопрофена по сравнению с индометацином и целекоксибом на модели индуцирования некроза и апоптоза в клетках слизистой оболочки желудка (рис. 4) [13].

Выявлена большая безопасность локсопрофена по сравнению с индометацином на модели индуцирования ишемии слизистой желудка (вплоть до геморрагических эрозий, которые развивались на фоне применения индометацина, но не локсопрофена) [14]. A. Yanagawa et al. [15] в исследовании с участием 29 здоровых добровольцев установили, что частота НПВП-ассоциированной гастропатии была статистически значимо ниже при использовании пролекарств, включая локсопрофен натрия, чем на фоне применения диклофенака натрия (p<0,05). Следует отметить и благоприятный профиль безопасности всей группы производных пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен) в плане сердечно-сосудистых рисков, что, очевидно, будет востребовано при проведении терапии в старшей возрастной группе [16].

В 2024 г. компания «Др. Редди’с» впервые зарегистрировала молекулу локсопрофена в России под торговым названием Скоролокс, таблетки 60 мг. Препарат является производным фенилпропионовой кислоты и предназначен для купирования лихорадочного и болевого синдромов при острых ИВДП, включая острую ИВДП с воспалением бронхов (острым бронхитом). Также он применяется в качестве противовоспалительного и обезболивающего средства при воспалительных и дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппарата, зубной боли и в качестве обезболивающего средства при посттравматическом и послеоперационном болевом синдроме1.

Выводы

1. Локсопрофен является инновационной молекулой на российском рынке, неселективным ингибитором ЦОГ, обладающим периферическим анальгезирующим, а также противовоспалительным и жаропонижающим действием.

2. В клинических и экспериментальных исследованиях показана сравнимая или большая эффективность локсопрофена по сравнению с эффективностью популярных НПВП (ибупрофен, диклофенак).

3. Локсопрофен является пролекарством, что снижает риски НЯ со стороны ЖКТ по сравнению с рядом других противовоспалительных средств.

4. Локсопрофен в исследовании in vitro с использованием микросом печени не влиял на метаболизм различных препаратов, являющихся субстратами изоферментов цитохрома Р450, что позволяет говорить о низких рисках межлекарственных взаимодействий локсопрофена.

5. В клинических исследованиях отмечен благоприятный профиль безопасности локсопрофена.

6. Среди зарегистрированных в России НПВП для купирования лихорадочного синдрома преобладают производные пропионовой кислоты, которые также обладают и хорошим профилем переносимости для пациентов с сердечно-сосудистыми рисками.

7. Скоролокс (локсопрофен компании «Др. Редди’с») может быть использован в качестве жаропонижающего и обезболивающего средства при острых ИВДП (включая острую ИВДП с острым бронхитом), а также в качестве препарата противовоспалительной терапии при ряде заболеваний опорно-двигательного аппарата, зубной боли.

Источник финансирования: статья подготовлена при поддержке компании ООО «Др. Редди’с Лабораторис».

 

¹Общая характеристика лекарственного препарата Скоролокс, 60 мг, таблетки, ЛП-№006440 от 26.11.2024. (Электронный ресурс.) URL: https://lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC (дата обращения: 20.04.2025).