Предварительные результаты адаптивного рандомизированного открытого контролируемого исследования эффективности и безопасности препарата энисамия йодид для лечения госпитализированных больных с COVID-19 | Пшеничная Н.Ю., Жданов К.В.

Введение

В начале пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19 проявления заболевания, вызванного вирусом SARS-CoV-2, характеризовались достаточно специфическим вирусным поражением ткани легкого (пневмонит), паренхиматозных органов и сосудов; длительность продромального периода и периода нарастания тяжести клинических проявлений отличалась от той, которую наблюдают в настоящее время: наиболее значимыми являются изменения инкубационного и продромального периодов, интенсификация первично-альтеративных изменений. Указанные особенности течения инфекции связывают с естественной изменчивостью генома вируса [1–7]. В качестве основной терапевтической стратегии рассматривают предупреждение генерализации вирус-индуцированного диффузного альвеолярного повреждения ткани легких с развитием микроангиопатии — так называемого вирусного повреждения легких, вызванного SARS-CoV-2 [5–8].

Одним из характерных нарушений видоспецифической иммунореактивности на фоне новой инфекции является развитие процесса гиперпродукции цитокинов. Данные литературы свидетельствуют о том, что оптимальная стратегия — применение препаратов, способных изменять процессы реализации указанных реакций [6–9]. Очевидно, что для увеличения эффективности лекарственной терапии требуется аддитивное/синергичное действие как блокаторов вирусной репликации, так и, вероятнее всего, провоспалительных молекул. Возникает вопрос о клинической апробации уже известных противовирусных средств для лечения гриппа и контроля острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) [8–11].

С декабря 2019 г. по август 2021 г. во всем мире произошли изменения в правилах регистрации противовирусных препаратов. В 2020 г. специфическими лекарственными средствами называли рибавирин [12], а также интерфероны (ИФН) [13]. Изучали средства антиретровирусной терапии — комбинации лопинавира/ритонавира, апеллируя к тому, что их комбинация эффективна при SARS [13, 14] и MERS [15]. Проводилась оценка перспективности применения ремдесивира [16, 17]. Ускоренно был введен в клиническую практику осельтамивир [18], а также было предложено применение селективных ингибиторов протеаз ВИЧ (нелфинавир) [19]. В России в качестве средства этиотропной терапии был выбран умифеновир [9]. Результаты его исследований in vitro [20] инициировали клинические испытания в КНР [21]. Изучались возможности применения иммуномодулятора имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты [22]. В настоящее время беременным назначают только рекомбинантный ИФН-α2b [23]. В РФ признаны 4 основных препарата этиотропной терапии: фавипиравир, ремдесивир, умифеновир и ИФН-α.

Фавипиравир был выведен на рынок в 2020 г. после одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (U.S. Food and Drug Administration, FDA) [24–26]. Ремдесивир по результатам крупномасштабных клинических исследований также используют в клинической практике [26, 27]. Кроме блокирования репликации самого вируса была предпринята попытка снизить активность рецепторов ACE2: был начат процесс изучения перспективности применения хлорохина/гидроксихлорохина и их комбинаций с другими препаратами [19, 28, 29], изучены режимы и схемы применения глюкокортикостероидов (ГКС), антикоагулянтов.

Таким образом, актуальной остается апробация существующих препаратов для лечения ОРВИ. В частности, перспективным может быть энисамия йодид, так как он оказывает непосредственное ингибирующее действие на процесс проникновения возбудителей ОРВИ [9, 10, 30, 31], обладает интерфероногенным действием — способствует повышению концентрации эндогенного ИФН в плазме крови, оказывает выраженное противовоспалительное действие [10, 11], что обусловливает его клиническую апробацию в условиях стационара [3, 4, 10, 22, 33]. Существующие схемы лечения позволяют профилактировать появление/нарастание дыхательной недостаточности и коагулопатий на фоне воспаления и интоксикации [3, 33–35].

Способность энисамия йодида оказывать противовоспалительное и противоотечное действие является важным компонентом стационарной медицинской помощи больному в период альтеративной фазы воспаления [8–11, 31]. Параллельное снижение вирусной нагрузки у пациента позволит предотвратить тяжелые поражения легких и сосудистой системы при попадании в организм иных вирусов [10,11], снизив риски развития полиорганной патологии, а также избежать назначения высоких доз препаратов ГКС в течение длительного времени [7, 24, 25, 35].

Цель исследования — оценить в условиях стационара эффективность и безопасность клинического применения энисамия йодида в лекарственной форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой», 250 мг, для лечения COVID-19 среднетяжелого течения.

Материал и методы

Представлены предварительные данные, полученные в ходе адаптивного рандомизированного открытого контролируемого клинического исследования оценки эффективности и безопасности препарата Нобазит (международное непатентованное наименование энисамия йодид), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг (ОАО «Авексима», Россия), в лечении госпитализированных больных с инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19). Сравнение проводили с группой пациентов, получавших терапию в соответствии с действующими временными рекомендациями МЗ РФ по лечению больных коронавирусной инфекцией, актуальными на момент поступления больных в стационар в период проведения исследования — в июле 2020 г. — сентябре 2021 г. Протокол исследования был одобрен локальными этическими комитетами клинических баз, больные включались в исследование после подписания ими информированного согласия.

Критериями исключения больных из исследования являлись: декомпенсированный сахарный диабет, злокачественные новообразования и болезни системы крови, любые другие сопутствующие хронические заболевания в стадии декомпенсации, хронический алкоголизм, ВИЧ-инфекция, туберкулез, употребление наркотических препаратов в течение последнего месяца.

В исследование скринировали 195 пациентов с последующей рандомизацией до 194 человек, которых разделили поровну на 2 группы: основную и контрольную. В основной группе (группа 1) 97 больных получали энисамия йодид в дополнение к лечению в соответствии с актуальной версией методических рекомендаций МЗ РФ по терапии COVID-19 (стандартный протокол). Энисамия йодид назначали по 500 мг 3 р/сут в день, 7 дней подряд;
какие-либо другие этиотропные противовирусные препараты пациенты этой группы не получали. В контрольной группе (группа 2) 97 пациентов получали стандартную терапию в соответствии с протоколом. Назначение этиотропной противовирусной терапии проводили согласно актуальным клиническим рекомендациям с учетом доступности препаратов.

В качестве первого компонента первичной конечной точки использовали совокупный параметр эффективности. Вторым компонентом первичной конечной точки была выбрана доля пациентов с дыхательной недостаточностью. Регистрация смертельных исходов, нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ) проводилась стандартными методами. Изучение влияния применения исследуемого препарата на длительность стационарного лечения больных новой коронавирусной инфекцией проводили на основе анализа совокупных факторов клинического прогноза выздоровления: нормализация температуры, стабильная оксигенация, самостоятельное дыхание и способность к активному движению без посторонней помощи, динамика изменений показателей клинико-лабораторных исследований и стабильное улучшение состояния по мнению самого пациента.

Критерии оценки состояния пациентов включали учет симптомов COVID-19: лихорадки, кашля, миалгии и слабости, одышки, головной боли. Методы оценки — аналоговые шкалы самонаблюдения (стандартные протоколы ВОЗ), заполняемые пациентами самостоятельно (0 — отсутствие симптома, 1 — легкая выраженность симптома (легкий дискомфорт), 2 — умеренная выраженность симптома (умеренный дискомфорт), 3 — крайняя выраженность симптома (невыносимо)) утром и вечером в течение 28 дней или до выписки из стационара. Оригинальные аналоговые шкалы оценки и самонаблюдения состояния больных использованы в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

При поступлении и в течение всего времени лечения проводили общий клинический осмотр, при котором уточняли динамику изменения состояния пациентов; для контроля эффективности лечения и получения информации о динамике состояния больного использовали лабораторные и инструментальные методы исследования. Лабораторные методы исследования включали: общий анализ мочи и крови, рутинные биохимические исследования крови, тромбоэластограмму и коагулографические исследования сыворотки и плазмы крови (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); протромбиновое время (ПВ); фибриноген; D-димер); специфические вирусологические методы исследования: ПЦР при поступлении пациента в стационар, далее каждые 3 дня до клинического выздоровления либо до получения одного отрицательного результата, а также после клинического выздоровления. Инструментальные методы включали: компьютерную томографию органов грудной клетки (легких), выполненную не позднее, чем за 7 дней до поступления больного в стационар; пульсоксиметрию по стандартной методике несколько раз в сутки.

Статистическую обработку полученных данных проводили после определения характера распределения данных на нормальность, анализировали с помощью программы IBM SPSS Statistics 26. Для статистической обработки данных использовали критерии сравнительной оценки величины статистической значимости межгрупповых различий (р). Для данных с непараметрическим характером распределения проводили сравнения между группами и оценку истинности предположения по показателям статистической значимости, рассчитанной по алгоритму вычисления критерия Фишера, а для парного сравнения числовых показателей — по критерию Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования

Средний возраст пациентов основной и контрольной групп составлял 49,74±13,78 года и 45,43±14,25 года соответственно (p=0,502). В основной группе было  55 (57%) мужчин и 42 (43%) женщины, в контрольной группе — 43 (44%) мужчины и 54 (56%) женщины.

С учетом того, что часть данных была собрана в виде аналоговых шкал, а часть носила численный характер, оценку проводили по результатам усреднения времени достижения совокупности критериев: медиана времени эффективности составила 8 (95% доверительный интервал (ДИ) 7–8) сут
и 9 (95% ДИ 8–10) сут среди пациентов основной и контрольной групп соответственно, различие было статистически значимым (отношение рисков (harazd ratio, HR) 0,711; 99,7% ДИ 0,449–1,126; p=0,028). Полученные данные свидетельствуют о том, что выявлена тенденция к сокращению времени лечения больных в стационарных условиях.

Количество пациентов с дыхательной недостаточностью было различным: для группы 1 этот показатель составил 4 (4,12%) человека, в то время как в группе 2 данный показатель составил 8 (8,25%) человек. Несмотря на то, что для данных выборок статистическая значимость различий, определенная по методу наименьших квадратов, составила 0,41, можно говорить о тенденции к более управляемому течению заболевания в группе, где дополнительно к рутинной терапии применяли исследуемый препарат. При анализе данных по совокупности показателей аналоговых шкал ВОЗ по самооценке общего статуса пациенты в среднем не отмечали различий в своем состоянии, а выявленные межранговые различия по данным 8-го, 14-го,
28-го дня не были статистически значимыми.

Медиана времени до стойкого купирования лихорадки составила 6 (95% ДИ 5–7) сут для больных основной группы и 6 (95% ДИ 4–7) сут для пациентов из контрольной группы. Сопоставимые  результаты были получены при расчетах медианы времени до стойкого купирования головной боли, которая сохранялась 3 (95% ДИ 3–4) сут у больных основной группы и 3 (95% ДИ 3–4) сут у пациентов из контрольной группы; медианы времени достижения стойкого уменьшения выраженности миалгии — 3 (95% ДИ 3–4) сут и 3 (95% ДИ 3–4) сут для пациентов из основной и контрольной групп соответственно.

Анализ результатов исследования методом ПЦР мазков из носо- и/или ротоглотки больных показал, что к 17 сут терапии элиминация вируса происходила у всех пациентов обеих групп, медианные значения составили для основной группы 11,7 (95% ДИ 9,95–13,44) сут, а для контрольной группы — 11,53 (95% ДИ 9,99–13,07) сут. Данные статистически значимо не различались.

При статистическом анализе НЯ не выявлено существенных различий в частоте НЯ и СНЯ у пациентов из основной и контрольной групп. В группе исследуемого препарата зарегистрировали 31 случай НЯ, из которых 5 были СНЯ; в контрольной группе — 31 случай НЯ, из которых 12 были классифицированы как СНЯ. Зарегистрировали 1 и 5 случаев смерти пациентов соответственно. Наиболее частыми НЯ на фоне приема исследуемого препарата или терапии сравнения были: гипергликемия — 4 и 3 случая соответственно; повышение уровня трансаминаз — 2 и 4 случая соответственно; дыхательная недостаточность — 2 и 5 случаев соответственно.

В исследовании зарегистрировали 5 (5,15%) летальных исходов в контрольной группе и 1 (1,03%) случай — в основной группе, которые были связаны с развитием дыхательной недостаточности, острой сердечной недостаточности или одновременно дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Летальные исходы были обусловлены тяжестью инфекционного процесса и не были связаны с проводимой терапией.

Случай смерти пациента, получавшего энисамия йодид, зарегистрировали в промежутке времени с 14-го по 28-й день наблюдения; в первые 14 дней исследования погибли 3 (3,09%) пациента из группы сравнения, к 28-му дню наблюдения — еще 2 (2,06%) пациента. При анализе с помощью точного критерия Фишера значение p составило 0,246 на 14-й день и 0,211 — на 28-й день, что говорит об отсутствии статистически значимых различий между группами.

Соотношение общих групповых показателей смертности 5:1 свидетельствует о клинической эффективности препарата в отношении перспектив профилактики внутрибольничной смертности, что требует дополнительного исследования. Несмотря на это, по совокупности эффектов от применения препарата был сделан вывод, что его добавление в традиционную схему лечения не приводило к существенному изменению профиля безопасности терапии рутинной практики.

В отделение интенсивной терапии перевели 2 (2,06%) пациентов из основной группы и 6 (6,19%) пациентов из контрольной группы. Сравнение по точному критерию Фишера не выявило статистически значимых межгрупповых различий (p=0,280).

Во время терапии эмисамия йодидом усиление дыхательной недостаточности было выявлено у 2 (2,06%) больных из основной группы и 5 (5,15%) пациентов из контрольной группы, что связано с особенностями течения основного заболевания.

На протяжении лечения вазопрессорная поддержка понадобилась 2 (2,06%) пациентам из основной группы и 1 (1,03%) пациенту из контрольной группы. Однако при сравнении данных групп значение статистической значимости различий было равно 1 (точный критерий Фишера), что говорит об отсутствии существенных межгрупповых различий.

Среди пациентов из основной группы не было ни одного случая применения заместительной почечной терапии, в то время как ее проводили 2 (2,06%) больным из контрольной группы. Анализ данных значимых различий по точному критерию Фишера не показал статистически значимых различий между группами.

Обсуждение

Результаты позволяют с оптимизмом взглянуть на полученные в ходе исследования данные. Во-первых, обладая доказанным противовоспалительным действием, энисамия йодид, вероятно, препятствует скачкообразному ухудшению состояния пациента [9]. Во-вторых, исследуемый препарат обладает противовирусной активностью в отношении вирусов — возбудителей респираторных инфекций in vitro [9–11]. В совокупности эти факторы препятствуют развитию дыхательной недостаточности и неконтролируемых нарушений за короткий промежуток времени.

Согласно правилам проведения промежуточного анализа полученное значение p выше, чем порог принятия решения о досрочно подтвержденной эффективности (p<0,003, что примерно соответствует фактически получаемому HR<0,642), но при этом ниже, чем критерии бесперспективности (p>0,878, что примерно соответствует фактически получаемому HR>0,829). Таким образом, данные еще не позволяют досрочно подтвердить эффективность исследуемого препарата, но свидетельствуют о перспективности продолжения исследования с текущими параметрами (конечная точка и количество участников) ввиду наметившихся тенденций в группах.

В частности, есть основание с большой осторожностью оценивать параметры смертности в группах. Так как значимых различий не было установлено, полученные данные как минимум требуют дополнительного, более масштабного исследования. Как следует из полученных результатов оценки эффективности, выраженных преимуществ применения препарата энисамия йодид для сочетанной терапии в сравнении с применением стандартной терапии в отношении выбранной первичной конечной точки не выявлено, однако требуется уточнить, что сокращение времени вынужденной иммобилизации пациента (с 9 до 8 сут) ввиду сильной слабости позволяет начать реабилитацию на сутки раньше, что является важным фактором профилактики поражения периферических сосудов. Особенно это актуально для пациентов, чья иммобилизация высоковероятно приведет к осложнениям в связи с сопутствующей патологией и/или возрастом.

Важным, на наш взгляд, является и то, что применение энисамия йодида для комплексной терапии позволило изменить показатели критерия «доверительный интервал» при оценке слабости (для группы 1 он составил 7–10 сут, для группы 2 — 7–12 сут). Различия показателей длительности слабости не носили статистически значимого характера, но с учетом стандартизации методологии сравнения эти показатели требуют более детального анализа для дальнейшей работы и, возможно, ранжирования пациентов, с выделением тех, кто ощущал слабость длительно (9–12 сут), в отдельную группу. Вероятно, с учетом причин такого «размежевания» больных внутри группы получит объяснение и тенденция к сокращению длительности госпитализации при сочетанной терапии с 12,26±3,23 сут при стандартной схеме лечения до 11,86±3,18 сут при добавлении препарата.

Кроме того, важным фактором для принятия решения о назначении энисамия йодида при ОРВИ может служить выявленная тенденция к сокращению времени лихорадки, которая провоцирует грубые обменные нарушения, изменяет качество сна, стимулирует истощение нервной системы и пролонгирует постинфекционную астению. Вопрос о том, влияет ли лихорадка на субъективную оценку состояния самого больного, является достаточно актуальным. В этом контексте достаточно обоснованным может стать исследование тенденции к сокращению времени активного кашля как одного из факторов изменения качества и продолжительности непрерывного сна. Сокращение времени нарушения акта дыхания может учитываться при необходимости профилактики астении.

Кроме основных эффектов от препарата оценивали иные, в том числе НЯ. Наиболее частыми НЯ на фоне приема исследуемого препарата или терапии сравнения были гипергликемия, повышение уровня трансаминаз, а также прогрессирующая дыхательная недостаточность — у 2 (2,06%) больных из основной группы и 5 (5,15%) из контрольной группы. Но считать эти НЯ связанными непосредственно с назначаемыми препаратами достаточно сложно, так как пациенты получали комплексную терапию, которая включала в себя и иные препараты, в том числе для симптоматического лечения, применяемые по ургентным показаниям, а дыхательная недостаточность является одним из проявлений заболевания.

Установлено, что на фоне применения энисамия йодида возможно развитие тошноты, ощущения сухости во рту и незначительных проявлений крапивницы. Данные результаты требуют дополнительного анализа. Вопрос о сухости в ротовой полости требует отдельного изучения, так как данные литературы указывают на существование связи между тяжестью заболевания, степенью нарушения со стороны ЛОР-органов и тем, насколько сильно изменяется слизеобразующая активность слизистой оболочки полости рта [2, 33]. Однако, учитывая особенности течения самого заболевания, выраженную потерю жидкости при потоотделении на фоне лихорадки и в первые дни после нормализации температуры, кожные проявления можно рассматривать как закономерные и, скорее, связанные с вопросами ухода и гигиены пациента, а также с внешними факторами окружающей среды — влажностью воздуха, оксигенотерапией.

Серьезным вопросом являются причины развития у пациентов тошноты. Подтвердить или опровергнуть прямую связь с приемом исследуемого препарата получится значительно позже, когда будут оптимизированы и согласованы протоколы лечения больных препаратами из групп нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов протонной помпы при назначении энисамия йодида. Учитывая, что при нарастании вирусной интоксикации развиваются поражения центральной нервной системы, вопрос тошноты следует рассматривать и с точки зрения неврологического статуса больных. Данные литературы [34–37] свидетельствуют о том, что тошнота/рвота часто встречаются у больных со среднетяжелым течением COVID-19, — M.E.V. Collantes et al. [35] провели метаанализ исследований и установили, что частота возникновения тошноты у больных составила 79%.

Применение энисамия йодида у пациентов с COVID-19 в сочетании со стандартной терапией было ассоциировано с ускорением разрешения симптомов интоксикации, развивающейся на фоне гипертермии при COVID-19. Терапия с включением энисамия йодида не уступала по безопасности рутинной терапии.

Заключение

Таким образом, представленные данные исследования свидетельствуют о том, что энисамия йодид, вероятно, может рассматриваться с позиции доказательной медицины как перспективное терапевтическое средство комплексной этиопатогенетической терапии госпитализированных больных со средней тяжестью течения COVID-19. На момент публикации статьи исследование продолжается, финальные данные будут представлены в 2022 г.

Сведения об авторах:

Пшеничная Наталья Юрьевна — д.м.н., профессор, заместитель директора по клинико-аналитической работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул.. Новогиреевская, д. 3а; ORCID iD 0000-0003-2570-711X.

Жданов Константин Валерьевич — член-корр.. РАН, д.м.н., профессор, начальник кафедры инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, главный инфекционист Минобороны России; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6, литера Ж; ORCID iD 0000-0002-3697-1874.

Контактная информация: Пшеничная Наталья Юрьевна, e-mail: pshenichnaya@cmd.su. 

Источник финансирования: исследование проведено при поддержке ОАО «Авексима».

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. 

Конфликт интересов отсутствует..

Статья поступила 27.08.2021.

Поступила после рецензирования 21.09.2021.

Принята в печать 14.10.2021.

About the authors:

Natalya Yu. Pshenichnaya — Dr. Sc. (Med.), Professor, Deputy Director for Clinical Analytical Work, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2570-711X.

Konstantin V. Zhdanov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Corresponding Member of the RAS, Chief Infectiologist of the Ministry of Defense of Russian Federation, Head of the Department of Infectious Diseases (with the Course of Medical Parasitology and Tropical Diseases, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6Zh, Academician Lebedev str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3697-1874.

Contact information: Natalya Yu. Pshenichnaya, e-mail: pshenichnaya@cmd.su.

The study is supported by JSC «Aveksima».

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. 

There is no conflict of interests.

Received 27.08.2021.

Revised 21.09.2021.

Accepted 14.10.2021.