Практические рекомендации по консультированию беременных с носительством стрептококка группы B | Пащенко А.А., Джохадзе Л.С., Доброхотова Ю.Э., Котомина Т.С., Ефремов А.Н.

Введение

В клинической практике врача акушера-гинеколога часто возникают проблемы, связанные с определением дальнейшей тактики после получения результата посева мочи с выявленным ростом колоний стрептококка группы B (Streptococcus agalactiae; group B streptococcus, GBS). В соответствии с клиническими рекомендациями «Нормальная беременность» (2020) диагноз «Бессимптомная бактериурия» выставляется после получения повторных результатов посева мочи (не ранее чем через 2 нед. после первого анализа) с ростом колоний бактериальных агентов в количестве >10⁵ в 1 мл средней порции мочи при отсутствии клинических симптомов [1], при этом отмечается, что антибактериальное лечение выявленной бактериурии снижает риск развития пиелонефрита, преждевременных родов (ПР) и задержки роста плода (ЗРП) [1, 2].

Учитывая доказанные риски S. agalactiae-ассоциированных инфекционных осложнений для будущего ребенка и самой беременной, нередко врач проявляет осторожность при дальнейшем выборе лабораторной и медикаментозной тактики у такой пациентки.

Обнаружение антигена S. agalactiae в 35–37 нед. беременности в отделяемом влагалища или цервикального канала, согласно отечественному протоколу «Нормальная беременность» (2020 г.), является абсолютным показанием к антибактериальной профилактике ранней неонатальной инфекции с началом регулярной родовой деятельности или при излитии околоплодных вод [1]. Однако вопрос о целесообразности применения антибактериальной терапии при обнаружении колоний S. agalactiae в моче у беременных в количествах <10⁵ в 1 мл или на эпителии мочеполового тракта в течение беременности остается до сих пор открытым.

Streptococcus agalactiae относится к β-гемолитическим грамположительным коккам, обладающим такими факторами вирулентности, как гемолизин и полисахаридная капсула, препятствующими фагоцитозу бактерий. Среди беременных отмечается зачастую бессимптомное ректовагинальное носительство S. agalactiae — условного патогена влагалищного микробиоценоза — с частотой встречаемости в европейской популяции от 16% до 22% [3] и преимущественной бактериальной колонизацией из желудочно-кишечного тракта. В 1970-х годах впервые была сформулирована гипотеза и доказана корреляция между перинатальной заболеваемостью, приводящей к ранней неонатальной смертности, и персистенцией S. agalactiae у беременных [4, 5]. Внедрение в акушерскую практику клинических рекомендаций по внутриутробной антибиотикопрофилактике снизило частоту неонатального сепсиса, обусловленного материнским носительством GBS, на 80% в США. Согласно статистическим данным Американского центра по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention) в отчете за 2016 г. частота развития в раннем неонатальном периоде менингита и сепсиса, обусловленных бактериальными агентами из группы β-гемолитических грамположительных S. agalactiae, составила 0,22 случая на 1000 родоразрешений, исключая родоразрешения мертвым плодом [6, 7].

S. agalactiae как предиктор развития у беременных инфекции мочевыводящих путей, хориамнионита и ПР

Инфекция мочевыводящих путей является одной из самых распространенных экстрагенитальных патологий у беременных [8]. Частота бессимптомной бактериурии на фоне беременности определяется на уровне от 2% до 10% [7–11]. Актуальные отечественные клинические рекомендации по лабораторно-инструментальному скринингу нормальной беременности предписывают проводить однократное микробиологическое (культуральное) исследование средней порции мочи на бактериальные патогены с целью выявления б ессимптомной бактериурии после 14 нед. гестации [1].

Отсутствие своевременной антибактериальной фармакотерапии бессимптомной бактериурии в 35% случаев приводит к развитию острого инфекционного процесса — пиелонефрита беременных [7, 11, 12]. В клинической практике диагноз «Пиелонефрит беременных» выставляется на основании положительного результата посева мочи на бактериальные патогены, наличия выраженной лихорадки с  ознобом и усиленным потоотделением, жалоб на боль в пояснице с иррадиацией по ходу мочеточника в область бедра или живот и спину, тошноту/рвоту, болезненность при пальпации костовертебрального угла, а также при положительном симптоме Пастернацкого. Преобладающим бактериальным агентом, инициирующим острый  инфекционный процесс в мочевыделительном тракте беременных, является Escherichia coli; колонии S. agalactiae идентифицируются в среднем в 2,1–30% случаев бессимптомной бактериурии беременных [7, 13].

Наличие S. agalactiae в посеве мочи можно рассматривать как маркер колонизации аногенитальной области беременной, что ассоциируется с риском инфицирования околоплодных вод, плаценты и/или децидуальной оболочки и развития хориоамнионита, или внутриамниотической инфекции [14]. S. agalactiae — наиболее распространенный бактериальный агент, ассоциированный с развитием хориоамнионита, диагностируемого на основании гипертермической реакции у пациентки, жалоб на болезненность в области беременной матки, симптомов тахикардии беременной и плода (учащение базального ритма КТГ-кривой), гнойных выделений из шейки матки и данных лабораторного анализа крови с нейтрофильным лейкоцитозом и повышением уровня С-реактивного белка [14, 15].

Впервые связь бессимптомной бактериурии, обусловленной наличием колоний S. agalactiae в моче, с риском развития ПР была описана E. Kass et al. в 1960 г. [16]. Впоследствии данную гипотезу в своих исследованиях развивали M. Mølle et al. [17], утверждая, что преждевременный разрыв плодных оболочек и ПР чаще встречаются в группе пациенток — носителей GBS. Однако дальнейшие исследования P. Meis et al. [18] c корректировкой демографических факторов и дополнительной статистической обработкой данных выявили отсутствие достаточных статистически значимых доказательств взаимосвязи бессимптомной бактериурии с наличием GBS-колоний и более высоким риском развития ПР.

Ранее опубликованные исследования по данной проблеме способствовали формированию практики нерациональной фармакотерапии бессимптомных беременных с носительством GBS незначительной концентрации в посевах мочи во многих международных научных акушерских сообществах [19].

С целью оптимизации и разработки научно обоснованной программы консультирования беременных с ректовагинальным носительством S. agalactiae, подходов к лабораторной диагностике и стратегии медикаментозной терапии в отечественной акушерско-гинекологической практике нами проведен поиск медицинских публикаций в базах MEDLINE, CINAHL, PubMed, Embase и Кохрейновской библиотеке. Критериями отбора являлись: публикации на английском языке за 2015–2020 гг., в которых представлены результаты рандомизированных контролируемых исследований, систематические обзоры с метаанализом или без такового; рекомендации по медикаментозной терапии и исследования, посвященные взаимосвязи между S. agalactiae-ассоциированной бактериурией и устойчивостью к антибиотикам. Использовались следующие поисковые термины: стрептококковая инфекция, Streptococcus agalactiae, бактериурия, беременность, резистентность к антибиотикам, материнская и неонатальная заболеваемость и смертность.

Критериям отбора удовлетворяли 9 статей [12, 13, 20–26] (см. таблицу).

Обзор литературы проведен нами в целях разработки оптимальной тактики ведения (наблюдения и лечения) беременных — носителей S. agalactiae в зависимости от концентрации бактериального агента в посеве мочи. Анализ клинических рекомендаций международных и национальных медицинских сообществ показал различные подходы к диагностике и лечению бессимптомной бактериурии, ассоциированной с наличием колоний S. agalactiae [6, 11]. Ранее опубликованные научные исследования в целом поддерживали стратегию антибактериальной терапии пациенток — носителей S. agalactiae в любой концентрации и на любом сроке беременности для снижения материнской и неонатальной заболеваемости и смертности [16, 17, 27], но при этом отмечался факт повторной колонизации GSB эпителия мочеиспускательного канала у большинства беременных в течение короткого времени после полной его элиминации [20].

Представленные нами актуальные данные из новейших ретроспективных и проспективных исследований, проведенных с дополнительной статистической обработкой и контролем ошибок конфаундинга, не продемонстрировали достоверно значимой связи риска ПР, более высокой частоты  развития пиелонефрита и послеродового эндометрита у беременных с бактериурией, ассоциированной только c  наличием колоний S. agalactiae при отсутствии других бактериальных агентов [24–26]. J. Henderson et al. [10] в своих последних публикациях обращают внимание на индивидуальный для каждой женщины микробиом, обусловленный условно-патогенной флорой влагалища, и его протективную роль как для беременной, так и для новорожденного.

Обновленные рекомендации ACOG и Американского общества инфекционных заболеваний предписывают назначение антибактериальной терапии бессимптомной бактериурии с концентрацией бактериальных агентов не менее 10⁵ КОЕ/мл [2, 28–30], что полностью совпадает с актуальными отечественными рекомендациями [1].

Учитывая результаты систематического обзора новейших публикаций и анализа действующих клинических рекомендаций различных мировых медицинских сообществ, мы разработали практическое руководство по консультированию беременных с GBS-колонизацией мочеполовой системы в разных клинических ситуациях для врачей акушеров-гинекологов амбулаторного и стационарного звена.

Клиническая ситуация № 1

Выявление при микробиологическом исследовании отделяемого влагалища или цервикального канала методом ПЦР в реальном времени колоний S. agalactiae.

Не требует антибактериального лечения на момент выявления у бессимптомных пациенток.

Комментарий. S. agalactiae относится к условно-патогенным факультативно-анаэробным микроорганизмам влагалищного и кишечного микробиоценоза. Медикаментозное лечение при положительных результатах микробиологических исследований (посевов) у пациенток с отсутствием ж e0лоб и клинической симптоматики является ошибочной стратегией, кроме того, увеличивает риск антибиотикорезистентности.

Этиотропная медикаментозная терапия назначается только в случае симптомов бактериального или смешанного вагиноза, обусловленного в том числе наличием колоний S. agalactiae и других бактериальных агентов, с целью купирования симптомов и снижения риска ПР. Основные симптомы бактериального/смешанного вагиноза при наличии преимущественно анаэробной патогенной флоры: зуд и жжение во влагалище, обильные выделения из половых путей с неприятным запахом, «ключевые» клетки в мазках, уменьшение значений pH во влагалище и снижение числа лактобактерий.

Необходимо зафиксировать результаты микробиологического исследования/посева как носительство колоний S. agalactiae во время беременности в обменной карте пациентки.

Комментарий. Даже однократный анамнестический задокументированный факт наличия колоний S. agalactiae в мочеполовом тракте у беременной свидетельствует о носительстве β-гемолитического стрептоккока с риском интранатального инфицирования и является показанием к антибиотикопрофилактике в родах или при излитии околоплодных вод с целью снижения перинатальной смертности.

Проведение вагинально-ректального скрининга в период между 35-й и 37-й неделями является необязательным.

Комментарий. В рекомендациях ACOG допускается непроведение вагинально-ректального скрининга в период между 36 0/7 и 37 6/7 неделями, если в течение беременности уже выделялись колонии S. agalactiae в отделяемом влагалища или цервикального канала и была проведена антибактериальная профилактика внутриутробной инфекции с началом регулярной родовой деятельности [30].

Показано проведение антибиотикопрофилактики в родах.

Комментарий. Учитывая документально зафиксированное наличие колоний S. agalactiae в отделяемом влагалища или цервикального канала, для этой группы беременных обязательно назначение антибактериальной профилактики внутриутробной инфекции с началом регулярной родовой деятельности или при излитии околоплодных вод с целью снижения перинатальной смертности [29, 30].

Антибиотикопрофилактику в родах следует проводить даже после полного курса антибактериального лечения S. agalactiae-ассоциированных инфекций во время беременности, так как доказан факт повторной реколонизации мочеполового тракта после антибактериального воздействия уже через несколько дней.

Клиническая ситуация № 2

Выявление в посеве мочи колоний S. agalactiae в любом титре.

Повторное взятие посева мочи через 2 нед. с момента первого анализа.

Повторное выявление в посеве мочи клинически значимой концентрации бактериальных агентов, в том числе колоний S. agalactiae (10⁵ и более в 1 мл средней порции мочи).

Выставляется диагноз «Бессимптомная бактериурия».

Комментарий. В соответствии с клиническими рекомендациями «Нормальная беременность» (2020), диагноз «Бессимптомная бактериурия» выставляется после получения повторного посева мочи с ростом колоний бактериальных агентов в количестве >10⁵ в 1 мл средней порции мочи (в том числе при наличии в моче S. agalactiae и/или других бактериальных агентов, например E. coli) при отсутствии клинических симптомов.

Диагноз «Бессимптомная бактериурия» — абсолютное показание к назначению антибактериальной терапии с целью профилактики возможного развития пиелонефрита, ПР и ЗРП [12]. Однако следует отметить, что наличие только одного вида колоний S. agalactiae в моче даже в клинически значимых количествах (>10⁵ в 1 мл средней порции мочи) не требует увеличения дозы и кратности приема антибактериальных препаратов больше стандартного недельного курса [24–26].

Проведение вагинально-ректального скрининга в период между 35-й и 37-й неделями необязательно, так как в течение беременности уже отмечалось выделение колоний S. agalactiae в моче либо отделяемом влагалища или цервикального канала.

Показано проведение антибиотикопрофилактики в родах.

Комментарий. Несмотря на проведение полного курса антибактериальной терапии бессимптомной бактериурии, повторная реколонизация мочеполового тракта S. agalactiae в небольшом количестве может происходить в течение нескольких дней, поэтому обязательным для этой группы беременных является назначение антибактериальной профилактики внутриутробной инфекции с началом регулярной родовой деятельности или при излитии  околоплодных вод с целью улучшения перинатальных исходов [29, 30].

Обнаружение в первичном или повторном посеве мочи через 2 нед. низкой концентрации S. agalactiae и других бактериальных агентов (менее 10⁵ в 1 мл средней порции мочи или менее 100 000 КОЕ/мл).

Диагноз «Бессимптомная бактериурия» неправомочен, и антибактериальная терапия на момент выявления в посеве мочи у беременных клинически незначимой концентрации S. agalactiae и других бактериальных агентов нецелесообразна.

Комментарий. Наличие бактериурии с низкой концентрацией колоний S. agalactiae (менее 10⁵ в 1 мл средней порции мочи или менее 10⁵ КОЕ/мл) указывает на материнскую аногенитальную колонизацию мочевыделительного тракта.

Учитывая низкую частоту возникновения пиелонефрита беременных, достоверно незначительный риск развития ПР, хориоамнионита и послеродового эндометрита, ассоциированных с наличием S. agalactiae в посеве мочи в низких концентрациях (менее 10⁵ в 1 мл средней порции мочи или менее 100 000 КОЕ/мл), проведение терапии в этой клинической ситуации является нерациональным и увеличивает риск формирования резистентности к основным группам антибиотиков [10, 24–26, 31, 32].

Необходимо документально зафиксировать результаты посева мочи беременной как носительство колоний S. agalactiae во время беременности в обменной карте пациентки.

Проведение вагинально-ректального скрининга в период между 35-й и 37-й неделями необязательно, так как в течение беременности уже отмечалось выделение колоний S. agalactiae в моче либо отделяемом влагалища или цервикального канала.

Показано проведение антибиотикопрофилактики в родах с началом регулярной родовой деятельности или при излитии околоплодных вод с целью снижения перинатальной смертности [29, 30].

Клиническая ситуация № 3

Обнаружение антигена стрептококка группы В  (S. agalactiae) в 35–37 нед. беременности в отделяемом влагалища или цервикального канала.

Абсолютное показание к антибиотикопрофилактике с началом родовой деятельности или при излитии околоплодных вод.

Комментарий. При отсутствии в обменной карте пациентки анамнестических данных о выявлении колоний S. agalactiae в мочеполовом тракте во время беременности проводится скрининг на выявление антигена стрептококка группы В (S. agalactiae) в отделяемом цервикального канала и/или содержимого влагалища в 35–37 нед. беременности, согласно отечественным клиническим рекомендациям [1].

При положительном скрининге провести антибиотикопрофилактику с началом родовой деятельности или при излитии околоплодных вод с целью снижения перинатальной смертности.

Комментарий. В случае отсутствия в обменной карте пациентки анамнестических данных о выявлении колоний S. agalactiae в мочеполовом тракте во время беременности и данных о результатах выявления антигена стрептококка группы В (S. agalactiae) в 35–37 нед. беременности, а также при отсутствии предшествующего скрининга (например, срок беременности менее 35 нед.) следует провести экспресс-тест на выявление антигена S. agalactiae в приемном отделении стационара с началом регулярной родовой деятельности или при излитии околоплодных вод для решения вопроса о проведении антибиотикопрофилактики.

При запланированном оперативном родоразрешении и отсутствии данных о выявлении колоний S. agalactiae в течение беременности результаты скрининга на выявление антигена стрептококка группы В (S. agalactiae) в 35–37 нед. гестации в отделяемом влагалища и цервикального канала могут быть необходимы для врача-неонатолога в целях дифференциальной диагностики инфекционных заболеваний в раннем неонатальном периоде.

Принципы рациональной фармакотерапии беременных с носительством S. agalactiae

Для фармакотерапии беременных с носительством S. agalactiae используются β-лактамные антибиотики из группы полусинтетических пенициллинов. При отягощенном аллергологическом анамнезе с возникновением реакций гиперчувствительности к антибиотикам пенициллинового ряда требуется посев с определением чувствительности колоний S. agalactiae к антимикробным препаратам второй линии.

Комментарий. В клинической практике чаще всего в качестве препарата выбора используют антибиотики из группы защищенных пенициллинов: комбинацию полусинтетического β-лактамного антибиотика и ингибитора β-лактамазы (ампициллин + сульбактам). Назначение комбинации ампициллин + клавулановая кислота возможно только после 34 нед. гестации из-за риска возникновения некротического энтероколита, обусловленного воздействием клавулановой кислоты на энтероциты плода в этом сроке беременности.

К препаратам второй линии относятся цефалоспорины I поколения или клиндамицин из группы линкозамидов. Учитывая рост резистентности к антибактериальным препаратам из группы цефалоспоринов и линкозамидов, можно назначать нитрофурантоин во II и III триместрах до 36 нед. гестации вследствие возрастающих рисков развития неонатальной желтухи у новорожденных при приеме препарата за 7 сут до родоразрешения [1, 31, 32].

Интранатальная антибиотикопрофилактика у пациенток с носительством колоний S. agalactiae в мочеполовом тракте

С целью антибактериальной профилактики внутриутробной инфекции с началом регулярной родовой деятельности или при излитии околоплодных вод назначают препараты первой или второй линии внутривенно каждые 6–8 ч, при этом первая доза препарата вводится в двукратной дозировке (при внутривенном введении антибиотиков концентрация колоний β-гемолитического стрептококка на эпителии мочеиспускательного тракта резко снижается в течение примерно 2 ч).

Внутриутробная антибиотикопрофилактика является основной стратегией снижения риска развития стрептококковой инфекции в неонатальном периоде. В настоящее время ведется разработка мультивалентной полисахаридной белковой конъюгированной вакцины, которая, возмож

 ‘edо, станет альтернативой первичной внутриутробной антибиотикопрофилактике ранней неонатальной инфекции и улучшит перинатальные исходы [32].

Принципы рациональной фармакотерапии пациенток с бессимптомной бактериурией

В 2016 и 2018 гг. ВОЗ выпустила рекомендации по 7-дневному режиму приема антибиотиков для всех беременных, имеющих бессимптомную бактериурию с целью предупреждения резистентности к фармакотерапии, риска ПР и низкой массы тела новорожденных. Рекомендации ВОЗ были основаны на данных обзора библиотеки Кохрейна, который включал 14 исследований с участием более 2000 человек с концентрацией бактериальных агентов более 10⁵ в средней порции мочи [12]. Наличие в моче только одного вида колоний — S. agalactiae — в клинически значимых количествах (>10⁵ в 1 мл средней порции мочи) не требует увеличения дозы и кратности приема антибактериальных препаратов больше стандартного недельного курса.

Заключение

Бессимптомное ректовагинальное носительство S. agalactiae у беременных достоверно ассоциировано с тяжелыми инфекционными осложнениями в раннем неонатальном периоде (менингит, сепсис новорожденного), поэтому требуется четкий взвешенный подход к ведению таких женщин, который обеспечил бы рождение здоровых детей и не увеличивал бы риски, связанные с ростом антибиотикорезистентности S. agalactiae, при условии неизбежной повторной колонизациии мочеполовой системы через несколько дней после введения антибиотиков. Проведенный нами анализ действующих клинических рекомендаций мировых профессиональных медицинских сообществ нашел отражение в caпредставленных в настоящей статье практических рекомендациях, посвященных оптимальной тактике наблюдения и лечения беременных — носителей S. agalactiae в отечественной практике врача акушера-гинеколога.

Сведения об авторах:

Пащенко Александр Александрович — клинический аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-0202-2740.

Джохадзе Лела Сергеевна — к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-5389-7817.

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Котомина Татьяна Сергеевна — к.м.н., заведующая родильным отделением филиала № 1 ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Сосновая, д. 11; ORCID iD 0000-0002-5660-2380.

Ефремов Александр Николаевич — врач акушер-гинеколог послеродового отделения филиала № 1 ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Сосновая, д. 11.

Контактная информация: Пащенко Александр Александрович, e-mail: al.pashenko2018@gmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 05.04.2021.

Поступила после рецензирования 28.04.2021.

Принята в печать 25.05.2021.

About the authors:

Aleksandr A. Pashchenko — postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0202-2740.

Lela S. Dhokhadze — C. Sc. (Med.), assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5389-7817.

Yuliya E. Dobrokhotova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Tatyana S. Kotomina — C. Sc. (Med.), Head of the Maternity Department, Branch of the City Clinical Hospital No. 52; 11, Sosnovaya str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5660-2380.

Aleksandr N. Efremov — obstetrician-gynecologist of the Postnatal Department, Branch of the City Clinical Hospital No. 52; 11, Sosnovaya str., Moscow, 123182, Russian Federation.

Contact information: Aleksandr A. Pashchenko, e-mail: al.pashenko2018@gmail.com.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 05.04.2021.

Revised 28.04.2021.

Accepted 25.05.2021.