Поражения печени различного генеза (токсического, лекарственного, дисметаболического): от этиологической гетерогенности к единой унифицированной терапии пациентов | Балукова Е.В., Успенский Ю.П., Фоминых Ю.А.

Статья посвящена поражениям печени токсического, лекарственного и дисметаболического генеза. Показана положительная роль препарата Метадоксил, обладающего доказанными антиоксидантными, антифибротическими свойствами.

    Как известно, печень представляет собой крупнейшую многофункциональную железу в пищеварительной системе, один из важнейших органов, обеспечивающих полноценную работу всего организма человека. Печень занимает одну из ведущих позиций, являясь центром химической обработки, синтеза новых субстанций, обезвреживания токсических веществ и эндокринным органом. При этом поражение печени возможно под воздействием самых различных факторов, включая вирусные, токсические, алкогольные, лекарственные, дисметаболические и др. В результате данного воздействия зачастую развивается хроническая патология печени. Данные современной литературы свидетельствуют, что в настоящее время хронические заболевания печени занимают существенное место среди причин ранней нетрудоспособности и смертности населения. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), за последние 20 лет наблюдается неуклонный рост заболеваний печени как вирусной, так и невирусной этиологии [1]. В среднем в мире насчитывается более 2 млрд человек, страдающих хроническими диффузными заболеваниями печени (ХДЗП), что в 100 раз превышает распространенность ВИЧ-инфекции. При этом основным контингентом больных становится, как правило, трудоспособная, социально активная часть населения. ХДЗП включают широкий спектр нозологически самостоятельных воспалительных заболеваний различной этиологии. Основными причинными факторами поражения признаны: инфицирование гепатотропными вирусами, действие ксенобиотиков (в первую очередь алкоголя и лекарственных препаратов) и метаболические нарушения [2–5]. Возрастание употребления алкоголя и других токсических веществ, распространенность ожирения, ухудшающаяся экологическая обстановка позволили вывести эти этиологические факторы на ведущее место по значимости в развитии ХДЗП.
    Так, в настоящее время злоупотребление алкоголем является основной причиной ХДЗП в экономически развитых государствах и постепенно выходит на первое место в развивающихся странах [6, 7]. В РФ данная проблема особенно актуальна в силу роста алкоголизации населения, которая на начало XXI в. приобрела масштабы национального бедствия. Распространенность алкогольной зависимости, по данным разных авторов, составляет порядка 7–9% населения, причем чаще встречается у мужчин. Алкогольный гепатит выявляется более чем у 35% лиц, злоупотребляющих алкоголем, а цирроз печени (ЦП) развивается у 1/3 лиц через 10–20 лет после начала злоупотребления алкоголем. Исследования национального бремени болезней ВОЗ показали, что ЦП как причина смерти занимает 10-е место в мире и 6-е место в России [8]. В РФ в период с 2002 по 2013 г. ежегодная смертность от алкогольной болезни, включая алкогольный ЦП, составила 16,3%. 33–42% от этого числа умерших — лица трудоспособного возраста, что в 3,5 раза выше, чем в США и других экономически развитых странах [9, 10]. Частота ЦП алкогольной этиологии в России по результатам аутопсий за 2010–2013 гг. в 2 раза выше, чем ЦП другой этиологии. Как показал анализ работы гепатологического отдела МКНЦ ЦНИИ гастроэнтерологии за 2011–2013 гг., среди больных с алкогольной болезнью печени (АБП) 66% составляют больные с ЦП, 18% — с ЦП смешанной (алкогольной и HCV (Hepatitis C Virus)) этиологии и только 10% — с алкогольным гепатитом [11]. Клинические проявления АБП варьируют от латентного течения алкогольного стеатоза до развития тяжелых осложнений при сформировавшемся ЦП [12]. Наиболее неблагоприятным с клинической и прогностической точки зрения является сочетание АБП с вирусными гепатитами. Алкогольный стеатоз печени выявляется у 60–100% лиц, злоупотребляющих спиртными напитками [13]. Данная стадия АБП может проявляться астенией, диспепсией (преимущественно тошнотой), дискомфортом и болевым синдромом в правом подреберье или эпигастрии. Однако, как правило, алкогольный стеатоз печени протекает бессимптомно и является случайной диагностической находкой. При объективном осмотре выявляется увеличенная печень, гладкая, с закругленным краем. Алкогольный стеатоз принято интерпретировать как обратимую, прогностически благоприятную стадию АБП, тем не менее это не может служить поводом для пациента к дальнейшему употреблению алкоголя.

    В свою очередь, лекарственные поражения печени (ЛПП) составляют около 10% от всех побочных реакций, связанных с применением лекарственных препаратов, и представляют собой важную проблему не только в рамках гепатологии, но и для внутренней медицины в целом, что обусловлено сложностями правильного и своевременного распознавания этой патологии [14, 15]. Как говорил Парацельс: «Лекарства и яды — суть одно и то же, все зависит от дозы». ЛПП встречаются с частотой от 1 случая на 10 тыс. до 1 случая на 100 тыс. пациентов, принимающих лекарственные препараты в терапевтических дозах [16]. В РФ зарегистрировано около 5 тыс. международных непатентованных наименований лекарственных препаратов, и четверть из них потенциально гепатотоксичны. Распространенность ЛПП в условиях большого разнообразия современных лекарственных средств и зачастую их неконтролируемого приема постоянно увеличивается. Нельзя игнорировать роль разнообразных биологически активных добавок к пище и фитопрепаратов, которые формально не являются лекарственными препаратами, однако позиционируются в качестве средств для лечения широкого спектра заболеваний, в т. ч. печени [17]. Их потенциальная опасность определяется в первую очередь многокомпонентным составом, не позволяющим вычленить конкретную субстанцию, ответственную за развитие патологической реакции, а также отсутствием строгого контроля за нежелательными эффектами и их обязательной регистрацией [18]. ЛПП также являются нередким спутником противоопухолевой химиотерапии. Частота развития гепатотоксичности при использовании различных противораковых лекарственных препаратов (цитарабин, флуородезоксиуридин, метотрексат, нитрозомочевина и др.) варьирует от 10 до 100%, при этом большинство случаев ЛПП, вызванных химиотерапевтическими агентами, являются идиосинкразическими [19].
    Данные о структурных особенностях печеночной ткани при ЛПП не систематизированны и разрозненны, поскольку прижизненное морфологическое исследование печени у таких больных проводится редко. Так, по материалам ЦНИИ гастроэнтерологии, при анализе данных гистологического исследования более 1500 пункционных биопсий печени лекарственный гепатит был морфологически верифицирован лишь у 1% от числа больных с клиническими проявлениями хронического гепатита. Между тем различные морфологические признаки ЛПП были выявлены почти у 5% больных с хроническим гепатитом неясной этиологии [20].
    Чрезвычайное разнообразие механизмов ЛПП обусловливает многогранность их клинических вариантов (гепатопатий): лекарственный стеатоз и стеатогепатит, острый и хронический лекарственный гепатит, митохондриальные цитопатии, лекарственно-индуцированный фиброз печени, лекарственно-индуцированный холестаз, лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит, фосфолипидоз, поражение сосудов печени, поражение печени по типу реакций гиперчувствительности, некроз гепатоцитов, фульминантный гепатит. Лекарственный стеатоз печени ассоциирован с приемом амиодарона, синтетических эстрогенов, антагонистов кальция, противомалярийных препаратов, тетрациклинов, НПВП, глюкокортикостероидов, вальпроевой кислоты, противоопухолевых препаратов и является клинически разнородным — от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до острой жировой дистрофии печени, которая развивается в 2–6% случаев [21]. Лекарственный стеатогепатит регистрируется реже и развивается на фоне длительной (более 6 мес.) фармакотерапии (глюкокортикостероиды, амиодарон, эстрогены, ацетилсалициловая кислота, триметоприм/сульфаметоксазол, антагонисты кальция, аминохинолоны) у предрасположенных лиц (больных диабетом, ожирением или гипертриглицеридемией) и связан с кумуляцией лекарственных средств. Этот эффект обусловливает возможность прогрессирования лекарственного стеатогепатита даже после отмены препарата. Исходом лекарственного стеатогепатита может быть ЦП, в редких случаях, преимущественно на фоне мелкокапельной жировой дистрофии, развивается фульминантный гепатит [22].
    В свою очередь, стеатоз печени, увеличивающий вероятность повреждения печени при оксидативном стрессе, а также повышающий чувствительность органа к эндотоксинам, цитокин-опосредованному повреждению и ишемии, относится к факторам риска ЛПП. В итоге пациенты с алкогольным и неалкогольным стеатозом печени (больные сахарным диабетом, ожирением и метаболическим синдромом (МС)) в большей степени подвержены развитию ЛПП. Хроническое злоупотребление алкоголем способствует возникновению гепатотоксических реакций при более низких дозах ряда препаратов, значительно увеличивает их тяжесть при применении парацетамола, изониазида или никотинамида и ассоциировано с идиосинкразическими реакциями на метотрексат [23]. Известно, что при ожирении повышен риск развития поражения печени при применении галотана, а метотрексат и тамоксифен являются триггерами развития стетогепатита и фиброза печени. Гепатотоксичность изониазида и парацетамола имеет прямую корреляцию с голоданием. Диабет не является фактором риска ЛПП, но при их возникновении связан с повышенным риском хронизации и смертности [24].
    В последние годы также резко возросла распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) по причине высокой заболеваемости МС. В России по результатам открытого многоцентрового рандомизированного проспективного исследования — наблюдения DIREG 2 (2014 г.) НАЖБП выявлена у 37,1% человек. Прирост частоты НАЖБП в период с 2007 по 2014 г. составил более 10% (в 2007 г. — 27%). При этом увеличилась и доля неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) в структуре НАЖБП с 17,1% до 24,4% [25]. Увеличение распространенности НАЖБП неудивительно, т. к. в настоящее время, по данным ВОЗ, каждый четвертый житель нашей планеты уже имеет избыточную массу тела или страдает от ожирения, по прогнозам эпидемиологов предполагается, что к 2025 г. от ожирения уже будут страдать 40% мужчин и 50% женщин. Таким образом, вполне очевидным является то, что прогрессивное распространение МС способствует интенсивному приросту частоты НАЖБП [26].
    Изменились и представления о НАЖБП, которая рассматривается как тяжелое прогрессирующее заболевание с минимальными клиническими проявлениями, отсутствием специфических биохимических маркеров, но выраженными морфологическими изменениями т   кани печени, опережающими клинические симптомы заболевания.
    В основе развития МС и НАЖБП лежит нарушение чувствительности и количества рецепторов к инсулину — инсулинорезистентность, приводящая к выраженным нарушениям липидного, углеводного и жирового обмена и дисбалансу между потреблением и утилизацией липидов. Накопление жира в клетках печени является следствием повышения поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень, снижения скорости β-окисления СЖК в митохондриях, избыточного их синтеза, снижения синтеза или секреции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Триглицериды (ТГ) в этой ситуации не могут быть утилизированы путем упаковки в ЛПОНП с целью выведения из печени. Поэтому избыток ТГ откладывается в виде жировых вакуолей в гепатоцитах, что приводит к формированию жировой инфильтрации печени — стеатоза. Механизмами трансформации стеатоза в стеатогепатит являются: повышение продукции фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) жировой тканью, прогрессирующее увеличение концентрации СЖК, оказывающих прямое повреждающее действие на мембраны гепатоцитов, активация цитохрома Р450, активация перекисного окисления липидов (ПОЛ), накопление свободнорадикальных (реактивных) форм кислорода с развитием оксидативного стресса и образованием избыточного количества высокотоксичных ксенобиотиков. Результатом этих патологических реакций являются хроническое воспаление в виде НАСГ, стимуляция коллагенообразования и прогрессирование фиброза в печени. У 15–50% больных НАЖБП определяется фиброз печени, у части (по данным различных авторов — до 11%) имеется риск трансформации в ЦП. Описаны случаи формирования гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) на фоне НАЖБП [27].
    По результатам исследования DIREG 2 (2014 г.) также было установлено, что наиболее распространенными факторами риска в популяции НАЖБП являются АГ, дислипидемия, гиперхолестеринемия и абдоминальное ожирение. По каждому фактору риска доля пациентов в популяции НАЖБП была выше, чем доля пациентов с этим же фактором риска во всей популяции пациентов, включенных в анализ. Совершенно очевидно, что НАЖБП является фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и определяет их исход в    большей степени, чем исход заболеваний печени [28].
    Кроме того, ожирение (особенно висцеральное) существенно отягощает течение токсического поражения печени, в т. ч. алкогольного генеза. По данным C. Hart et al. (2010), сочетание ожирения и злоупотребления алкоголем экспоненциально увеличивает риск смерти от заболевания печени по сравнению с непьющими или людьми с нормальным весом. У пациентов с нормальным весом, употребляющих более 15 доз этанола в неделю, риск смерти от любой формы патологии печени выше в 3,16 раза (95% доверительный интервал (ДИ): 1,28–7,8), у пьющих с избыточным весом — в 7,01 (95% ДИ: 3,02–16,3), у пьющих пациентов с ожирением — в 18,9 (95% ДИ: 6,84–52,4) раза [29]. В исследовании B. Liu et al. (2010) показано, что ожирение активно потенцирует воспалительный каскад и особенно фатально увеличивает риск ЦП у женщин, употребляющих более 150 г этанола в неделю [30, 31].
    Прослеживается общность звеньев патогенеза токсического (алкогольного и лекарственного) и метаболического (НАЖБП) поражения печени, заключающаяся в активации ПОЛ, окислительном стрессе, поражении фосфолипидов мембран митохондрий, нарушении системного и клеточного звеньев липидного обмена.
    В основе развития жировой болезни печени (ЖБП) с ее последующими клинико-морфологическими проявлениями лежит формирование жировой дистрофии гепатоцитов как отражение нарушений в них липидного обмена в ответ на экзогенное и/или эндогенное воздействие токсических продуктов. Инициирующие факторы благодаря особым механизмам действия, зависящим непосредственно от токсического агента, способствуют увеличению содержания СЖК в гепатоцитах, снижению скорости их β-окисления в митохондриях, повышению продукции ТГ и холестерина [32–34]. По мере накопления жира печеночная клетка становится все более уязвимой и чувствительной к токсическим влияниям, теряя защитные свойства [35, 36]. В процессе активации окислительных реакций отмечается и чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что увеличивает содержание гидроксильных радикалов [37]. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ, а также продукцию провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, интерлейкин-6 и -8 [38–40]. Эти патологические реакции приводят к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации в портальных трактах и печеночных дольках [41, 42]. Оксидативный стресс, в свою очередь, активирует и транскрипционный фактор, или ядерный фактор «каппа-би» (NF-κB), который индуцирует воспаление через синтез молекул клеточной адгезии, цитокинов и хемокинов. Происходит выделение реактивной формы кислорода, NO, цитокинов и эйкозаноидов [43, 44]. Гепатоциты уже с признаками стеатоза могут также и самостоятельно продуцировать прооксиданты, что обусловлено активацией CYP2Е1- и CYP4А-зависимого окисления избытка жирных кислот, сопровождающегося повышенным образованием реактивных форм кислорода и формированием пула дикарбоксильных кислот, служащих субстратом для β-окисления [45, 46].
     Таким образом, воспаление становится дополнительным источником прооксидантов в печени, что активирует каскад реакций, приводящих к формированию стеатогепатита. Продукты ПОЛ, некроз гепатоцитов, провоспалительные цитокины TNF-α, интерлейкин-6 служат активаторами стеллатных (звездчатых) клеток, стимуляция которых сопровождается избыточной продукцией компонентов соединительной ткани с развитием перисинусоидального или перипортального фиброза, а при длительно текущем процессе — 
ЦП и ГЦК [47].
    Таким образом, поражения печени различной этиологии происходят примерно в одной и той же последовательности, называемой «печеночный континуум», конечным звеном которого является ГЦК. Поэтому не только 
эффективная терапия и меры профилактики развития самих ХДЗП, но и возможность продуктивно вмешаться в данный континуум в настоящее время являются одной из наиболее актуальных проблем современной гепатологии.
    Несмотря на достижения последних лет в области клинической фармакологии, выбор тактики лечения для таких больных является трудной задачей. Так, до сих пор нет оптимального препарата, доказавшего свою эффективность при ЖБП по влиянию на все проявления заболевания: клинические, лабораторные и морфологические (а именно регрессию степени фиброза печени). Следует отдавать предпочтение лекарственным препаратам, эффективность и безопасность которых доказаны в экспериментальных и клинических исследованиях. Эти препараты должны способствовать уменьшению жировой инфильтрации печени, фиброза печени, восстановлению повреждений мембраны гепатоцитов и защите органелл клетки, уменьшению оксидативного стресса и эндотоксин-
опосредованного освобождения цитокинов.
    Одним из таких препаратов является Метадоксил. Препарат Метадоксил был зарегистрирован в 1984 г. в Италии в Laboratori Baldacci S.p.A., с тех пор применяется в 17 странах Европы, Азии, Америки. Метадоксил более 
30 лет с успехом применяется в клинической практике. Действующим веществом Метадоксила является метадоксин. Метаболиты метадоксина в качестве коферментов участвуют в печеночном метаболизме углеводов, желчных кислот и аминокислот, увеличивают скорость утилизации этанола и ацетальдегида. Метадоксин является предшественником глутатиона, облегчает синтез аденозинтрифосфата (АТФ) через активацию пуринового синтеза и увеличение числа предшественников глицина и глутамина. Способствуя увеличению в тканях концентрации восстановленного активного глутатиона, который инактивирует сильнейший окислитель — пероксид водорода, Метадоксил является мощным антиоксидантом. Результатом действия препарата является уменьшение выраженности окислительного стресса вследствие блока реакций ПОЛ. В качестве антиоксиданта Метадоксил предотвращает разрушение клеточной мембраны и первичную структурную дегенерацию гепатоцита, а также нарушение его функций [48, 49].
    Кроме того, этот препарат нормализует соотношения ненасыщенных и насыщенных жирных кислот, входящих в состав липидного слоя мембраны гепатоцита, что в свою очередь восстанавливает мембраны и функции гепатоцитов и митохондрий, усиливает процессы окисления жирных кислот в митохондриях печени, благодаря чему снижается уровень ТГ и холестерина, уменьшается степень жировой инфильтрации печени.
    В ряде экспериментов показано, что Метадоксил способен оказывать антифибротический эффект. Он непосредственно предотвращает избыточный синтез коллагена в клетках Ито, вызванный воздействием ацетальдегида [50]. На модели фиброза печени у крыс, принимавших ССl₄, Метадоксил продемонстрировал антифибротический эффект в виде не только достоверного замедления воспаления и фиброзообразования, но и снижения экспрессии генов фибронектина и проколлагена [51]. Антинекротические и антифибротические свойства Метадоксила были также показаны на модели фиброза печени с применением лигатуры желчного протока, когда фиброзообразование в печени не связано с окислительной нагрузкой (как в ССl4-модели) или воздействием алкоголя на печень. Кроме того, применение данного препарата приводило к сохранению запасов гликогена в печени [52].
    По данным ряда исследований, Метадоксил обладает направленным спектром действия, оказывая эффект при алкогольных поражениях печени за счет ускорения метаболизма и выведения продуктов распада алкоголя. При АБП применение Метадоксила перорально 1500 мг/сут в течение 2-х мес. приводило к достоверному антицитолитическому и антихолестатическому эффектам, уменьшению выраженности степени жировой инфильтрации печени по данным УЗИ [53]. Обнадеживающие результаты Метадоксил показал и при лечении алкогольных гепатитов, когда на фоне комбинированной терапии препарат достоверно положительно влиял на динамику печеночной энцефалопатии и приводил к улучшению функции центральной нервной системы, что значимо снижало частоту развития печеночной комы и летальных исходов. Данный клинический эффект является уникальным и отсутствует у других гепатопротекторов [54–56]. Следует отметить, что препарат обладает прямым холинергическим действием на ЦНС, активирует холин- и ГАМК-эргические системы, повышая таким образом концентрацию ГАМК и ацетилхолина в синаптическом пространстве, что сопровождается антидепрессивным, психостимулирующим действием, влияет на вегетативную и неврологическую симптоматику в структуре алкогольного абстинентного синдрома [57]. По данным О. Н. Минушкина, на фоне применения Метадоксила отмечались улучшение выраженности симптомов нейропатии в соответствии со шкалой нейропатического симптоматического счета, уменьшение времени выполнения цифрового теста и рост показателей психического здоровья и других шкал опрос­ника SF-36 [55]. Наиболее выраженное влияние препарат оказывает в первые 3 дня синдрома лишения при парентеральном капельном введении даже в минимальной дозе 300 мг в течение 3–5 дней [58].
    Оказался успешным и опыт применения Метадоксила в качестве средства коррекции токсических нарушений функции печени, индуцированных действием цитостатиков у больных с многочисленными курсами химиотерапии [59]. Метадоксил не вызывает значимых побочных эффектов, не снижает противоопухолевое действие цитостатиков и не провоцирует другие токсические реакции, связанные с применением цитотоксических средств. Таким образом, применение Метадоксила в данной ситуации позволяет не только осуществить коррекцию нарушений функции печени (нормализацию функциональных печеночных проб) на фоне химиотерапии, но и получить возможность проведения противоопухолевой терапии в планируемых дозах и в необходимые сроки, от чего преж­де всего зависит эффективность лечения онкологических больных.
    По данным проф. Е. В. Головановой, у пациентов с неалкогольным стеатозом и стеатогепатитом на фоне терапии Метадоксилом (600 мг в/м в течение 10 дней; 500 мг 2 р./сут перорально в течение 80 дней) наблюдались выраженная регрессия клинических симптомов заболевания, снижение уровней АЛТ, АСТ и билирубина. Положительное воздействие отмечено и на уровни биохимических маркеров МС: глюкозы, общего холестерина, ТГ.    Существенно важным явилось достоверное снижение индекса фиброза, определяемое по шкале Боначини. В исследовании, проведенном в ЦНИИ гастроэнтерологии в 2011–2012 гг., пациенты с НАЖБП получали Метадоксил в дозе 1500 мг/сут в течение 2-х мес. в качестве монотерапии. Были отмечены отчетливый гиполипидемический эффект (снижение уровня
общего холестерина, ЛПНП, ТГ), а также сокращение размеров печени на 10 мм (130 мм против исходных 140 мм, p>0,05) по данным УЗИ и индекса фиброза с 1,5 до 1,33 кР (p>0,05) по данным транзиентной эластометрии [60].
    Важными аспектами, повышающими комплаентность, являются хорошая переносимость препарата на всем протяжении лечения, отсутствие побочных эффектов и осложнений терапии.
    Рекомендуемые схемы применения Метадоксила: 300–600 мг/сут при внутримышечном введении, 300–900 мг/сут внутривенно или 500 мг 2–3 р./сут перорально за 30 мин до еды (курс — не менее 90 дней).

    Заключение

    Данные современной медицинской литературы свидетельствуют о наличии различных этиологических факторов повреждения печени. Токсический, лекарственный и дисметаболический генез поражения печени характеризуется общностью патогенетических звеньев для развития гепатопатий. Авторы считают, что моделью для унифицированной терапии пациентов с этиологически гетерогенными повреждениями печени является препарат Метадоксил, характеризующийся доказанным высоким профилем эффективности и безопасности.

Поделитесь статьей в социальных сетях