Полинейропатии в практике врача: особенности патогенеза, клиники и современные подходы к лечению болевых и безболевых форм | Бородулина И.В., Рачин А.П.

Статья посвящена вопросам полинейропатий

    Полинейропатии (ПН) – это гетерогенная группа заболеваний, имеющих различную этиологию и патогенез, общим признаком которых является множественное диффузное поражение нервных волокон в составе периферических нервов [1]. В клинике нервных болезней ПН представляют собой актуальную проблему вследствие высокой распространенности заболевания, наличия различных клинических форм, что представляет определенные трудности при диагностике и выборе стратегии лечения.
    ПН определяется как клиническое состояние, проявляющееся двигательными, чувствительными и вегетативными симптомами, которые возникают при поражении соответствующего типа волокон. Большинство ПН вовлекает все три типа волокон, что проявляется комбинированной сенсорной, моторной и вегетативной симптоматикой [1, 2].
    По этиологии следует выделить следующие нозологические формы ПН:
– наследственные (наследственные моторно-сенсорные полинейропатии, семейная амилоидная полинейропатия и др.);
– паранеопластические (ассоциированные со злокачественными новообразованиями);
– при системных заболеваниях (при саркоидозе, диспротеинемии и т. д.);
– токсические (алкогольная, лекарственные, вследствие воздействия других токсических веществ);
– при инфекционных заболеваниях и вакцинации (дифтерии, боррелиозе, гриппе, кори и др.);
– при метаболических расстройствах (диабетическая, уремическая, вследствие дефицита витаминов); 
– воспалительные/невоспалительные (хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, синдром Гийена – Барре).
    По течению ПН подразделяют на [1]:
– острые (развиваются в течение нескольких дней или недель);
– подострые (симптоматика нарастает в течение нескольких недель, но не более 2 мес.); 
– хронические (течение заболевания охватывает несколько месяцев или лет).
    Распространенность ПН в популяции составляет около 2400 на 100 тыс. (2,4%) и увеличивается с возрастом до 8 тыс. (8%). При этом частота встречаемости различных типов ПН вариабельна [3]. Так, распространенность синдрома Гийена – Барре, по данным разных авторов, составляет 0,4–4,0 случая на 100 тыс. населения ежегодно, в среднем 1,5–2 случая на 100 тыс. населения [4]. В России как у детей, так и у взрослых этот показатель составляет 0,6–1,7 на 100 тыс. населения [5]. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП) встречается значительно реже. Средняя распространенность данного заболевания составляет 1–3 случая на 100 тыс. населения в год, в популяции встречается с частотой 1–7,7 на 100 тыс. населения [6].
    Недостаточно изученной остается группа паранеопластических ПН. Данная патология, по исследованиям разных авторов, встречается в 1–8% случаев верифицированной злокачественной опухоли. Одной из частых причин паранеопластических ПН являются парапротеинемические гемобластозы [7]. Частота лекарственных нейропатий составляет 1,5% от общего числа случаев [8]. Среди препаратов, обладающих побочным действием в отношении периферических нервных волокон, можно отметить мелфалан, циклофосфамид, левомицетин, метронидазол, нитрофураны, пенициллин, пиридоксин в высоких дозах, статины, доксорубицин, талидомид, бортезомиб, леналидомид.
 

    Диабетическая полинейропатия

    Наиболее распространенной дисметаболической ПН является диабетическая нейропатия (ДН). По данным анализа эпидемиологических исследований, ДН встречается примерно в 30% случаев у госпитальных больных сахарным диабетом (СД) и в 20% случаев у пациентов, наблюдающихся амбулаторно [9]. Распространенность дистальной ДН составляет от 12 до 95% общей выборки больных СД, что связано с различиями в сроках обследования больных, клинико-инструментальных критериях и чувствительности методов диагностики [9, 10]. По данным мультицентрового исследования DCCT, проведенного в 1999 г., распространенность ДН у адекватно леченных пациентов составила 2% при СД 1-го типа [11]. У 4% больных с СД ДН развивается уже через 5 лет после начала заболевания, а при длительности болезни около 20 лет эта величина возрастает до 15% [11, 12]. Главной задачей лечения больных с осложнением в виде ДН остается достижение и поддержание индивидуальных целевых значений гликемии, что обеспечивается назначением современных сахароснижающих препаратов. Однако наличие ДН в клинической картине пациента с СД требует тщательного мониторинга, междисциплинарного подхода к лечению и профилактике заболевания.
Поражение периферической нервной системы при СД является клинически гетерогенным, что представляет собой определенную трудность в детерминировании ведущего симптома поражения. Наиболее приемлемой в практике остается предложенная в 1997 г. классификация P.K. Thomas, основывающаяся на наличии клинических проявлений ДН [13]:
1. Обратимая нейропатия 
• Гипергликемическая нейропатия
2. Генерализованная симметричная ПН (диабетическая ПН)
•  Хроническая сенсомоторная нейропатия (дистальная симметричная ПН)
• Острая болевая нейропатия
• Автономная нейропатия
3. Фокальные и мультифокальные нейропатии
• Нейропатия черепных нервов
• Тораколюмбальная радикулонейропатия
• Фокальные нейропатии конечностей
• Проксимальная моторная нейропатия
4. Сосуществующая хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия.
    Следует уточнить понятие «гипергликемическая обратимая нейропатия». Это патологическое состояние, связанное с декомпенсацией СД и значительным повышением уровня глюкозы крови, характеризуется развитием неврологической симптоматики и транзиторными нарушениями проводимости по периферическим нервным волокнам [14]. После нормализации уровня гликемии наблюдается восстановление функций, но прогноз риска развития в дальнейшем других форм ДН остается невыясненным. Среди всех форм ДН на первом месте по частоте развития находится симметричная дистальная сенсорная нейропатия (34%). Ее распространенность увеличивается до 58% при длительности заболевания более 30 лет [15]. 
     В настоящее время патогенез развития нейропатии при СД представляется сложным каскадным механизмом, включающим различные биохимические звенья. Зарубежными исследователями было предложено условно разделить патогенетические процессы на функциональные и анатомические [16]. Изменение функции развивается на начальной стадии нейропатии и полностью или частично обратимо при поддержании адекватного уровня гликемии. Было показано, что на фоне приема сахароснижающих лекарственных средств, поддерживающих нормальное содержание глюкозы в крови, наблюдается регресс клинических проявлений у пациентов с недавно выявленной ДН [17]. Анатомические нарушения присоединяются позже, и регресс их практически невозможен. В основе патогенеза ДН лежат метаболические нарушения и микроангиопатия, вызывающая изменение трофики нервного волокна. В ходе исследования DCCT, проведенного в 1999 г., убедительно доказана связь гликемии с частотой развития ДН [11]. Однако ряд авторов придерживаются мнения, что длительность и выраженность декомпенсации СД коррелируют только с тяжестью нейропатии, а не с самим фактом ее развития [18]. 
    Транспорт глюкозы в периферическое нервное волокно является инсулиннезависимым процессом, поэтому хроническая гипергликемия приводит к повышению уровня глюкозы в нервной ткани, что в свою очередь ведет к перенасыщению ферментов пути нормального гликолиза. Избыточное количество глюкозы запускает альтернативный путь метаболизма – полиоловый шунт, в котором под действием альдозоредуктазы и сорбитдегидрогеназы глюкоза превращается в сорбитол и фруктозу соответственно. Повышение активности ключевого фермента – альдозоредуктазы и накопление осмотически активных субстратов ведет к нарушению функции нервной проводимости. Показано, что гликирование затрагивает белок аксонального цитоскелета и белковые фракции миелиновой оболочки. Этот процесс оказывается сопряженным с оксидативным стрессом. В литературных источниках упоминается термин «гликоксидация», отражающий взаимосвязь гликирования и окисления. Выявлено, что оксидация потенцирует присоединение глюкозы к протеинам и накопление продуктов полиолового пути. Последнее приводит к снижению уровня миоинозитола и активности Na+/K+-АТФазы, нарушая, таким образом, аксональный транспорт и вызывая некорректное распространение потенциала действия. В то же время ряд авторов выявили отсутствие корреляции между уровнем миоинозитола и глубиной нарушения углеводного обмена [19]. Таким образом, патогенез ДН представляет собой сложный многокомпонентный процесс, обусловливающий гетерогенность клинических симптомов и требующий разностороннего подхода к терапии. 
    Клиническая картина ДН обусловлена симптомами поражения периферических нервных волокон. Существуют классификации, предложенные разными авторами, отражающие стадийность патологического процесса.
    Классификация тяжести ДН по P.J. Dyck [20]:
– 0 – нормальная нервная проводимость;
– 1а – изменения при оценке нервной проводимости в отсутствие симптомов и признаков нейропатии;
– 1b – изменения при оценке нервной проводимости в сочетании с признаками нейропатии, но без клинической симптоматики;
– 2а – изменения при оценке нервной проводимости в сочетании или без признаков нейропатии при наличии клинической симптоматики;
– 2b – изменения при оценке нервной проводимости + умеренная (50%) мышечная слабость при тыльном сгибании стопы при наличии или отсутствии клинической симптоматики.
    Характеристика клинических признаков в соответствии со стадией ДН представлена в классификации Boulton A.J.M. (табл. 1) [19].

    Как правило, в патологический процесс первыми вовлекаются длинные нервные волокна, что объясняет манифестацию с симптомов в области стоп, затем изменения возникают в более проксимальных отделах. Наблюдаемая клиническая картина характеризуется симптомами поражения разных типов волокон (табл. 2) [15].

    Диагностика ДН складывается из оценки жалоб пациента, данных клинико-неврологического осмотра и дополняется результатами электрофизиологической диагностики (электронейромиография (ЭНМГ), количественное сенсорное тестирование (КСТ)) [21].

    Алкогольная полинейропатия

    Другой формой ПН, часто встречающейся в практике врача, является алкогольная полинейропатия (АП), относящаяся к группе экзогенно-токсических поражений нервной системы. Следует отметить, что клинические проявления токсических поражений периферической нервной системы зависят от тропности химического вещества к тем или иным невральным структурам или их чувствительности к повреждающему фактору. По частоте встречаемости в общей клинической практике АП занимает 2-е место после ДН (12,5–29,6% случаев хронического алкоголизма) [22]. В то же время латентные бессимптомные формы АП при проведении комплексного ЭНМГ-исследования обнаруживаются у 97–100% больных, хронически злоупотребляющих алкоголем [23].
    В настоящее время считается, что основными патогенетическими механизмами АП являются [24]: прямое токсическое действие этанола и его метаболитов; дефицит витаминов группы В, связанный с недостаточным питанием и/или нарушениями всасывания (синдромом мальабсорбции).
    Кроме того, отмечается связь развития АП с оксидативным стрессом и избыточным образованием свободных кислородных радикалов, поражающих эндотелий и вызывающих эндоневральную гипоксию [25]. АП — наиболее показательный пример так называемой алиментарно-токсической ПН. Она относится к числу первичных аксонопатий, но по мере прогрессирования заболевания развивается также и демиелинизация. 
    Симптомами АП являются парестезии, крампи, боль и/или жжение в стопах и кистях, прогрессивно нарастающая слабость стоп и кистей, нарушения походки. Для токсической формы, связанной с прямым повреждающим действием этанола, характерны повреждение тонких волокон, хроническое прогрессирование. Это приводит к избирательной потере болевой или температурной чувствительности, парестезиям, дизестезиям, спонтанным болям при отсутствии парезов, нормальных сухожильных рефлексах. Развивается сенсорная или моторно-сенсорная нейропатия, сопровождающаяся болевым синдромом в 25–45% случаев [24]. 
    При алиментарной форме, связанной с дефицитом тиамина, страдают тонкие и толстые волокна, что сопровождается острым или хроническим прогрессированием. Поражаются волокна глубокой чувствительности, что ведет к развитию сенситивной атаксии. Клинически определяются симметричная сенсорная или симметричная моторно-сенсорная нейропатия, боль наблюдается в 10–20% случаев [26]. 

    Лечение полинейропатий

    Лечение ДН и АП должно быть комплексным и предусматривать прежде всего воздействие на причину заболевания — коррекцию гликемии и отказ от употребления алкоголя. Так, по данным длительного проспективного мультицентрового исследования DCCT, коррекция гипергликемии позволяет снизить частоту ПН у больных СД 2–го типа на 60% [11]. 
    Для коррекции осложнений ДН и АП применяется ряд дополнительных лекарственных препаратов. Применяют симптоматическую (антиконвульсанты, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов захвата серотонина и норадреналина, трициклические антидепрессанты), патогенетическую (альфа-липоевая кислота, комплекс витаминов В) или комбинированную терапию [27]. Выбор эффективного и безопасного препарата для длительной терапии достаточно сложен. 
    Болевой синдром при ПН носит характер нейропатического, поэтому для его купирования широко используются антиконвульсанты. Высокой эффективностью отличается габапентин (Конвалис®). Конвалис® используют в качестве препарата первой линии симптоматической терапии, поскольку он эффективно снижает выраженную болевую симптоматику у большинства пациентов с нейропатической болью. Его отличает отсутствие лекарственных взаимодействий, гепатотоксичности и кардиотоксичности, он положительно влияет на качество жизни больных [28]. Адекватная титрация дозы позволяет улучшить переносимость препарата.
    С целью нормализации метаболических процессов и воздействия на патогенетические механизмы развития заболевания при ДН и АП за рубежом и в нашей стране широко используются препараты α-липоевой (тиоктовой) кислоты (Октолипен®) [29]. Альфа-липоевая кислота улучшает энергетический метаболизм, нормализует аксональный транспорт, уменьшает окислительный стресс, ингибирует образование радикалов и восстанавливает мембрану нервной клетки, не оказывая при этом отрицательного воздействия на функцию печени. Кроме того, в экспериментах на животных показано, что α-липоевая кислота усиливает выделение фактора роста нерва, а также ускоряет рост нерва после его перерезки или сдавления [29]. Включение α-липоевой кислоты в лечение пациентов с ДН и АП способствует быстрому регрессу клинической симптоматики. Октолипен® показан при легкой и умеренной выраженности симптомов, также используется в комбинированной терапии при выраженном болевом синдроме. 
    В зависимости от клинических особенностей течения ПН α-липоевая кислота назначается либо парентерально, либо перорально. Эти лекарственные формы различаются по времени наступления эффекта и скорости снижения выраженности болевой симптоматики. Как правило, в клинической практике используют ступенчатую схему терапии – начинают с внутривенного введения в суточной дозе 600 мг на 2 нед., а в дальнейшем переходят на пероральную терапию – Октолипен® 300 мг по 2 капс./сут в течение 2 мес. Проведены многочисленные рандомизированные мультицентровые контролируемые исследования, показавшие высокую эффективность α-липоевой кислоты при лечении ДН, при этом отмечено значительное уменьшение степени выраженности таких симптомов сенсорной нейропатии, как боль, жжение, парестезии, онемение [30, 31]. 
    В комплексной терапии ДН и АП используются витамины группы В (Комбилипен®). Роль препарата в лечении данной категории больных связана с прямым нейротропным действием [32, 33].
1. Витамин В1 воздействует на: 
– проведение нервного импульса, обеспечение аксонального транспорта, определяющего регенерацию нервной ткани; 
– модуляцию нервно-мышечной передачи; 
– регуляцию «болевой» активности нерва; 
– углеводный (в качестве главного коэнзима улучшает утилизацию глюкозы), белковый, липидный обмен. 
2. Витамин В6 влияет на: 
– обеспечение синаптической передачи (синтез нейромедиаторов дофамина, норадреналина, адреналина, гистамина); 
– обеспечение процессов торможения в ЦНС (синтез гамма-аминомасляной кислоты). 
3. Витамин В12 обеспечивает: 
– синтез/восстановление миелиновой оболочки;
– анальгетический эффект (снижает синтез глутамата в ЦНС); 
– гемо-/эритропоэз; 
– синтез белка, углеводов, аминокислот, липидов.
    Эффективность терапии АП комплексом витаминов группы В (В1, В6 и В12) была продемонстрирована в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании: отмечались улучшение вибрационной чувствительности и функции проведения по чувствительным волокнам, уменьшение выраженности боли [34].
    В систематическом обзоре Cochrane 2008 г., включившем 30 клинических исследований и 741 пациента с ДН и АП, опубликованы данные об эффективности применения витаминов группы В [32]. В одном исследовании продемонстрировано улучшение вибрационной чувствительности, другие работы показали, что высокие дозы комплекса витаминов группы В в сравнении с меньшими дозами приводят к значимому облегчению боли и уменьшению выраженности парестезий. Некоторые исследователи не наблюдали значимого влияния на боль. Был сделан вывод, что количество рандомизированных исследований эффективности терапии ДН и АП витаминами группы В ограниченно, недостаточно данных для того, чтобы сделать вывод об исключительно высокой эффективности этого препарата. Во всех работах отмечен факт хорошей переносимости пациентами с ДН и АП витаминов группы В [32, 34]. Отечественными авторами были предприняты исследования, показавшие эффективность комплекса витаминов В в лечении ДН и АП. Применение комплексных подходов к терапии ДН, в т. ч. включающих назначение витаминов группы В (к которым относится Комбилипен®), непосредственно влияющих на патогенез заболевания, позволяет не только уменьшить выраженность клинических проявлений СД, но и предотвратить развитие ряда диабетических осложнений и улучшить качество жизни пациентов, что подтверждается реальной клинической практикой. Так, в Москве в период с 1999 по 2011 г. количество случаев высоких ампутаций конечностей снизилось на 48%, ампутаций на уровне ниже бедра – на 16% [35]. Схема применения препарата Комбилипен® в клинической практике складывается из парентерального введения и перорального приема: вначале назначают внутримышечно по 2 мл 1 р./сут на 10 дней, затем переходят на таблетированную форму – Комбилипен® табс по 1 табл. 2 р./сут на 3 нед. В состав лечебного комплекса Комбилипен® табс входят витамины группы В (бенфотиамин, пиридоксин и цианокобаламин).

    Заключение

    Следует отметить, что распространенность ПН в настоящее время весьма высока. Наиболее часто встречаемые в практике формы ПН – диабетическая и алкогольная – стали не только медицинской, но и социальной проблемой. В связи с этим при формировании терапевтической стратегии нужно учитывать индивидуальные особенности пациента, выраженность основного заболевания, болевой симптоматики, степень неврологического дефицита, наличие сопутствующих заболеваний. Комплексное применение препаратов для симптоматической и патогенетической терапии повышает эффективность лечения и улучшает клиническое состояние пациентов [36].

Поделитесь статьей в социальных сетях