ПАТОМОРФОЛОГИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ | Опубликовать статью РИНЦ

ПАТОМОРФОЛОГИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ

Обзорная статья

Кирьянов Н.А.^{1, *}, Мокрецов А.Г.² , Суханов С.А.³

¹ ORCID: 0000-0001-6944-2083,

¹ ФГБОУ ВО Ижевская государственная медицинская академия МЗ РФ, Ижевск, Россия;

^{2, 3} БУЗ УР Городская клиническая больница №6 МЗ УР, Ижевск. Россия

* Корреспондирующий автор (kirnik[at]list.ru)

Аннотация

В работе представлены результаты патоморфологических исследований геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Особое внимание уделено поражению эндотелия кровеносных сосудов, как пусковому механизму всех патологических процессов в организме, и прежде всего, нарушения реологических расстройств крови: от сладж-феномена до стаза и агглютинации эритроцитов в однородную гомогенную массу с формированием микротромбов. В повреждении стенки сосудов существенная роль отводится лимфоцитам, моноцитам, а также фактору пролиферации эндотелия сосудов. Развивающееся при этом резкое повышение проницаемости сосудистой стенки приводит к интенсивному отеку, что в еще большей степени повреждает паренхиму органов.

Ключевые слова: геморрагическая лихорадка, эндотелий, кровеносные сосуды.

PATHOMORPHOLOGY OF HEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME

Review

Kiryanov N.A.^1, *, Mokretsov A.G.² , Sukhanov S.A.³

¹ ORCID: 0000-0001-6944-2083,

¹ FSBEI of Higher Education, Izhevsk State Medical Academy, Ministry of Health of the Russian Federation, Izhevsk, Russia;

^{2, 3} Budgetary Institution of Health in the Republic of Udmurtia City Clinical Hospital No. 6 MH UR, Izhevsk. Russia

* Corresponding author (kirnik[at]list.ru)

Abstract

The paper presents the results of pathological studies of hemorrhagic fever with renal syndrome. Particular attention is paid to the endothelium damage of blood vessels, as a trigger mechanism for all pathological processes in the body, and above all, violations of rheological blood disorders: from sludge-phenomenon to stasis and agglutination of erythrocytes into homogeneous mass with the formation of microthrombi.  Lymphocytes, monocytes, as well as vascular endothelium proliferation factor play a significant role in the damage of the vascular wall. Sharp increase in the penetrability of the vascular wall developing at the same time leads to intensive edema, which damages the parenchyma of the organs even more.

Keywords: hemorrhagic fever, endothelium, blood vessels.

Вирусные геморрагические болезни представляют группу системных вирусных инфекций, широко распространенных во всем мире и характеризующихся высокой заболеваемостью и летальностью [1]. Среди всех геморрагических лихорадок особое место занимает геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС). Она вызывается хантавирусами различных штаммов –  Хантаан, Амур, Сеул, Добрава/Белград, Пуумала и Сааремаа. Хантавирусы эволюционно тесно связаны с определенными видами грызунов из семейств Arvicolinae и Murinae (полевки, мыши, крысы) [2]. Вирусы передаются, в основном, респираторным путем, а источником заражения людей служат сами теплокровные носители, выделяющие вирус с экскретами во внешнюю среду.

Патогенез ГЛПС представляется сложным и многофакторным. В него вовлечены: нарушение барьерной функции эндотелиоцитов, иммунные реакции, дисфункция тромбоцитов. Процесс диссеминации вируса после попадания в организм человека до конца не изучен. Установлено,  что вирус через β₃-интегрины попадает в эндотелиальные клетки, где и происходит его репликация с последующей виремией на 5-10 сутки болезни [3], [4]. При этом отмечено, что вирус не вызывает прямого цитопатического эффекта на эти клетки [5]. Однако инфицированные эндотелиальные клетки, макрофаги и дендритные клетки продуцируют различные цитокины и хемокины. В частности, в острой фазе болезни в плазме значительно повышается уровень IFN-γ, TNF-α, IL-2 и IL-6 [6], [7], [8]. Особое место отводится васкуло-эндотелиальному фактору роста (VEGF), с нарастанием выработки которого и связано увеличение сосудистой проницаемости [5]. Инфильтрация иммунокомпетентными клетками преобладает в очагах повреждения эпителия канальцев. Это указывает на вовлечение иммунных реакций в повреждение тканей человека. [5].

Целью работы является оценка морфологических изменений в почках и других органах при тяжелом течении болезни.

Проведен клинико-анатомический анализ 43 секционных наблюдений ГЛПС за последние 10 лет. Гистологические препараты тканей почки и других органов окрашены гематоксилином и эозином, пикрофуксином. Иммуногистохимические методы включали выявление Т-лимфоцитов, макрофагов и фактора пролиферации эндотелия сосудов.

В Удмуртской республике заболеваемость ГЛПС существенно выше, чем в других регионах России и колеблется от 59,8 до 377,0 на 100000 населения [9]. Несмотря на то, что чаще всего заболевание имеет среднюю степень тяжести, некоторые больные погибают. Показатель летальности при ГЛПС в Удмуртии оказался невысоким и колебался от 0,4% до 1,2% [9]. Возраст больных колебался от 17 до 62 лет и, в среднем, составил 45 лет. Доля мужчин значительно преобладала, составив 35 человек (81,4%). Среди умерших преобладали жители города – 32 человека (74,4%). Наибольшее число летальных исходов приходилось на конец лета и осенний период (90% от других сезонов).

При макроскопическом исследовании, прежде всего, обращали на себя внимание почки, которые имели характерный вид. Они были увеличены в размерах с резко напряженной капсулой. На разрезе корковый слой был значительно расширен и имел бледный цвет, в то время как пирамиды были интенсивно красного цвета. В двух наблюдениях капсула почки была разорвана, что привело к формированию забрюшинной гематомы (рис.1).

 

Рис. 1 – Разрыв почки с забрюшинной гематомой

 

В других органах наблюдались выраженные изменения в виде полнокровия, мелких и более крупных геморрагий. Особое внимание обращали на состояние гипофиза, который был отечен и в нем нередко обнаруживались мелкие кровоизлияния.

Микроскопические исследования позволили выявить, прежде всего, распространенные сосудистые расстройства во всех внутренних органах. В сосудах микроциркуляторного русла (МЦР) регистрировали однотипные изменения в виде набухания эндотелиоцитов с частичной их десквамацией и оголением базальной мембраны. Наблюдали значительное утолщение стенки сосудов с их плазматическим пропитыванием. В крови отмечали развитие существенных реологических расстройств от сладж-феномена до стаза и агглютинации эритроцитов в однородную гомогенную массу с формированием микротромбов. Венулярная часть МЦР характеризовалась паралитическим расширением сосудов, а вокруг венул – накоплением серозной жидкости. Описанные сосудистые изменения регистрировали во всех внутренних органах, но в наибольшей степени они были выражены в почках (в том числе в капиллярах клубочков), эндокринной системе (гипофиз, надпочечники), легких.

Именно сосудистые расстройства при ГЛПС играют решающее значение в патогенезе поражения различных органов и систем с формированием в них некробиотических и некротических изменений(рис.2.)

Рис.2. – Некроз эпителия почечных канальцев. Г.и Э., х 400

 

Развитием воспалительных расстройств, отека и геморрагий различной степени выраженности, что, в конечном итоге, приводит к их необратимой функциональной недостаточности, что отмечают и другие авторы [2], [10], [11].

В развитии почечной недостаточности значительную роль играет выраженный отек интерстициальной ткани, что подтверждается и другими исследованиями [5]. Что касается клеток воспалительного ряда, то их число как в ткани почек (преимущественно вокруг мелких сосудов), так и в других органах невелико. Иммуногистохимическим методом обнаружено преобладание среди этих клеток CD8⁺ T-лимфоцитов (рис.3) и CD68⁺ моноцитов/макрофагов(рис.4).

Рис.3 – Т- лимфоциты вокруг некротизированных канальцев.PAP- метод с использованием антител CD 8,  х 400

Рис.4 – Моноциты вокруг некротизированных канальцев. PAP метод с использованием антител CD 68, х400

 

В стенках кровеносных сосудов выражена экспрессия VEGF c выраженным отеком периваскулярного пространства. Сосудистое русло других органов также вовлекается в процесс повреждения. Это касается, прежде всего, легочной ткани, при вовлечении которой тяжесть течения ГЛПС существенно увеличивается, что значительно увеличивает риск летального исхода [12].

Не менее важным оказывается и поражение органов эндокринной системы. Так, геморрагии в гипофиз и, в ряде эпизодов, в надпочечники, оказывают существенное влияние на неблагоприятный исход болезни.

Среди непосредственных причин смерти на первое место выходит острая почечная недостаточность (30), геморрагии в жизненно важные органы, в том числе в гипофиз и надпочечники (10) и острая постгеморрагическая анемия, обусловленная развитием гематом забрюшинного пространства (2).

Таким образом, в основе хантавирусных инфекций, в том числе и геморрагической лихорадки с почечным синдромом, лежит повреждение сосудистого русла. Активация и последующая дисфункция эндотелиальных клеток приводит к нарушению целостности сосудистого барьера с активацией процесса коагуляции. Сложные взаимодействия между вирусами, иммунной системой и эндотелиальными клетками определяют выраженность функциональных изменений. Дальнейшие исследования молекулярных механизмов, лежащих в основе сосудистых повреждений, смогут привести к получению важных результатов, способствующих разработке способов их лечения и предупреждения [8].

Финансирование Статья подготовлена по результатам практической работы без государственной финансовой поддержки.	Funding The article was prepared based on the results of practical work without state financial support.
Благодарности Мы выражаем благодарность лаборантам кафедры и больницы за подготовку микропрепаратов.	Acknowledgement We’d like to express gratitude to the laboratory technicians of the chair and to the hospital for the preparation of microscopic slides.
Конфликт интересов Не указан.	Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

1. Hantaviruses: a global disease problem [Electronic resource] /C. Schmaljohn,  B. Hjelle // Emerg. Infect. Dis. – 1997. – V. 3, N 2.- P. 95–104.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9204290 (accessed: 21.08.2018).
2. Paessler S. Pathogenesis of the viral hemorrhagic fevers [Electronic resource] / S.Paessler, D.H. Walker // Annu Rev Pathol. – 2013. –№ 8.- P.411-440. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23121052(дата обращения: 21.08.2018)
3. N. Hantaviruses Direct Endothelial Cell Permeability by Sensitizing Cells to the Vascular Permeability Factor VEGF, while Angiopoietin 1 and Sphingosine 1-Phosphate Inhibit Hantavirus-Directed Permeability [Electronic resource] / I. N. Gavrilovskaya, E. E. Gorbunova, N. A. Mackow, and E. R. Mackow// J Virol. –  2008. – V. 82(12) – P. 5797–5806. doi:  [10.1128/JVI.02397-07]  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18367532 (accessed: 21.08.2018).
4. Krautkrämer E.Old World hantaviruses: aspects of pathogenesis and clinical course of acute renal failure [Electronic resource] / E. Krautkrämer, M. Zeier // Virus Res. –  2014. – v.187. – P.59-64. doi: 10.1016/j.virusres.2013.12.043. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24412712 (accessed: 21.08.2018).
5. Avsic-Zupanc t. Hantavirus infections [Electronic resource] / Avšič-Županc, A. Saksida, M. Korva// Clin Microbiol Infect. – Published online:June 22, 2015 – DOI: https://doi.org/10.1111/1469-0691.12291 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24750436 (accessed: 21.08.2018).
6. Mustonen J. The pathogenesis of nephropathia epidemica: new knowledge and unanswered questions [Electronic resource] / J. Mustonen, S. Mäkelä, T. Outinen, O. Laine,  Jylhävä, P.T. Arstila, M. Hurme, A. Vaheri // Antiviral Res. – 2013. -v100, N.3.- P.589-604. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24126075 (accessed: 21.08.2018).
7. Srikiatkhachorn A. Vascular events in viral hemorrhagic fevers: a comparative study of dengue and hantaviruses [Electronic resource] / A.Srikiatkhachorn, C.F. Spiropoulou //Cell and Tissue Research. – 2014. – V.355,N.3. – P.621-633.   doi:  [10.1007/s00441-014-1841-9] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24623445 (accessed: 21.08.2018).
8. Ferluga D. Hantavirus nephropathy [Electronic resource] /D. Ferluga, A. Vizjak// J Am Soc Nephrol.– 2008. – v. 19, N. 9. – P.1653-1658. doi: 10.1681/ASN.2007091022 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18650483 (accessed: 21.08.2018).
9. Трусов В.В. Клинические и диагностические особенности течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Удмуртской Республике/ В.В. Трусов, Д.С. Мосеев, С.А. Липатников, Г.К. Кустарников // Каз.мед.журн. – 2004 – Т.85 – № 2. – С.111-114.
10. Мухетдинова Г.А. Клинико-морфологические параллели поражения легких при геморрагической лихорадке с почечным синдромом/ Г.А. Мухетдинова, Р.М. Фазлыева, В.Х. Мустфина и др. //Клин.мед. – 2012. – №5. – С. 17-20
11. Sundberg E. Evidence of disseminated intravascular coagulation in a hemorrhagic fever with renal syndrome-scoring models and severe illnes [Electronic resource  / E. Sundberg, J. Hultdin, S. Nilsson, C. Ahlm// PLoS ONE 6(6): e21134. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0021134 https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/(дата обращения: 21.08.2018).
12. Du H. Clinical study of critical patients withhemorrhagic fever with renal syndrome complicated by acute respiratory distress syndrome [Electronic resource] / H. Du, Li, W. Jiang, H. Yu,Y. Zhang, J. Wang, P.  Wang, X. Bai // PLoS ONE 9(2): e89740. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0089740 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24587001(дата обращения: 21.08.2018).

Список литературы на английском языке / References in English

1. Schmaljohn Hantaviruses: a global disease problem [Electronic resource] /C. Schmaljohn,  B. Hjelle // Emerg. Infect. Dis. – 1997. – V. 3, N 2.- P. 95–104.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9204290 (дата обращения: 21.08.2018). Paessler S. Pathogenesis of the viral hemorrhagic fevers [Electronic resource] / S.Paessler, D.H. Walker // Annu Rev Pathol.  – 2013. –№ 8.- P.411-440. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23121052(accessed: 21.08.2018).
2. GavrilovskayaN. Hantaviruses Direct Endothelial Cell Permeability by Sensitizing Cells to the Vascular Permeability Factor VEGF, while Angiopoietin 1 and Sphingosine 1-Phosphate Inhibit Hantavirus-Directed Permeability [Electronic resource] / I. N. Gavrilovskaya, E. E. Gorbunova, N. A. Mackow, and E. R. Mackow// J Virol. – 2008. – V. 82(12) – P. 5797–5806. doi:  [10.1128/JVI.02397-07]  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18367532 (accessed: 21.08.2018).
3. Krautkrämer E.Old World hantaviruses: aspects of pathogenesis and clinical course of acute renal failure [Electronic resource] / E. Krautkrämer, M. Zeier // Virus Res. –   – v.187. – P.59-64. doi: 10.1016/j.virusres.2013.12.043. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24412712(дата обращения: 21.08.2018).
4. Avsic-Zupanc t. Hantavirus infections [Electronic resource] / Avšič-Županc, A. Saksida, M. Korva// Clin Microbiol Infect. – Published online:June 22, 2015 – DOI: https://doi.org/10.1111/1469-0691.12291 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24750436 (accessed: 21.08.2018).
5. Mustonen J. The pathogenesis of nephropathia epidemica: new knowledge and unanswered questions [Electronic resource] / J. Mustonen, S. Mäkelä, T. Outinen, O. Laine,  Jylhävä, P.T. Arstila, M. Hurme, A. Vaheri // Antiviral Res. – 2013. -v100, N.3.- P.589-604. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24126075 (accessed: 21.08.2018).
6. Srikiatkhachorn A. Vascular events in viral hemorrhagic fevers: a comparative study of dengue and hantaviruses [Electronic resource] / A.Srikiatkhachorn, C.F. Spiropoulou //Cell and Tissue Research. – 2014. – V.355,N.3. – P.621-633.   doi:  [1007/s00441-014-1841-9] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24623445 (accessed: 21.08.2018).
7. Ferluga D. Hantavirus nephropathy [Electronic resource]  /D. Ferluga, A. Vizjak// J Am Soc Nephrol. – 2008. – v. 19, N. 9. – P.1653-1658. doi: 10.1681/ASN.2007091022 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18650483 (accessed: 21.08.2018).
8. Trusov V.V. Klinicheskiye i diagnosticheskiye osobennosti techeniya gemorragicheskoy likhoradki s pochechnym sindromom v Udmurtskoy Respublike [Clinical and diagnostic features of a course of hemorrhagic fever with a renal syndrome in the Udmurt Republic]/ V.V. Trusov. D.S. Moseyev. S.A. Lipatnikov. G.K. Kustarnikov // Kazanskiy medicinskiy zhurnal [Kazan Medical Journal]. – 2004 – T.85 – № 2. – P.111-114.[in Russian]
9. Mukhetdinova G.A. Kliniko-morfologicheskiye paralleli porazheniya legkikh pri gemorragicheskoy likhoradke s pochechnym sindromom [Clinical and morphological parallels of damage of lungs at hemorrhagic fever with a renal syndrome]/ G.A. Mukhetdinova. R.M. Fazlyyeva. V.Kh. Mustfina i dr. //Klinicheskaia medicina [Clinical Medicine]. – 2012. – №5. – P. 17-20.[in Russian]
10. Sundberg E. Evidence of disseminated intravascular coagulation in a hemorrhagic fever with renal syndrome-scoring models and severe illness [Electronic resource] / E. Sundberg, J. Hultdin, S. Nilsson, C. Ahlm// PLoS ONE 6(6): e21134. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0021134 https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/ ( accessed: 21.08.2018).
11. Du H. Clinical study of critical patients withhemorrhagic fever with renal syndrome complicated by acute respiratory distress syndrome [Электронный ресурс] / H. Du, Li, W. Jiang, H. Yu,Y. Zhang, J. Wang, P.  Wang, X. Bai // PLoS ONE 9(2): e89740. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0089740 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24587001 (accessed: 21.08.2018).