Особенности течения пневмоний, вызванных SARS-CoV-2, у госпитализированных пациентов: опыт Санкт-Петербурга | Титова О.Н., Волчков В.А., Кузубова Н.А., Козырев А.Г., Черменский А.Г., Волчкова Е.В.

Введение

Пандемия коронавирусной инфекции (COVID-19), начавшаяся в декабре 2019 г. в Китае, привела уже к миллионам случаев заболеваний и сотням тысяч летальных исходов. Одним из типичных проявлений болезни, во многом определяющих прогноз, является пневмония, которая часто осложняется острой дыхательной недостаточностью, респираторным дистресс-синдромом, сепсисом, инфекционно-токсическим шоком [1].

«Прообразом» настоящей пандемии были вспышки заболеваний, вызванных другими коронавирусами. В 2002–2004 гг. возбудитель SARS-CoV привел к многочисленным случаям атипичной пневмонии, преимущественно в Китае, с тяжелым острым респираторным синдромом (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS). С 2012 г. сопоставимые случаи, виновником которых стал MERS-CoV, регистрируются на Ближнем Востоке (Middle-East Respiratory Syndrome, MERS). Относительный уровень летальности от инфекций, провоцируемых вирусами SARS-CoV и MERS-CoV, заметно превышает аналогичный показатель для COVID-19, но число заболевших было значительно меньше и ограничивалось тысячами [2–4].

Несмотря на сходство трех возбудителей, а также вызываемых ими клинических проявлений, в арсенале врачей до сих пор нет лекарственных средств с подтвержденной в рандомизированных исследованиях противовирусной активностью. Вместе с тем многочисленные клинические рекомендации, включая федеральные, содержат указания на целесообразность применения ряда препаратов для этиологического и патогенетического лечения COVID-19 [5].

Цель исследования — оценить особенности течения пневмонии и результаты лечения в зависимости от проводившейся терапии у госпитализированных больных COVID-19.

Материал и методы

Были проанализированы медицинские карты 229 больных пневмониями с указанием в диагнозе на подтвержденную или неподтвержденную инфекцию COVID-19 (коды U07.1 или U07.2 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра). Все пациенты были госпитализированы в апреле — июне 2020 г. в СПб ГБУЗ «ГМПБ № 2».

Медицинские документы отбирались таким образом, чтобы сформировать 3 группы, относительно сопоставимые по численности:

I — пациенты, которые были выписаны с клинико-лучевым улучшением, для достижения которого не потребовалось наблюдения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ);

II — пациенты, которые были выписаны с клинико-лучевым улучшением, но в ходе лечения курировались в ОРИТ;

III — случаи с летальным исходом.

Одной из задач нашего исследования являлось уточнение демографических характеристик пациентов как во всей выборке, так и в сформированных группах.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы Statistica 6.0 for Windows. Поскольку предварительная проверка с помощью критерия Шапиро — Уилка не подтвердила во всех случаях нормальность распределения, количественные показатели были представлены в виде медианы Ме, 25-го и 75-го перцентилей (Q25; Q75). Дальнейший анализ выполнялся с помощью методов непараметрической статистики (критерии Манна — Уитни, Краскелла — Уоллиса, оценка корреляции по Спирмену). Статистически значимым считали уровень р<0,05.

Результаты исследования

Среди пациентов оказалось 128 мужчин (56%) и 101 женщина (44%), медиана их возраста составила 66 (57; 79) лет (рис. 1). Следует заметить, что мужчины в анализируемой выборке оказались заметно младше по сравнению с женщинами (медианы возраста 63 (53; 71) и 71 (61; 82) соответственно, p<0,001).

Диагноз COVID-19 (код U07.1) был подтвержден ПЦР-методом в 145 случаях (63%), не подтвержден (код U07.2) — в 84 случаях (37%).

Код U07.2 преимущественно фигурировал у тех больных, которые выписывались из стационара с клинико-рентгенологическим улучшением, но еще до получения всех результатов проводившегося вирусологического обследования, уточнить итоги которого по доступной медицинской документации не представлялось возможным. У 13 пациентов, госпитализированных в первых числах апреля, SARS-CoV-2 ПЦР-методом выявлен не был, но следует отметить, что мазки у них брались лишь однократно.

Длительность госпитализации для всей выборки составила 16 (11; 21) койко-дней.

Из числа проанализированных случаев 88 (38%) закончились летальным исходом. Обращает на себя внимание, что среди погибших больных диагноз COVID-19 был подтвержден, в т. ч. при посмертной лабораторной диагностике, в 97% случаев.

В 114 случаях (50%) больные в ходе госпитализации направлялись в ОРИТ, где 61 пациенту (27%) потребовалось назначение искусственной вентиляции легких (ИВЛ). 59 человек из числа тех, кто направлялся в ОРИТ, скончались, причем 47 из них требовалось проведение ИВЛ. Из 88 умерших больных 29 человек в ОРИТ не наблюдались, 41 — не получал ИВЛ.

У 8 пациентов в период госпитализации развился инфаркт миокарда, у 4 — острый коронарный синдром (ОКС), у 1 — кардиомиопатия, у 4 — острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), у 14 — тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и у 2 — периферических сосудов, у 1 — геморрагический васкулит, у 1 — острый панкреатит, у 1 — эпизод делириозного состояния. Осложнения имели неблагоприятное прогностическое значение: из 36 перечисленных случаев в 34 случаях больные курировались в ОРИТ, а в 20 — скончались.

Таким образом, группу I, где течение заболевания оказалось наиболее благоприятным, составили 86 человек, в т. ч. 49 мужчин (57%) и 37 женщин (43%), медиана их возраста составила 63 (55; 69) года; группа II, где пациенты выжили, но течение болезни оказалось более тяжелым, насчитывала 55 человек, в т. ч. 35 мужчин (64%) и 20 женщин (36%), медиана возраста — 63 (44; 69) года. 14 пациентов из группы II получали ИВЛ, в группе III с фатальным исходом было 88 человек, в т. ч. 44 мужчины (50%) и 44 женщины (50%), медиана возраста — 74 (65; 83) года. 59 скончавшихся пациентов наблюдались в ОРИТ, 29 — не наблюдались, 47 — получали ИВЛ, 41 — не получал.

Продолжительность наблюдения в ОРИТ в среднем составила 6 (2; 10) койко-дней, в т. ч. 7 (3; 13) в группе II
и 5 (1; 8) в группе III.

Как показал проведенный анализ, больные из группы III были существенно старше больных из групп I и II (p<0,001 в обоих случаях). Однако возраст не ассоциировался достоверно с необходимостью наблюдения в ОРИТ и проведением ИВЛ. По полу группы также не отличались.

Большинство пациентов имели фоновые сочетанные заболевания. Наиболее показательна эта тенденция была в группе III. Все больные в этой группе страдали хотя бы одной сопутствующей патологией, чаще всего — кардиологическими и психоневрологическими (преимущественно — цереброваскулярными) заболеваниями (рис. 2).

Группы различались между собой в частотах хронической кардиологической и психоневрологической патологии (р<0,001). Присутствие кардиологических заболеваний умеренно коррелировало с летальным исходом, r=0,32 (0,38 для больных, наблюдавшихся в ОРИТ, и 0,61 для больных, получавших ИВЛ). Корреляция между наличием сопутствующей психоневрологической патологии и летальным исходом была слабой — r=0,30 для всей выборки и 0,24 для больных, наблюдавшихся в ОРИТ (для больных, получавших ИВЛ, достоверность различий отсутствовала). В отношении сахарного диабета (СД) и ожирения, респираторных и онкологических болезней, вирусного гепатита и ВИЧ-инфекции группы оказались сопоставимыми.

Эпидемиологический анамнез был отягощен у 89 больных, не отягощен — у 115 больных, не уточнен — в 25 случаях.

Время от появления первых жалоб до госпитализации было уточнено у 200 больных. В некоторых случаях было трудно судить, шла ли речь о симптомах COVID-19 или жалобы отражали ухудшение течения фоновых заболеваний. Тем не менее, если основываться на записях в медицинских картах, этот показатель составил 6 (3; 8) дней и в 3 группах выглядел сопоставимым. Достоверность различий появлялась лишь при сравнении объединенных групп I и II с группой III, 6 (4; 8,5) и 5 (3; 7), p=0,04. Вероятно, меньшее время до госпитализации означало более агрессивное развитие инфекции.

80 пациентов на догоспитальном этапе принимали антибактериальные и/или противовирусные средства, 87 — не лечились; анамнестические сведения о лечении 62 больных в медицинских картах отсутствовали. В отношении предшествующей терапии группы между собой не отличались.

В 154 случаях (67%) общее состояние больных при поступлении в стационар характеризовалось как средней степени тяжести, в 75 (33%) — как тяжелое. Более тяжелое состояние уже при госпитализации повышало вероятность пребывания в ОРИТ (р<0,001), проведения ИВЛ (р=0,002) и летального исхода (р<0,001).

Преимущественно диагноз пневмонии подтверждался уже в день госпитализации, лишь в 5 случаях пневмония была диагностирована позднее — через 4–14 дней. Следует отметить, что состояние этих 5 больных при поступлении не было тяжелым, никто из них не наблюдался в ОРИТ и не получал ИВЛ, однако один из пациентов скончался.

Клинико-лабораторные показатели больных при поступлении в стационар приведены в таблице 1. Группы I, II и III существенно различались по уровню сатурации крови кислородом, количеству лейкоцитов в периферической крови, составу лейкоцитарной формулы, скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и концентрации С-реактивного белка.

Дополнительно было оценено отношение нейтрофилы/лимфоциты в периферической крови, высокое значение которого считается неблагоприятным прогностическим признаком. По величине этого показателя группы вновь заметно отличались друг от друга. Прослеживалась зависимость отношения нейтрофилы/лимфоциты и вероятности пребывания в ОРИТ (р<0,001), проведения ИВЛ (р<0,001) и летального исхода (р<0,001).

Лучевое обследование в большинстве случаев включало в себя компьютерную томографию легких (209 пациентов), которая уже на начальном этапе госпитализации выявляла в легочной ткани зоны «матового стекла» и консолидации. Распространенность поражения в 182 случаях была двусторонней, в 27 — односторонней, что тем не менее не оказывало существенного влияния на тяжесть течения и исход болезни.

Все пациенты с 1-го дня госпитализации получали терапию антибиотиками широкого профиля. Первичное назначение таких препаратов, судя по сведениям из медицинских карт, не зависело от наличия очевидных указаний на бактериальную инфекцию.

111 больным (48%) назначались, в т. ч. в комбинациях, такие средства этиопатогенетической терапии COVID-19, как лопинавир/ритонавир — в 37 случаях (33 из которых относились к группам II и III), гидроксихлорохин — в 2 случаях, тоцилизумаб — в 1 случае, осельтамивир — в 22 случаях, умифеновир — в 43 случаях, человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b — в 17 случаях, индукторы интерферона — в 7 случаях. Чаще применение перечисленных препаратов наблюдалось в группе II (67%), реже — в группе I (52%) и, в особенности, в группе III (33%). В большинстве случаев, однако, это не ассоциировалось со снижением необходимости наблюдения в ОРИТ, применения ИВЛ и частоты летального исхода. Вместе с тем подгруппы, получавшие или не получавшие уминофеновир, отличались в отношении потребности в ИВЛ (р=0,013) и наступления летального исхода (р=0,002). При этом подгруппы были сопоставимыми по возрасту и частоте сопутствующей патологии.

Возможно, выявленная тенденция объяснялась тем, что уминофеновир назначался пациентам с исходно более благоприятным прогнозом COVID-19. Больные, получавшие уминофеновир, в 77% случаев поступали в стационар в состоянии средней степени тяжести и курировались в период госпитализации в ОРИТ в 54% случаев, в то время как для лопинавира/ритонавира эти величины составляли 49% и 84% соответственно. Оценка по Спирмену выявляла лишь минимальную корреляционную связь между приемом уминофеновира, с одной стороны, и потребностью в ИВЛ, а также наступлением летального исхода, с другой стороны, коэффициенты -0,21, -0,19 соответственно. Тем не менее достоверность различий между подгруппами в зависимости от приема уминофеновира сохранялась и при анализе данных только тех пациентов, которые наблюдались в ОРИТ (т. е. части выборки, сравнительно однородной по тяжести течения болезни и с более серьезным прогнозом): р=0,001 в отношении проведения ИВЛ и р=0,009 в отношении вероятности летального исхода, а коэффициенты корреляции несколько увеличивались: -0,36 и -0,25 соответственно.

Эффективность уминофеновира в отношении вероятности летального исхода у пациентов, получавших ИВЛ, т. е. у больных с крайне тяжелым течением COVID-19, проанализировать не удалось из-за малого количества назначений препарата таким лицам (3 случая). Однако применение лопинавира/ритонавира в этой подгруппе ассоциировалось со снижением случаев смерти, р=0,044 (коэффициент корреляции -0,36).

Обсуждение результатов

В проведенном исследовании было отмечено, что больные с более тяжелым течением COVID-19 были старше и чаще имели сопутствующую кардиологическую и психоневрологическую патологию по сравнению с другими группами пациентов.

Об увеличении летальности, обусловленной COVID-19, в старших возрастных группах сообщалось в целом ряде наблюдений [6, 7]. Величина отношения шансов (ОШ) для пожилого возраста варьировала при этом в широком диапазоне. В частности, F. Zhou et al. [8] приводили данные о 1,10 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,03–1,17),
R.H. Du et al. [9] — о 3,765 (95% ДИ 1,146–17,394). Ухудшение прогноза COVID-19 в пожилом и старческом возрасте можно связывать с нарастанием дисфункции иммунной системы [10] и системного воспаления, в т. ч. субклинического [11]. Наконец, с возрастом увеличивается число фоновых заболеваний, включая кардиологические и цереброваскулярные.

Первые же попытки анализа случаев COVID-19 указали на высокую частоту инфекции при наличии фоновых сердечно-сосудистых заболеваний и на увеличение вероятности летального исхода у таких пациентов. Метаанализ 5 исследований (1527 пациентов), проведенных в Китае, отметил, что частота артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) и цереброваскулярной болезни (ЦВБ), СД у больных COVID-19 составляла 17,1%, 16,4% и 9,7% соответственно. Присутствие фоновой АГ сопровождалось 2-кратным увеличением риска необходимости направления в ОРИТ, ИБС/ЦВБ — 3-кратным, СД — 2-кратным [12].

В наблюдении Z. Wu, J.M. McGoogan [13], включавшем 44 672 случая, в т. ч. с легким течением заболевания, частоты АГ, ИБС и СД оказались несколько ниже: 12,8%, 4,2% и 5,3% соответственно. Общий уровень смертности составил 2,3%, а среди больных с ИБС он достигал 10,5%, с СД — 7,3%, с АГ — 6,0%.

Еще в одном источнике, объединившем 8910 случаев COVID-19 не только из Азии, но и из Европы (преимущественно) и Северной Америки [14], в 30,5% случаев у пациентов имела место гиперлипидемия, в 26,3% — АГ, в 14,3% — СД, в 11,3% — ИБС, в 2,1% — застойная хроническая сердечная недостаточность, в 3,4% — аритмии. Среди факторов риска внутрибольничной летальности были указаны ИБС (ОШ 2,70, 95% ДИ 2,08–3,51), хроническая сердечная недостаточность (ОШ 2,48, 95% ДИ 1,62–3,79), аритмии (ОШ 1,95, 95% ДИ 1,33–2,86).

Полученные результаты о прогностической роли хронических кардиологических и психоневрологических (преимущественно — цереброваскулярных) заболеваний у больных COVID-19 согласуются с представленными в перечисленных литературных источниках, но негативное значение СД, ожирения, респираторной и онкологической патологии выявить не удалось. Это частично соответствует данным П.В. Глыбочко с соавт. [15], которые, отметив влияние на уровень летальности у больных COVID-19 сердечно-сосудистых болезней, СД и ожирения, не выявили влияния респираторных, онкологических, ревматических, аутоиммунных заболеваний и ВИЧ-инфекции.

У ряда больных COVID-19 развились осложнения — преимущественно ТЭЛА, инфаркты миокарда, ОКС, ОНМК; почти все они скончались. Ранее сообщалось, что среди направленных в ОРИТ пациентов с подтвержденной пневмонией, вызванной SARS-CoV-2, ТЭЛА диагностировалась более чем в четверти случаев, что связывалось с нарушениями свертываемости крови, провоцируемыми инфекцией [16]. Тромбоэмболические события в случае коронавирусной инфекции наступали, несмотря на проведение антикоагулянтной профилактики [17]. Развитие ОКС и инфарктов миокарда у больных COVID-19, особенно уже страдающих ИБС, может отражать повреждение атеросклеротической бляшки на фоне усиления системного воспаления, воспалительных изменений в стенке сосуда и гиперкоагулопатии [18]. Известно, что COVID-19 ассоциируется с увеличением риска ОНМК до 3,9 (95% ДИ 1,7–8,9) [19].

С тяжелым течением коронавирусной инфекции сочетались еще и более выраженные на день госпитализации отклонения лабораторных показателей. Высокие уровни в начальном периоде COVID-19 С-реактивного белка [20, 21] и отношения нейтрофилы/лимфоциты в периферической крови [22] считаются предикторами неблагоприятного прогноза заболевания. Указанные параметры у больных из группы II и особенно из группы III были также изменены в гораздо большей степени по сравнению с параметрами в группе I.

Проведенное исследование не было рандомизированным, и полученные сведения о влиянии лопинавира/ритонавира и уминофеновира на летальность при COVID-19 не могут считаться окончательными. Корреляционные коэффициенты между приемом препаратов и исходом заболевания указали лишь на слабую корреляционную зависимость, тогда как ранее проводившиеся исследования (также не лишенные методических недостатков) не обнаружили эффективности лопинавира/ритонавира [23] и уминофеновира [24] в отношении влияния на летальность и время достижения клинического улучшения. Следует подчеркнуть, что выявленный результат касался преимущественно тяжелого и крайне тяжелого течения болезни. В частности, эффект лопинавира/ритонавира был отмечен только в подгруппе больных COVID-19, получавших ИВЛ. Не исключено, что выводы из вышеупомянутого наблюдения [23] оказались другими, поскольку ИВЛ тогда применялась менее чем в трети случаев, т. е. заболевание протекало не столь драматично.

Учитывая, что исход COVID-19 часто оказывается фатальным, а очевидной альтернативы лопинавиру/ритонавиру и уминофеновиру до сих пор нет, противовирусная активность этих препаратов нуждается в дальнейшем анализе.

Выводы

Вероятность летального исхода (но не необходимость наблюдения в ОРИТ или проведения ИВЛ) у пациентов с пневмониями, вызванными SARS-CoV-2, увеличивалась с возрастом.

Все больные, погибшие от пневмоний, вызванных COVID-19, страдали хотя бы одной хронической сопутствующей патологией, преимущественно кардиологической и психоневрологической (в большинстве случаев — цереброваскулярного генеза). Кардиологические и психоневрологические заболевания, в отличие от респираторных, онкологических болезней, СД, ожирения, вирусных гепатитов, ВИЧ-инфекции, достоверно ассоциировались с увеличением частоты летального исхода.

Наиболее частыми осложнениями COVID-19 оказывались ТЭЛА, инфаркт миокарда, ОКС, ОНМК.

Тяжелое течение COVID-19, в т. ч. сопряженное с летальным исходом, характеризовалось более выраженными уже на день госпитализации снижением уровня сатурации крови кислородом, а также повышением отношения нейтрофилов к лимфоцитам в периферической крови, СОЭ и концентрации С-реактивного белка.

Выявленная тенденция более низкой частоты летальных исходов в подгруппах пациентов с тяжелым течением COVID-19, которым назначались лопинавир/ритонавир и уминофеновир, требует дополнительного изучения.