Опыт таргетной терапии болевой химиоиндуцированной полиневропатии у пациентов со злокачественными новообразованиями | Меркулова Д.М., Лезина Д.С., Меркулов Ю.А., Григорян А.А., Чернова П.А., Магомедова А.М.

В статье дана оценка использования прегабалина в качестве превентивной патогенетической терапии болевой полиневропатии у онкологических пациентов на различных стадиях химиотерапевтического лечения.

    По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2015 г. в мире было выявлено более 14 млн случаев злокачественных новообразований (ЗНО) [1].
Боль у пациентов со ЗНО является одной из приоритетных проблем здравоохранения. Несмотря на то, что проблемой боли у онкологических больных занимаются на протяжении десятка лет, точных данных о распространенности болевого синдрома у пациентов со ЗНО нет. По результатам систематического анализа распространенности боли у онкологических больных за 40 лет, проведенного van den Beuken-van Everdingen et al., боль отмечалась у 24–73% пациентов, находившихся на активной противоопухолевой терапии, у 58–86% пациентов с запущенными стадиями онкологического процесса, у 21–46% пациентов, вылечивших рак или находящихся в ремиссии [2].
    В последнее время уделяется особое внимание выделению нейропатического синдрома в структуре болевых расстройств у пациентов со ЗНО [3,4]. Нейропатическая боль у онкологических больных может возникнуть в результате механической компрессии нервов и/или сплетения опухолью, но чаще всего обусловлена развитием паранео­пластической и химиоиндуцированной токсико-лекарственной полиневропатии (ПНП) [5–9].
    Значительную работу по изучению эпидемиологии нейропатической боли у пациентов со ЗНО провели в Корее S.Y. Oh et al., проанализировав результаты опросников 2003 пациентов: нейропатический болевой синдром отмечался у 36% пациентов, при этом наиболее часто боль имелась у пациентов, получавших химиотерапию (ХТ), — в 92,5% случаев, в то время как у пациентов, не получавших ХТ, — в 7,5% случаев [10].
    Химиотерапевтические лекарственные вещества широко используются в онкологической практике, обладая таргетным противоопухолевым действием. Вместе с тем известно, что в результате применения ХТ возникает токсическая периферическая ПНП. Химиотерапевтическими препаратами, обладающими наибольшим нейротоксическим действием, являются: соли на основе платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин), алкалоиды барвинка (винбластин, винкристин) и таксаны (паклитаксел), а также новые вещества, такие как бортезомиб и леналидомид [11,12].
    Случаи развития невропатии, вызванной ХТ, по данным Sh.Wolf et al., варьировали от 30 до 40% [12]. Вместе с тем по результатам обследования 4179 пациентов M. Seretny химиоиндуцированная ПНП была выявлена в 48% случаев, при этом в первые месяцы — у 68,1% пациентов, через 3 мес. после окончания лечения — у 60%, через 6 мес. и позже — у 30% [13].
    Нейротоксичность химиотерапевтических препаратов обус­ловлена различными механизмами [14]: токсическим воздействием на сами волокна нерва и тела нейрональных клеток, особенно на ганглии задних корешков, влиянием на аксональный транспорт, а также на выработку миелина. Наиболее
изученным является патогенез развития токсической ПНП в результате повреждения тубулина, что приводит к нарушению архитектоники аксонов, вызывая аксонопатию [15].
    Химиотерапевтические препараты вызывают структурное повреждение периферических нервов как в тонких (температурная и болевая), так и в толстых (вибрационная и проприоцептивная чувствительность) нервных волокнах [16].    Самыми первыми симптомами являются чувствительные нарушения в виде парестезий и дизестезий, локализованных в пальцах рук и ног, которые затем распространяются проксимально в верхние и нижние конечности по типу «перчаток» и «носков» [17].
    Поскольку ПНП приводит к ухудшению качества жизни, инвалидизации и служит ограничением продолжения ХТ, прогнозы по выживаемости таких пациентов ухудшаются. В связи с этим очень важное значение приобретает назначение адекватной обезболивающей терапии. Для лечения боли у онкологических больных руководствуются «лестницей обезболивания» ВОЗ (1989). Рекомендуемая методика основана на ступенчатом применении разных анальгетиков. На 1-й ступени, при слабой и средней интенсивности боли, рекомендовано использовать нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), при их неэффективности назначают препараты 2-й ступени — слабые опиоиды в сочетании с НПВС, а при недостаточном эффекте такого лечения или усилении болевого синдрома переходят на 3-ю ступень, используя сильные опиоиды [18].

    В последние годы большое внимание уделяется оценке характеристик болевого синдрома с выделением ноцицептивного, нейропатического, психогенного или смешанного типов боли с целью адекватного назначения таргетной обезболивающей терапии.
   В работе Г.Р. Абузаровой и соавт. доказано, что необходимо выделение больных с нейропатическим болевым синдромом из общей массы хронических болевых синдромов на начальном этапе лечения для проведения специальной патогенетической терапии (с использованием прегабалина и габапентина), что позволит достичь эффективного обез­боливания [3].
    В клинических рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) для лечения раковой боли, опубликованных C.I. Ripamonti et al., для терапии нейропатической боли рекомендовано использование ко-анальгетиков: антидепрессантов или противоэпилептических препаратов [19]. Использование опиоидов в сочетании с ко-анальгетиками оказалось эффективней в отношении обезболивания у пациентов с нейропатической болью, а также позволило уменьшить их побочное действие [20].
    Прегабалин показал хорошую эффективность при лечении нейропатической боли, обусловленной диабетической ПНП, постгерпетической невралгией. Механизм его действия заключается в способности связываться с дополнительной субъединицей (α2-δ-протеин) потенциалзависимых кальциевых каналов в ЦНС, что приводит к снижению центральной сенситизации.
    В связи с этим мы предприняли попытку использовать прегабалин в качестве превентивной патогенетической терапии болевой ПНП на фоне проведения ХТ.
Нами было обследовано 96 пациентов с различными локализациями и стадиями ЗНО, из них 22 пациента в рандомизированном порядке получали прегабалин по 150 мг 2 р./сут на всем протяжении ХТ в качестве превентивной терапии.
    Оценка болевого синдрома проводилась по опросникам для выявления нейропатической боли (DN4, PainDetect). Для диагностики психологических аспектов боли у онкологических пациентов использовались шкала оценки личностной и реактивной тревоги Спилбергера, а также шкала оценки депрессии Бека, оценка качества жизни проводилась по опроснику Pain disability index. При клинико-неврологическом осмотре проводилась оценка в баллах (0–3) кожных покровов, гиперкератоза, сухожильных рефлексов, мышечной слабости, поверхностной чувствительности. Электронейромиографическое исследование (стимуляционная ЭНМГ) проводилось по стандартным методикам обследования моторной и сенсорной порции срединного нерва, малоберцового и икроножного нервов.
    При вегетативном тестировании использовали поворотный стол и прибор «ВНС-Микро».

    Результаты

    Мы сопоставили группу, получавшую прегабалин, и группу контроля по характеристикам болевого синдрома (DN4, PainDetect), реактивной и личностной тревоги Спилбергера, депрессии по опроснику Бека, качества жизни (PDI) и продолжительности сна в часах. Пациенты обеих групп исходно не имели статистически значимых различий (р=0,07–0,62) при сопоставлении методом статистического анализа с использованием критерия Манна — Уитни. Результаты сравнения приведены в таблице 1.

    При повторном сравнении на 4-м курсе ХТ обе группы по-прежнему не имели статистически значимых различий по характеристикам боли (р=0,07–0,90). Результаты сравнения приведены в таблице 2.

    Далее мы сопоставили сравниваемые группы по характеристикам болевого синдрома на 6–7-м курсах ХТ и получили статистически значимые различия по характеристикам болевого синдрома (р=0,00–0,02).
    В группе, получавшей прегабалин на 6–7-м курсах ХТ, отмечалось статистически значимо меньшая выраженность болевого синдрома по DN4 (2,6±1,8 балла вместо 4,9±1,6) и PainDetect (5,06±4,3 балла вместо 12,1±5,5; р

    При сопоставлении методом статистического анализа с использованием критерия Манна — Уитни клинико-неврологических показателей (наличие онемения, сухость кожи, гиперкератоз, сухожильные рефлексы, мышечная слабость, температурная и болевая чувствительность), оцененных в баллах, у пациентов, получавших прегабалин, и группы контроля на 4-м курсе ХТ статистически значимых различий не выявлено (р=0,07–0,87). При сопоставлении данных показателей на 6–7-м курсах ХТ также не выявлено статистически значимых различий между группами (р=0,14–0,95).    Результаты сопоставления обеих групп на 4-м и 6–7-м курсах ХТ представлены в таблице 4.

    Между группами сравнения также не было статистических различий по электронейромиографическим и вегетативным показателям на всем протяжении лечения (р=0,071–0,733 и р=0,090–0,950 соответственно).

    Выводы

    Таким образом, попытка превентивного назначения прегабалина подтвердила свою эффективность в отношении сдерживания интенсивности и психологических аспектов нейропатической боли на фоне продолжительной ХТ.
    У пациентов со ЗНО, получающих ХТ, с наличием начальных дескрипторов нейропатической боли, рекомендовано использовать прегабалин по 150 мг 2 р./сут в качестве симптоматической терапии, при необходимости — с титрованием дозы на всем протяжении курса ХТ.

Поделитесь статьей в социальных сетях