Фотоаллергический контактный дерматит как следствие наружного применения НПВП | Котова О.В., Рябоконь И.В.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – широко используемая в практике врача (пожалуй, любой специальности) группа лекарственных средств для терапии боли различного происхождения [1].

НПВП по уровню потребления относятся к наиболее популярным лекарствам в мире [2]. Этот факт объясняется высокой эффективностью НПВП при болевом синдроме различной этиологии и различной интенсивности, воспалении, лихорадке. Многие НПВП в аптеках отпускаются без рецепта, поэтому они легкодоступны для населения [3]. В развитых странах эти препараты получают 20–30% лиц пожилого возраста, среди которых около 30% вынуждены принимать НПВП, несмотря на наличие факторов риска развития нежелательных явлений как со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и сердечно-сосудистой системы [4]. В современном мире увеличивается распространенность заболеваний, требующих применения НПВП (ревматические поражения мягких тканей, воспалительно-дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата), поэтому, скорее всего, их потребление будет расти. И этот тезис относится как к системно применяемым НПВП (перорально, внутримышечно, ректально), так и к локальным формам (кремы, мази, гели) [5].
В зависимости от конкретного больного и его заболевания врач выбирает лекарственные средства для него, в т.ч. и НПВП. О системных побочных эффектах НПВП врачи обычно хорошо осведомлены и учитывают их в клинической практике, а локальная терапия чаще всего представлялась весьма безопасной и не требующей особого контроля со стороны доктора, и это, к сожалению, большое заблуждение многих специалистов. Так, современные данные дерматологов свидетельствуют о возросшей частоте нежелательных реакций на кожу некоторых местно применяемых НПВП [6, 7]. Теперь нельзя забывать даже о таких, казалось бы, мелочах, как наступающее время года. Все более актуальным становится вопрос о развитии нежелательных явлений вследствие применения лекарств, особенно наружных форм, в связи с наступлением лета и связанного с ним воздействия солнца на человека.
В современном мире число лекарственных препаратов, использующихся локально, увеличилось, и в итоге возросло число нежелательных реакций преимущественно со стороны кожи [8]. Например, фотоаллергический контактный дерматит (ФАД) раньше считался редкостью, однако, учитывая необычные клинические проявления, наблюдающиеся в некоторых случаях, распространенность ФАД, возможно, существенно недооценивается [9].
Система фармаконадзора Испании (SEFV) начала регистрировать в своей базе подобную информацию о неблагоприятных реакциях со стороны НПВП для местного применения в 1996 г. и закончила сбор информации в 2001 г. Чаще всего случаи выявления фотодерматита были связаны с применением кетопрофена. На 2-м месте оказался пироксикам, на 3-м – этофенамат. Кетопрофен являлся основной причиной фотоаллергии (в 81,9% случаев), другие НПВП были далеко позади. Это обстоятельство можно объяснить тем, что под действием ультрафиолетового света происходит превращение кетопрофена в молекулу, ответственную за фотоаллергию. С другой стороны, в исследовании было установлено, что другие представители НПВП нечасто вызывают подобные осложнения. Этот факт может быть объяснен особенностями их реакции на ультрафиолет. Так, диклофенак под действием ультрафиолетового облучения преобразуется в вещество со слабым фототоксическим действием [10].
Бельгийские дерматологи в 2004 г. провели исследование, в котором описывается увеличение числа случаев развития ФАД при локальном применении кетопрофена. Кожные проявления ФАД характеризовались островоспалительными проявлениями и отличались длительностью течения. Практически у всех пациентов имелись сведения о солнечном облучении. Авторы наблюдали 20 больных, жалующихся на высыпания на коже после местного применения кетопрофена. Патологический процесс носил островоспалительный полиморфный характер: зудящий папуловезикулярный дерматит наблюдался у 10 пациентов; изменения буллезного характера отмечались у 6; выраженный отек, напоминающий рожу, имелся у 2 больных; 1 пациент жаловался на высыпания, напоминающие многоформную эритему. Очаги располагались на месте аппликации, но у 11 пациентов возникла диссеминация процесса. Тяжелое течение наблюдалось у 9 больных, которым потребовалась системная кортикостероидная терапия, и 5 пациентов были госпитализированы. Длительная фоточувствительность (4 мес.) прослеживалась у 1 пациента [11].
ФАД является следствием классической реакции гиперчувствительности кожи, опосредуемой Т-лимфоцитами (реакция замедленной гиперчувствительности), в ответ на действие фотоаллергена или фотоантигена у человека, который ранее был сенсибилизирован тем же химическим соединением или веществом, перекрестно реагирующим с этим соединением. Четко ограниченные и чаще симметричные изменения кожи обычно возникают на поверхностях, которые подвергаются воздействию света. Но возможна и другая локализация этих изменений, что зависит от той части тела, на которую воздействовал свет, или от перемещения аллергена с одной части тела на другую. Иногда в месте первоначальной аппликации изменения не возникают, а солнечное излучение вызывает реакцию со стороны поверхностей, как подвергавшихся, так и не подвергавшихся локальному воздействию. Как и при аллергическом контактном дерматите, изменения обычно проходят после прекращения контакта с фотоаллергеном. Но иногда при воздействии солнечного света изменения могут продолжать возникать даже после устранения фотоаллергена. Возможны рецидивирующие транзиторные или стойкие реакции на свет (хронический актинический дерматит).
Механизм образования фотоаллергена под действием ультрафиолета или света видимой части спектра изучен недостаточно. Исследователи предполагают 2 механизма:
1. Специфический хромофор (молекула, способная поглощать свет) может переходить в возбужденное нестабильное состояние. Энергия, высвобождаемая после возвращения этой молекулы в исходное состояние, может приводить к конъюгации ее с носителем.
2. Возможно образование стабильного фотосоединения, которое действует как гаптен, способный конъюгироваться с носителем и приводить к образованию полного антигена.
После образования полного антигена патогенез ФАД становится полностью похожим на патогенез аллергического контактного дерматита: эпидермальные клетки Лангерганса процессируют этот антиген и презентируют его (вместе с антигенами главного комплекса гистосовместимости II класса) в лимфатических узлах антигенспецифичным T-лимфоцитам. Кожные изменения возникнут после того, как циркулирующие активированные T-клетки будут доставлены к тем областям кожи, на которые осуществлялось воздействие, и распознают данный фотоаллерген [9, 12].
Для большинства фотоаллергенов спектр действия находится в УФ-А диапазоне, но некоторые из них вызывают реакции при воздействии УФ в диапазонах А и B, как, например, НПВП [13].
Продолжительность реакции на действие света после прекращения аппликации известного фотоаллергена варьирует и зависит от конкретного фотосоединения. НПВП, такие как кетопрофен, могут быть причиной сохранения реакции пациентов на солнечный свет на протяжении до нескольких недель после прекращения местной аппликации [6]. Скорее всего, это объясняется задержкой данной молекулы в эпидермисе на срок, составляющий как минимум 17 дней [14].
Как и при аллергическом контактном дерматите, устранение фотоаллергена обычно приводит к стиханию дерматита. Но иногда даже после устранения фотоаллергена дерматит может при воздействии солнечного света продолжаться, протекать в виде кратковременных рецидивов, длящихся до нескольких недель или месяцев, например, при использовании кетопрофена, или в виде персистирующих реакций на свет (хронический актинический дерматит), что также характерно для кетопрофена [15]. Некоторые авторы объясняют этот феномен эндогенным образованием фотосенсибилизаторов [16].
Иногда контактные аллергические реакции под действием света усиливаются (фотоаггравация). Фотоаггравация может иногда смениться транзиторными или персистирующими реакциями на свет. Кроме того, персистирующая фоточувствительность (хронический актинический дерматит) может возникнуть на фоне хронической контактной аллергии, что известно в случае воздействия некоторых растений, например, из семейства сложноцветных, ароматизирующих веществ, лишайников, а также канифоли и кетопрофена [17].
Клинические проявления ФАД такие же, как и при экзематозной реакции; гистопатологическая картина идентична другим формам аллергического контактного дерматита. Они могут быть острыми, подострыми или хроническими.
ФАД обычно характеризуется четко отграниченными областями изменений, соответствующими поверхностям, подвергающимся воздействию света: лицо, шея, верхняя часть грудной клетки (зона декольте), тыл кистей и предплечий и иногда голени. Может возникать односторонняя реакция в случае аппликации фотоаллергена на какой-либо определенный участок тела и последующего воздействия солнца [16]. Кроме того, изменения в месте первоначальной аппликации могут отсутствовать, а последующее воздействие солнца приводит к реакции как на подвергавшихся, так и на не подвергавшихся этому воздействию областях, что характерно для кетопрофена [17].
Иногда могут возникать особые клинические проявления, такие как высыпания, напоминающие мультиформную эритему, лейкомеланодермия и лихеноидные фоточувствительные высыпания. Также были описаны уртикарные реакции и изменения, вызванные зудом (особенно на нижних конечностях), при использовании кетопрофена.
Сообщалось о системных реакциях, сопровождавших ФАД, таких как лихорадка, ознобы, диарея и даже нарушения функции печени [18, 19].
Для минимизации риска развития ФАД прежде всего необходимо применять локальные формы НПВП, у которых риск развития этой кожной реакции сведен к нулю: пациент может просто забыть о предостережениях врача не подвергать кожные покровы инсоляции и в результате получить серьезное нежелательное явление от применения лекарственного средства.
В последние годы разработаны специальные требования для НПВП, применяемых локально:
• местно применяемый препарат должен быть эффективен при подлежащей лечению патологии,
• не должен вызывать местных токсических и аллергических реакций,
• должен достигать ткани-мишени,
• концентрация препарата в сыворотке крови не должна достигать уровня, приводящего к зависимым от дозы неблагоприятным эффектам,
• метаболизм и выведение препарата должны быть такими же, как при системном применении.
Всем этим требованиям как нельзя более полно соответствует нимесулид. При локальной терапии нимесулидом врач может быть уверен в отсутствии местных побочных реакций, в частности ФАД.
Эффективность местного применения нимесулида была доказана в целом ряде клинических исследований, в которые включались больные с различными заболеваниями суставов и патологией внесуставных мягких тканей. Например, F. Erdogan et al. проводили локальную терапию гелем нимесулида у 63 больных с остеоартрозом коленных суставов [20]. Аппликации выполнялись на область КС 3 р./сут. Через 1 нед. после начала лечения было зафиксировано достоверное улучшение по всем шкалам WOMAC. H. Ergun et al. сопоставляли эффективность 1% геля нимесулида и плацебо у 74 больных с остеоартрозом коленных суставов [21]. Препараты наносились на кожу в области коленных суставов 3 р./сут. в течение 30 дней. Нимесулид обеспечивал значительное клиническое улучшение и достоверно превосходил плацебо по динамике индекса WOMAC, общей оценке эффективности лечения больным и врачом.
Помимо противовоспалительного действия локальное применение НПВП, в т.ч. нимесулида, обеспечивает и отчетливый обезболивающий эффект как у здоровых добровольцев, так и у ревматологических больных. S. Sengupta et al. оценивали анальгетический эффект локальных аппликаций нимесулида, диклофенака, пироксикама и плацебо у здоровых добровольцев [22]. Болевой раздражитель применялся до нанесения препарата на кожу предплечья и через 15, 30, 60, 120 и 240 мин. после него. Боль оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Нимесулид более эффективно уменьшал боль, чем диклофенак, пироксикам и плацебо. Он действовал быстрее, чем другие препараты и давал максимальный эффект через 120 мин. после аппликации.
Среди нимесулидов для местного применения лидером является Найз® гель (1% нимесулид). Найз® гель – единственный селективный ингибитор ЦОГ-2 в местной форме выпуска, эффективен при болях в спине, мышцах и суставах. Препарат быстро всасывается, оказывает выраженное местное обезболивающее и противовоспалительное действие, уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений. Найз® гель не содержит раздражающих компонентов и может быть использован в острый период заболеваний. Препарат показывает высокую эффективность самостоятельно, а также оптимален как дополнение в комплексной терапии НПВП.
Одновременное применение системных и местных форм Найз® усиливает и ускоряет обезболивающий и противовоспалительный эффект, сохраняет концентрацию нимесулида непосредственно в очаге воспаления, обеспечивает хондопротекторное действие.
В отличие от других НПВП местного действия при применении Найз® геля отсутствует риск возникновения фотосенсибилизации, поэтому он рекомендован при выборе НПВП как наиболее безопасный, особенно в летние месяцы и пору отпусков.

Литература
1. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА–пресс, 2009. 167 с.
2. Pirmohamed M., James S., Meakin S. et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients // BMJ. 2004. Vol. 329. Р. 15-18.
3. Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. Gastrointestinal Toxicity of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs // N Engl J Med. 1999. Vol. 340. Р. 1888-1891.
4. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих НПВП: влияние стандартных факторов риска // Тер арх. 2008. № 5. С. 62—66.
5. Котова О.В. Назначение нестероидных противовоспалительных препаратов: соотношение эффективность/безопасность // Consilium medicum. 2012. №1. С. 79-82.
6. Durbize E., Vigan M., Puzenat E. et al. Spectrum of crossphotosensitization in 18 consecutive patients with contact photoallergy to ketoprofen: associated photoallergies to non-benzophenone-containing molecules // Contact Dermatitis. 2003. Vol. 48. Р. 144–149.
7. Hindsen M., Isaksson M., Persson L., Zimersson E., Bruze M. Photoallergic contact dermatitis from ketoprofen induced by drug-contaminated personal objects // J Am AcadDermatol. 2004. Vol. 50. Р. 215–219.
8. Veyrac G., Paulin M., Milpied B., Bourin M., Jolliet P. Bilan de l’enquete nationale sur les effets indersirables cutanes du ketoprofen gel enregistres entre le 01/09/1996 et le 31/08/2000 // Therapie. 2002. Vol. 57. Р. 55–64.
9. Goossens A. Photoallergic contact dermatitis // Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2004. Vol. 20. Р. 121–125.
10. Diaz R.L., Gardeazabal J., Raton J.A. Greater allergenicity of topical ketoprofen in contact dermatitis confirmed by use // Contact Dermatitis. 2006. Vol. 54. Р. 239-243.
11. Matthieu L., Meuleman L., Van hecke E., Blondeel A., Dezfoulian B., Constandt L., Goossens A. Contact and photocontact allergy to ketoprofen. The Belgian experience // Contact Dermatitis. 2004. Vol. 50. Р. 238–241.
12. Mang R., Krutmann J. Mechanisms of phototoxic and photoallergic reactions. In: Rycroft R.J.G., Menne T., Frosch P.J., Lepoittevin J.–P. eds. Textbook of contact dermatitis, 3rd edn. Berlin: Springer, 2001. Р. 134–143.
13. Adamski H., Benkalfate L., Delaval Y. et al. Photodermatitis from non–steroidal anti–inflammatory drugs // Contact Dermatitis. 1998. Vol. 38. Р. 171–174.
14. Sugiura M., Hayakawa R., Kato Y., Sugiura K., Hashimoto R. 4 cases of photocontact dermatitis due to ketoprofen // Contact Dermatitis. 2000. Vol. 43. Р. 16–19.
15. LeCoz C.J., El.Aboubi S., Lefebvre C., Heid E., Grosshans E.. Topical ketoprofen in duces persistent and recurrent photosensitivity. Abstract // Contact Dermatitis. 2000. Vol. 42 (Suppl.). Р. 46.
16. White I. Phototoxic and photoallergic reactions. In: Rycroft R.J.G., Menneґ T., Frosch P.J., Lepoittevin J–P, eds. Textbook of contact dermatitis, 3rd edn. Berlin: Springer, 2001. Р. 367–379.
17. Durieu C., Marguery M–C, Giordany–Labadie F., Journe F., Loche F., Bazex J. Allergies de contact photoaggravees et photoallergies de contact au ketoprofene: 19 cas // Ann Dermatol Venereol. 2001. Vol. 128. Р. 1020–1024.
18. De Groot A.C., van der Walle H.B., Jagtman B.A. Contact allergy to 4–isopropyl–dibenzoylmethane and 3–(40–methylbenzilidene) camphor in the sunscreen Eusolex 8021 // Contact Dermatitis. 1987. Vol. 16. Р. 249–254.
19. Parry E.J., Bilsland D., Morley W.N. Photocontact allergy to 4–tert. butyl–40–metho¬xy–dibenzoylmethane (Parsol 1789) // Contact Dermatitis. 1995. Vol. 32. Р. 251–256.
20. Erdogan F., Ergun H., Gkay N.S. et al. The diffusion of nimesulidegel into synovial fluid: a comparison between administration routes // Int J Clin Pharmacol Ther. 2006. Vol. 44 (6). Р. 270–275.
21. Ergn H., Klc R.D., Kutlay S. Efficacy and safety of topical nimesulide in the treatment of knee osteoarthritis // J Clin Rheumatol. 2007. Vol. 13 (5). Р. 251–255.
22. Sengupta S., Velpandian T., Kabir S.R. et al. Analgesic efficacy and pharmacokinetics of topical nimesulide gel in healthy human volunteers: double-blind comparison with piroxicam, diclofenacand placebo // Eur J Clin Pharmacol. 1998. Vol. 54 (7). Р. 541–547.

Поделитесь статьей в социальных сетях