Оптимизация лечения бронхиальной астмы у детей на основе фармакогеномных исследований

Василевский И.В.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь

На современном этапе развития клинической медицины актуальной является информация по лечению бронхиальной астмы с учетом результатов многочисленных фармакогеномных исследований, проводимых в различных странах мира. Достижения в области высокопроизводительных геномных технологий улучшили понимание патофизиологии заболевания и позволили лучше охарактеризовать реакцию и токсичность лекарственных средств (ЛС) на основе индивидуальной генетической структуры. В настоящее время все активнее стало проводиться изучение роли фармакогеномики не только на взрослой популяции, но и в педиатрической практике.

Давно известна роль наследственности не только в развитии бронхиальной астмы, но и в формировании индивидуального ответа на действие ЛС при лечении этих заболеваний. Однако понимание механизмов влияния генетических факторов на эффективность и безопасность фармакотерапии стало возможным лишь с появлением фармакогенетики и развитием методов молекулярной биологии. Индивидуальное проявление какого-либо заболевания у каждого человека определяется однонук-леотидным полиморфизмом (ОНП) (изменение одного нуклеотида в структуре ДНК; англ. Single nucleotide polymorphism, SNP). Однонуклеотидные полиморфизмы, возни-кающие внутри гена, который кодирует множество аминокислот, называются несино-нимичными. При таком полиморфизме образуется разница в содержании белка, которая может влиять как на развитие заболеваний, так и на действие лекарственных ЛС.

Бронхиальная астма (БА) – хроническое аллергическое воспалительное заболе-вание дыхательных путей, которое развивается в результате взаимодействия между генетической предрасположенностью человека и различными факторами окружающей среды. Наиболее широко используемыми ЛС для лечения БА являются ингаляционные короткодействующие и длительнодействующие агонисты β2-адренорецепторов (КДБА и ДДБА). Генетическая вариабельность β2-адренорецепторов (β2-АР) обусловливает большой процент случаев измененного ответа на ЛС, как благоприятного, так и нежелательного. Выявление маркеров полиморфизма генов у пациентов позволяет прогнозировать фармакологический ответ и сделать терапию более эффективной и безопасной, что имеет большое клиническое значение.

Примерно у 70–80% пациентов с БА имеют место различные ответы на действие противоастматических ЛС. У 5–10% пациентов, больных БА, отмечаются неконтроли-руемые симптомы заболевания и частые рецидивы обострений, несмотря на терапию высокими дозами ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов. Ген, кодирующий β2-АР, расположен на хромосоме 5q31 и имеет более 49 иденти-фицированных полиморфизмов, 4 из которых являются несинонимичными – Gly16Arg (глицин16аргинин), Gly27Glu (глутамин27глутаминовая кислота), Val34Met (валин34метионин) и Thr164Ile (треонин164изолейцин). Gly16Arg и Gly27Glu находятся на внеклеточном N-окончании рецептора, в то время как Thr164Ile – в 4-м трансмембранном домене, а Val34Met является редкой мутацией в 1-м трансмембран-ном портальном домене. Наиболее хорошо изученным из ОНП является Gly16Arg, когда в аминокислотной последовательности рецептора в 16-м положении аргинин заменяется на глицин. В исследованиях in vitro было выявлено, что у носителей мутации Gly16 в сравнении с Arg16 отмечается более выраженное снижение коли-чества β2-АР в бронхах в ответ на стимуляцию β2-агонистом (эффект “down-регуляции” – агонистзависимая деградация β2-АР).

По этой причине у гомозигот с полиморфизмом Gly16Arg в 5 раз чаще, а у гетерозигот в 2 раза чаще отсутствует бронхолитический эффект при применении КДБА по сравнению с лицами, не имеющими этой мутации. Распространенность гомозигот с указанной мутацией высока и достигает в европейской популяции 40%, поэтому терапия бронхообструктивного синдрома у таких пациентов становится серьезной проблемой. Препаратами выбора в подобных случаях должны быть ДДБА (салметерол, формотерол), на бронхолитический эффект которых носительство мута-ции гена β2-АР Arg16Gly не влияет.

Представляет большой практический интерес исследование о роли поли-морфных локусов Arg16Gly и Gln27Glu гена β2-АР в патогенезе атопических забо-леваний у детей Беларуси (Чакова Н.Н. с соавт., 2017). В данной работе было обследовано 276 детей с БА, 11 пациентов с атопическим дерматитом (АД) и 214 здоровых индивидумов (контроль). Частоты аллелей полиморфного локуса Arg16Gly и генотипов в контрольной группе соответствовали данным европейских и российских ученых. Статистически значимые различия в распределении частоты встречаемости генотипов полиморфного локуса Arg16Gly от контроля были выявлены у пациентов с атопической патологией в целом (р=0,01), а также в группах пациентов с БА (р=0,05) и с АД (р=0,05). Цитируемые авторы обосновывают тот факт, что аллель 16Gly гена β2-АР встречалась чаще в группах белорусских детей с атопической патологией по сравнению с контролем (р=0,04), что указывает на ассоциацию данной аллели с повышенным риском развития атопической патологии (OR=1,28; 95%CI1,01-1,63) у детей и подростков. Частота встречаемости генотипа 16ArgArg была статистически значимо в 2 раза выше в контрольной группе по сравнению со всеми группами пациентов (р=0,003 для общей группы, р=0,01 для пациентов с БА и р=0,02 для группы с АД), что указывает на протективную значимость данного генотипа в отношении риска возникновения атопических заболеваний в целом (OR=0,48; 95%CI 0,29-0,79). Авторами установлена ассоциация генотипа 27GluGlu полиморфного локуса Gln27Gluс предрасположенностью к АД (OR=1,89; 95%CI 1,09-3,30) и снижением вероятности возникновения дермореспираторного синдрома (присоединения к АД бронхиальной астмы) (OR=0,47; 95%CI 0,28-0,80).

Белорусские исследователи (Чакова Н.Н. с соавт., 2017) на основании выявления отсутствия различий в распределении аллельных вариантов Gly16Arg гена β2-АР между группами пациентов с БА и атопическим дерматитом (АД), предположили, что аллель 16Gly гена β2-АР через нарушение проведения регуляторного сигнала в адренореактивной системе участвует в формировании фенотипа аллергических заболеваний (АЗ) в популяции в целом. Таким образом, новой доктриной современного здравоохранения является персонализированная медицина, в основе которой лежит практическое применение новых молекулярных технологий для совершенствования оценки предрасположенности к болезням и их профилактики и лечения.

Опубликовано: Актуальные вопросы патологии детского возраста. Гомель: ГомГМУ, 2020.- С. 32-34.