Оптимальная медикаментозная терапия сердечной недостаточности: возможности применения эплеренона на госпитальном этапе (на примере клинического наблюдения) | Седых Д.Ю., Кашталап В.В., Барбараш О.Л.

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является актуальной проблемой современного здравоохранения в силу сопряженности этого осложнения сердечно-сосудистых заболеваний с общей коморбидностью и возрастом пациентов, их общей клинической тяжестью и в целом неблагоприятным прогнозом (смертность и инвалидизация). Необходимо отметить также глобальное увеличение затрат систем здравоохранения на оплату повторных госпитализаций больных ХСН [1].

Согласно эпидемиологическим данным за 16 лет (1998–2014 гг.) число больных ХСН во всем мире возросло почти в 1,5 раза (с 4,9% до 8,5%), при этом абсолютное количество пациентов с тяжелой ХСН III–IV функциональных классов (ФК) по Нью-Йоркской классификации (NYHA) увеличилось с 1,8% до 3,1% (до 4,5 млн) [2, 3]. В Российской Федерации, по данным исследований ЭПОХА-ХСН [4] и ЭПОХА-О-ХСН [5], выполненных в 2003–2006 гг., распространенность ХСН в общей популяции составляет 7–10%. Следует отметить, что наряду с постепенным старением населения регистрируется тенденция к увеличению этого показателя.

Все возрастающее количество пациентов с ХСН делает потребность в рациональном распределении медико-социальных ресурсов для лечения и реабилитации таких больных как никогда актуальной. По данным исследования QUALIFY [6], имеется явно недостаточная приверженность врачей в отношении применения оптимальной терапии ХСН. Так, неназначение пациентам базового медикаментозного лечения выявлено у 22% обследованных пациентов, что ассоциировалось с повышенным риском общей смертности (относительный риск (ОР) 2,21, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,42–3,44; р=0,001), сердечно-сосудистой смертности (ОР 2,27, 95% ДИ 1,36–3,77; р=0,003), а также смертности от ХСН (ОР 2,26, 95% ДИ 1,21–4,2; р=0,032) и повторными госпитализациями (ОР 1,35,
95% ДИ 1,08–1,69; р=0,013) в течение 6 мес. Таким образом, назначение оптимальной медикаментозной терапии ХСН является актуальной задачей врача на любом этапе лечения пациента, что позволит не только повысить качество жизни больного, предотвратить осложнения и улучшить прогноз, но и снизить экономические затраты.

В основе патогенеза ХСН лежит нарушение нейрогуморальной регуляции симпатоадреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). При этом именно гиперпродукция альдостерона — финального звена активации системы РААС связана с тяжестью реализации отрицательных клинических эффектов в виде задержки натрия и экстрацеллюлярной жидкости, эндотелиальной дисфункции, гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) и его фиброзирования, и, как следствие, с рисками декомпенсации ХСН, повторных сердечно-сосудистых событий, внезапной сердечной смерти [7]. Повышенная выработка альдостерона выявляется у 38% пациентов с ХСН независимо от исходной дозировки препаратов-антагонистов РААС: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА II) и β-адреноблокаторов (БАБ), что получило название «эффект ускользания альдостерона». Высокий уровень альдостерона является причиной формирования полиорганной недостаточности / дисфункции при ХСН и ухудшения прогноза из-за высокого риска внезапной смерти [8].

Применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов для лечения пациентов с ХСН

В соответствии с действующими клиническими рекомендациями [3], антагонисты минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона, АМКР) показаны всем пациентам с ХСН II–IV ФК и ФВ ЛЖ ≤40% для снижения риска повторной госпитализации из-за декомпенсации сердечной недостаточности и смерти. АМКР должны применяться как во время стационарного лечения, так и на амбулаторном этапе, однако реализация такого подхода в реальной клинической практике остается недостаточной.

На сегодняшний день для клинического применения доступны два представителя класса АМКР: спиронолактон и эплеренон. В отношении длительного использования спиронолактона у врачей имеются обоснованные опасения из-за риска развития побочных эффектов. На фоне применения спиронолактона могут развиваться гиперкалиемия, эректильная дисфункция и гинекомастия у мужчин, боли в области молочных желез, нарушения менструального цикла, гирсутизм у женщин. Это связано с неселективным действием спиронолактона на глюкокортикоидные, прогестероновые и андрогенные рецепторы. Результаты исследования RALES [9], включившего 1663 пациента с ХСН тяжелой степени и ФВ ЛЖ ≤35%, показали, что применение спиронолактона ассоциировалось со снижением показателей общей смертности в течение 24 мес. наблюдения на 30% (ОР 0,7, 95% ДИ 0,60–0,82; р<0,001), сердечно-сосудистой смертности — на 31% (ОР 0,69, 95% ДИ 0,58–0,82; р<0,001). Однако терапия спиронолактоном была сопряжена с развитием побочных эффектов: тяжелая гиперкалиемия отмечалась у 2% пациентов (1% в группе плацебо, р=0,42), около 10% больных в группе терапии спиронолактоном отмечали «эндокринные» побочные эффекты — гинекомастию и боль в области грудных желез у мужчин (в группе плацебо не зарегистрировано, р<0,001).

Эплеренон является высокоселективным препаратом в отношении минералокортикоидных рецепторов. Эффективность препарата в средней дозе 42,6 мг/сут подтверждена в исследовании EPHESUS [10] в течение 16 мес. наблюдения у 6632 пациентов с ФВ ЛЖ ≤40% и/или появлением симптомов ХСН в течение 3–14 дней после инфаркта миокарда (ИМ). Так, смертность от всех причин в группе эплеренона была меньше на 15% (р=0,008), сердечно-сосудистая смертность — на 13% (р=0,005), внезапная сердечная смертность — на 21% (p=0,030), чем в группе стандартной терапии (ингибиторы РААС, БАБ). Различий в обеих группах в отношении принимаемой пациентами базисной терапии, кроме эплеренона, не было: 75% больных принимали БАБ, 87% — ИАПФ, 88% — ацетилсалициловую кислоту, 60% — диуретики. Эплеренон продемонстрировал свою эффективность с первого месяца применения, что нашло отражение в значимом снижении частоты развития конечных точек в группе эплеренона. Препарат хорошо переносился: не было зафиксировано случаев гинекомастии, развития эректильной дисфункции у мужчин, дисменореи и болезненности в области молочных желез у женщин. Дальнейшие субанализы исследования EPHESUS [11, 12] не выявили снижения эффективности эплеренона после проведения реваскуляризации миокарда, а также продемонстрировали отсутствие корреляции между его эффектом и типом острого коронарного синдрома. Долгосрочный прием эплеренона достоверно ассоциировался со снижением средней продолжительности госпитализации по поводу ХСН на 1,6 сут (9,2 сут по сравнению с 10,8 сут в группе плацебо; р=0,019) и сокращением общей продолжительности госпитализации в связи с развитием декомпенсации ХСН на 3,6 сут (13,3 сут по сравнению с 16,9 сут в группе плацебо; р=0,0006).

В отличие от спиронолактона, который не показал преимуществ в исследовании ALBARTOSS [13] у пациентов с ИМ, эплеренон в исследовании EPHESUS [10] достоверно и значимо снижал риск смертности, при этом «эндокринные» побочные эффекты отмечались лишь у 0,5–0,9% пациентов, а гиперкалиемия — у 1,65% пациентов. В исследовании REMINDER [14] эплеренон в дозе 25–50 мг/сут был назначен уже в первые 24 ч от развития ИМ с подъемом сегмента ST. Исследование было завершено досрочно через 10,5 мес., поскольку было показано, что назначение эплеренона снизило частоту первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смертность, повторная госпитализация, устойчивая желудочковая тахикардия или фибрилляция предсердий) на 42% (р<0,0001), что несомненно обосновывает пользу более раннего назначения эплеренона в условиях стационара пациентам после перенесенного ИМ.

Одним из основополагающих доказательств эффективности эплеренона у пациентов с ХСН являются результаты исследования EMPHASIS-HF [15], в которое были включены 2737 пациентов с ХСН II ФК по NYHA и ФВ ЛЖ ≤35%. В течение 21 мес. в группе эплеренона выявлено достоверное снижение общей смертности на 24% (p=0,008), частоты госпитализаций — на 23% (p<0,001). Что особенно важно с точки зрения врача стационарного звена, терапия эплереноном снижала риск повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН на 42% (p<0,001). Субанализ исследования EMPHASIS-HF [16] показал, что частота новых случаев фибрилляции или трепетания предсердий значительно снижалась при приеме эплеренона: 2,7% пациентов в группе эплеренона по сравнению с 4,5% в группе плацебо (ОР 0,58; 95% ДИ 0,35–0,96; p=0,034).

Помимо влияния на показатели смертности и повторной госпитализации, в отдельных исследованиях [17–20] был доказан кардиопротективный эффект эплеренона — уменьшение степени гипертрофии миокарда ЛЖ за счет антиальдостеронового действия. В одной из работ [21] эплеренон характеризовался благоприятным влиянием на показатели ФВ ЛЖ (p<0,001) и глобальной продольной деформации ЛЖ (p=0,044). В исследовании [22] пациентов после коронарного шунтирования с ХСН I–III ФК по NYHA, получавших эплеренон 25 мг/сут, к окончанию периода наблюдения отмечено не только достоверное увеличение ФВ ЛЖ с 32,4±1,5% до 39,6±2,4% и уменьшение конечно-систолического и диастолического объемов ЛЖ (р<0,05), но и увеличение толерантности к физической нагрузке по данным теста 6-минутной ходьбы с 265±25 м до 312±21 м (р<0,05). В этой же работе у 92,4% пациентов выявлено улучшение качества жизни в виде повышения их социальной активности, энергичности, способности к физическому функционированию, более быстрого исчезновения отечного синдрома и разрешения застоя в малом круге кровообращения.

Исследования [23–26] с одновременным применением АМКР и ингибиторов РААС с целью профилактики ремоделирования миокарда ЛЖ и связанных с ним неблагоприятных исходов доказали эффективность такого подхода, однако для спиронолактона всегда остается открытым вопрос о возникновении «эндокринных» побочных эффектов при длительном назначении.

Практикующему врачу важно не забывать, что при назначении любого АМКР необходимо контролировать электролитные показатели крови (калий, кальций, натрий) и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) почек [27]. В исследовании A. Kashyap et al. [28] эплеренон незначительно снижал СКФ (на 2,9%), тогда как спиронолактон снижал СКФ на 15,2% (p<0,03). В работе M. Yamaji et al. [29] было доказано отсутствие влияния эплеренона на уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) и кортизола, а спиронолактон повышал уровень HbA1c на 3,4% (р=0,0001) и кортизола на 30% (р=0,003).

Данные рассмотренных выше крупных исследований послужили основанием для включения препарата эплеренон в клинические рекомендации Минздрава России [2], национальные рекомендации по острой сердечной недостаточности Российского кардиологического общества [3] и Российского научно-медицинского общества терапевтов по диагностике и лечению ХСН [30] для применения у всех больных с умеренной и тяжелой степенью недостаточности кровообращения независимо от ее генеза и изменения ФВ ЛЖ в целях уменьшения симптоматики, смертности, частоты госпитализаций, а также улучшения клинических и биохимических показателей. Подобная позиция отражена и в новых рекомендациях Европейского общества кардиологов 2021 г. [31], в которых АМКР присвоен IA класс доказательности как препаратам первой линии, обязательного класса препаратов для лечения ХСН с низкой фракцией выброса (СНнФВ). Несмотря на то, что на сегодняшний день доказательные данные об эффективности лекарственной терапии у пациентов с промежуточной фракцией выброса (СНпФВ) немногочисленны, так как такие больные крайне редко включались в крупные рандомизированные клинические исследования, эксперты Европейского общества кардиологов считают [31], что в таких случаях у пациентов имеется преимущественно систолическая дисфункция ЛЖ с элементами диастолической дисфункции. Исходя из такого предположения, есть все основания для рекомендаций применения у пациентов с СНпФВ средств, эффективность которых доказана у пациентов с СНнФВ, включая применение АМКР, в том числе эплеренона.

Клиническое наблюдение

Пациентка П., 70 лет, в январе 2022 г. обратилась на амбулаторный прием к кардиологу с жалобами на появление в последнюю неделю одышки в покое и отеков нижних конечностей. Была госпитализирована по экстренным показаниям в ГБУЗ «КККД».

Из анамнеза заболевания известно, что на протяжении 25 лет страдает гипертонической болезнью с максимальным повышением цифр артериального давления (АД) до 200/100 мм рт. ст., адаптирована к 130/80 мм рт. ст. В течение 5 лет — стабильная стенокардия напряжения II ФК по Канадской классификации. В 2018 г. проводилась плановая коронароангиография: выявлен стеноз 20% огибающей артерии. С 2018 г. по данным электрокардио­граммы (ЭКГ) регистрируется нарушение ритма сердца — фибрилляция предсердий. Попыток восстановления синусового ритма медикаментозно или электроимпульсным путем не предпринималось. В 2020 г. пациентка впервые была госпитализирована с проявлениями декомпенсации ХСН. По данным эхокардиографического исследования (ЭхоКГ), выполненного в стационаре, выявлено: ФВ ЛЖ — 48%, гипертрофия миокарда ЛЖ — до 1,3 см. После выписки принимала следующую терапию: дабигатран 300 мг/сут, эналаприл 5 мг/сут, амлодипин 2,5 мг/сут, аторвастатин 20 мг/сут, карведилол 6,25 мг/сут. Рекомендованные спиронолактон 25 мг и торасемид 10 мг добавляла к лечению исключительно при нарастании отеков и/или усилении одышки.

Сопутствующие заболевания: хронический панкреатит, ремиссия; дивертикул пищевода. Травмы, операции, аллергические реакции и гемотрансфузии пациентка отрицает. Не курит. Наследственность отягощена по сахарному диабету, гипертонической болезни, ишемической болезни сердца (ИБС).

При осмотре: состояние тяжелое. Масса тела — 80 кг. Рост — 165 см. Индекс массы тела — 32,3 кг/м². Кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледно-розового цвета, умеренно влажные. Периферические отеки до уровня верхней трети голеней, симметричные. АД — 138/85 мм рт. ст. Тоны сердца аритмичные, глухие, частота сердечных сокращений — 96 в 1 мин. Частота дыхания — 20 в 1 мин. Сатурация без кислорода — 96%. Аускультативно билатеральные хрипы, преимущественно в нижних отделах легких. Определяется положительный симптом флюктуации передней брюшной стенки. Органы брюшной полости — без особенностей. Физиологические отправления не нарушены.

Лабораторно-инструментальное обследование: в общем анализе крови и мочи, биохимическом анализе крови, коагулограмме — без выраженных изменений. Регистрировался уровень калия крови 4,5 ммоль/л. По данным ЭКГ: ритм — фибрилляция предсердий с частотой сокращения желудочков 78–102 в 1 мин, косвенные признаки дилатации левого предсердия, гипертрофии ЛЖ. При ЭхоКГ выявлены снижение ФВ ЛЖ до 45%, гипертрофия миокарда, относительная недостаточность митрального и трикуспидального клапанов 2-й степени, легочная гипертензия (среднее давление в легочной артериии — 28 мм рт. ст.), признаки гидроперикарда. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: застой в малом круге кровообращения 2-й степени, гидроторакс с двух сторон, расширение границ сердца. Таким образом, COVID-19, ИМ, пневмония, тромбоэмболия легочной артерии в качестве причин одышки исключены.

Выставлен диагноз: ИБС: стенокардия ФК II. Постоянная форма фибрилляции предсердий. ХСН с промежуточной фракцией выброса левого желудочка 2Б степени, ФК IV по NYHA. Легочная гипертензия. Относительная недостаточность митрального и трикуспидального клапанов. Гидроперикард. Двусторонний гидроторакс. Асцит. Сердечная астма.

Фоновые заболевания: Гипертоническая болезнь III стадии, 3-й степени, риск 4. Гипертрофия левого желудочка. Ожирение 1-й степени.

Сопутствующие заболевания: Хронический панкреатит, ремиссия. Дивертикул пищевода.

Проводимая терапия. На фоне назначения торасемида до 40 мг/сут купирована сердечная астма, уменьшился отечный синдром, разрешен гидроторакс и гидроперикард, достигнуты целевые показатели пульса и АД. После разрешения застойных явлений по обоим кругам кровообращения проведена замена БАБ (назначен бисопролол) и ИАПФ; назначен АМКР эплеренон (препарат Эспиро) в начальной дозе 25 мг/сут с указанием на обязательную необходимость титрации доз на амбулаторном этапе; назначен нефропротективный блокатор кальциевых каналов; для достижения целевых значений липидов крови была увеличена доза статина.

Пациентка выписана в стабильном удовлетворительном состоянии для амбулаторной реабилитации после обучающей беседы, разъяснения мероприятий по самоконтролю состояния, принципов модификации образа жизни (диета, режим физической активности, психоэмоциональные ограничения, снижение веса). Врачом рекомендована следующая терапия: дабигатран 300 мг/сут, бисопролол 5 мг/сут,
периндоприл 10 мг/сут, эплеренон 25 мг/сут с последующим увеличением дозы до 50 мг/сут через 2–4 нед. под контролем уровня калия крови, креатинина и СКФ, лерканидипин 10 мг/сут, торасемид 20 мг/сут, аторвастатин 40 мг/сут.

Декомпенсация ХСН у данной пациентки развилась вследствие недостаточного врачебного контроля за медикаментозной терапией. В данном случае эффективный ресурс для улучшения прогноза и качества жизни за счет назначения селективного АМКР эплеренона не был использован долгое время. Инициация терапии эплереноном проведена на госпитальном этапе сразу после стабилизации проявлений декомпенсации ХСН.

Через 1 мес. после выписки пациентка обратилась к кардиологу для диспансерного наблюдения и коррекции проводимой терапии. На фоне общего улучшения самочувствия и объективных изменений была снижена доза торасемида до 5 мг/сут, увеличена доза эплеренона до 50 мг/сут. Пациентке дополнительно рекомендован прием эмпаглифлозина 10 мг/сут. Повторная рентгенография органов грудной клетки показала, что застойных явлений в легких и выпота в плевральных полостях нет. Физикально признаки асцита и отеков нижних конечностей не определяются. Уровень калия был 4,6 ммоль/л. На ЭКГ: ритм — фибрилляция предсердий с тенденцией к нормосистолии, без отрицательной динамики. По данным ЭхоКГ: ФВ ЛЖ — 46%, толщина межжелудочковой перегородки прежняя, зон нарушения локальной сократимости нет, в остальном — без отрицательной динамики.

Через 6 мес. от развития декомпенсации ХСН пациентка отмечает общее улучшение самочувствия, увеличение переносимости легких и умеренных физических нагрузок, полную переносимость горизонтального положения в течение ночи, отсутствие отеков. Кардиологом рекомендовано продолжать терапию в прежнем объеме.

Заключение

Представленное клиническое наблюдение акцентирует внимание практикующих врачей на том, что комплексное медикаментозное лечение пациентов с ХСН в обязательном порядке должно включать назначение АМКР, в частности эплеренон. В России одним из популярных препаратов эплеренона стал Эспиро, который характеризуется оптимальным соотношением эффективности и безопасности: в ходе выполнения исследований с Эспиро подтверждена биоэквивалентность оригинальному эплеренону [32]. На стационарном этапе ведения пациента роль врача заключается не только в своевременном назначении наиболее подходящего, селективного и безопасного АМКР, но и в первичной оценке переносимости терапии, в частности в определении уровня калия и других параметров. Именно на госпитальном этапе целесообразно разъяснять пациентам важность приема оптимальной медикаментозной терапии в полном объеме, без перерывов в лечении, а также возможные последствия отмены терапии. В дальнейшем на каждом амбулаторном визите следует оценивать приверженность пациента c ХСН лечению, что, несомненно, будет способствовать улучшению качества жизни и прогноза у больных, а также снижению затрат на повторные госпитализации, связанные с декомпенсацией ХСН.    

Сведения об авторах:

Седых Дарья Юрьевна — к.м.н., научный сотрудник лаборатории патологии кровообращения отдела клинической кардиологии НИИ КПССЗ; 650002, Россия, г. Кемерово, Сосновый б-р, д. 6; ORCID iD 0000-0001-7058-2008.

Кашталап^{Василий Васильевич — д.м.н., профессор, заведующий отделом клинической кардиологии НИИ КПССЗ; 650002, Россия, г. Кемерово, Сосновый б-р, д. 6; ORCID iD 0000-0003-3729-616Х.}

Барбараш Ольга Леонидовна — д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, директор НИИ КПССЗ; 650002, Россия, г. Кемерово, Сосновый б-р, д. 6; ORCID iD 0000-0002-4642-3610.

Контактная информация: Седых Дарья Юрьевна, e-mail: md-sedih@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 07.02.2022.

Поступила после рецензирования 18.02.2022.

Принята в печать 28.02.2022.

About the authors:

Darya Yu. Sedykh — C. Sc. (Med.), researcher of the Division of Clinical Cardiology of the Laboratory of Blood Circulation Disorders, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; 6, Sosnoviy Blvd., Kemerovo, 650002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7058-2008.

Vasiliy V. Kashtalap — Dr. Sc. (Med.), Head of the Division of Clinical Cardiology, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; 6, Sosnoviy Blvd., Kemerovo, 650002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3729-616Х.

Olga L. Barbarash — Dr. Sc. (Med.), Professor, Corresponding member of the RAS, Director of the Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; 6, Sosnoviy Blvd., Kemerovo, 650002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4642-3610.

Contact information: Darya Yu. Sedykh, e-mail: md-sedih@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 07.02.2022.

Revised 18.02.2022.

Accepted 28.02.2022.