О перспективах использования микронутриентов в терапии коронавирусной инфекции у пациентов с коморбидной патологией | Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М., Наумов А.В., Малявская С.И.

Введение

РНК-вирус SARS-CoV-2, происхождение которого до сих пор устанавливается, не только ускорил глобальный экономический кризис, но и явился вызовом для систем здравоохранения многих стран. Стала очевидной необходимость поиска эффективных методов профилактики и терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19. Также коронавирусная инфекция заострила проблему коморбидных хронических патологий, так как пациенты с данными патологиями подвержены высокому риску тяжелого течения инфекции.

Мы выполнили систематический компьютерный анализ всего массива научных публикаций по коронавирусам (более 21 000 публикаций на ресурсе PUBMED, включая 7000 публикаций по COVID-19) [1, 2]. Данный анализ был проведен с использованием современных методов анализа больших данных (см. ресурс www.bigdata-mining.ru), развиваемых в рамках топологического и метрического подходов к задачам распознавания/классификации [3–6]. Результаты анализа позволили детально описать «карту» молекулярной патофизиологии COVID-19 и сформулировать тактический и стратегический аспекты профилактики и терапии COVID-19 [1].

Тактически важным является подавление или максимально быстрое купирование формирования так называемого «цитокинового шторма» — характерной особенности COVID-19, связанной с лавинообразным нарастанием концентраций провоспалительных цитокинов и приводящей к тяжелому течению заболевания (нарушения активности сигнальных каскадов интерлейкинов [ИЛ] ИЛ-1, ИЛ-6, интерферона-γ, мишени рапамицина млекопитающих [mammalian target of rapamycin, mTOR], транскрипционного фактора NF-κB и метаболизма простагландина [GO:0006693]). Важным результатом систематического анализа [1, 2] стало выявление того, что нарушения регуляции перечисленных выше сигнальных каскадов происходят при дефицитах определенных микронутриентов (например, витаминов А, B₁, РР, B₁₂, C, D, E, цинка, магния, селена, марганца) и могут уменьшаться под воздействием нутриентов (ресвератрола, куркумина, рутина, глюкозамина сульфата [ГС]). В частности, многие из этих микронутриентов необходимы для устранения избыточной активности сигнального каскада NF-κB, которая и приводит к «цитокиновому шторму».

Стратегически важным в терапии и профилактике COVID-19 является компенсация коморбидных патологий, связанных c хроническим воспалением. Эти патологии взаимосвязаны с нарушениями метаболизма простагландинов, гистамина, гомоцистеина, активности каскада NF-κB, интерферонового статуса, тромбообразования и др. Повышение обеспеченности организма человека витаминами С, D, B₁, фолатами, цинком, магнием, ω-3-полиненасыщенными жирными кислотами (ω-3-ПНЖК) способствует компенсации этих патофизиологических процессов и соответствующих коморбидных патологий.

Важность микронутриентов в поддержании врожденного иммунитета широких групп населения в период вирусной пандемии подтверждается результатами исследований пандемии гриппа А 1918–1920 гг. Значительная распространенность цинги в начале ХХ в. является прямым указанием на популяционный дефицит витамина С,
способствующего ускоренной элиминации РНК-вирусов. Высокая распространенность рахита и туберкулеза в начале ХХ в. указывает на глубокий дефицит витамина D, который также важен для поддержания противовирусного иммунитета против гриппа А [7, 8].

В настоящее время в России и западных странах широко распространены сочетанные микронутриентные дефициты, что подтверждается результатами крупномасштабных клинико-эпидемиологических исследований [9–11] (см. ресурсы www.trace-elements.ru и www.pharmacoinformatics.ru, где представлена детальная библиография по данному вопросу). Ассоциации этих гиповитаминозов и дисмикроэлементозов с более чем 40 диагнозами по МКБ-10 (включая ОРВИ) позволяет предполагать, что компенсация дефицитов может благотворно сказаться на терапии и профилактике коронавирусных инфекций [12].

В случае COVID-19/SARS-CoV-2 было показано, что оценка нутриционного статуса пациентов обязательна перед применением тех или иных подходов к фармако-терапии вирусных инфекций. С учетом того, что многие противовирусные препараты характеризуются высокой
токсичностью, дотации определенных витаминов и микроэлементов могут существенно снизить побочные эффекты от использования этих препаратов. L. Zhang et al. (2020) [13] рекомендуют дотации витаминов А, С, D, E, группы В, цинка, селена, железа и ω-3-ПНЖК в качестве нутриционной поддержки в период пандемии COVID-19. В данном обзоре нами последовательно рассмотрены наиболее важные микронутриенты, восполнение дефицитов которых принципиально важно для поддержания врожденного иммунитета и профилактики коморбидных патологий.

Микронутриенты, их дефицит и подходы к коррекции

Цинк

Существует 118 цинксодержащих белков, поддерживающих противовирусный иммунитет [2], причем 11 белков необходимы для защиты от одноцепочечных РНК вирусов, в т. ч. от коронавируса SARS-CoV-2. Например, интерферон стимулирует экспрессию Zn-зависимой убиквитин лигазы ISG15/TRIM25, которая при содействии витамина А распознает одноцепочечную вирусную РНК и имеет решающее значение для усиления продукции интерферонов I типа [14]. Другой пример — Zn-зависимая регназа-1 ингибирует репликацию вирусов, дестабилизируя вирусную РНК и организуя взаимодействие эпителия легких и клеток иммунной системы для защиты от пневмонии [15].

Ионы Zn²⁺ ингибируют коронавирусную РНК-полимеразу, тормозя репликацию вирусов в культуре клеток [16]. Трансмиссивный вирус гастроэнтерита (transmissible gastroenteritis virus, TGEV) стимулирует развитие воспаления посредством активации каскада NF-κB [17]. Соли цинка способствуют снижению уровней вируса TGEV, интенсивности синтеза вирусных белков [18]. Цинк также необходим для поддержания популяции CD4⁺/CD8⁺ Т-лимфоцитов, сниженная популяция которых характерна для тяжелого течения COVID-19 [19], и компенсации различных хронических патологий: сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и др. [20]. Дотации цинка позволили полностью предотвратить недомогание после вакцинации от гриппа [21]. Метаанализ 16 рандомизированных исследований (n=1387) подтвердил, что дотации цинка в дозах >75 мг/сут были связаны со значительным сокращением продолжительности ОРВИ [22].

Магний

Существует 5 магний-зависимых белков, активность которых необходима для защиты от SARS-CoV-2 и других одноцепочечных РНК-содержащих вирусов. Например, Mg-зависимые 2’-5’-олигоаденилатсинтазы индуцируются интерфероном и уничтожают вирусную РНК посредством Mg-зависимой рибонуклеазы L. Протеинфосфатаза 1B необходима для прекращения опосредованной фактором некроза опухоли-α (ФНО-α) активации NF-κB посредством инактивации киназы IKKB, что важно для торможения формирования «цитокинового шторма» [23]. Фундаментальные и клинические исследования показали, что недостаточность магния является ядром коморбидных состояний, которые повышают риск тяжелого течения COVID-19: сахарного диабета 2 типа, ожирения, атеросклероза, артериальной гипертонии, ишемического инсульта, остеоартрита (ОА), бронхиальной астмы и др. [24]. Для профилактики этих и других патологий следует поддерживать уровни магния в сыворотке крови в интервале от 0,8 до 1,16 ммоль/л, что осуществимо посредством дотации 200–300 мг/сут элементарного магния в составе органических солей.

Витамин D

Адекватная обеспеченность организма витамином D — одна из основ противовирусного иммунитета. Иммунорегулирующий эффект витамина D обусловлен широким спектром воздействия 1,25(OH)₂D₃ на метаболизм и активность макрофагов, дендритных клеток, T- и B-клеток, снижение уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНО-α, хемокинов CXCL8, CXCL10, синтез противовирусных и антимикробных пептидов (LL-37, дефенсин) [25]. Полногеномный анализ [26] показал, что витамин D стимулирует экспрессию 155 генов, вовлеченных в поддержку врожденного противовирусного иммунитета, включая большую часть генов интерферон-зависимых систем защиты.

Анализ информации из 20 европейских стран показал отрицательные корреляции между средними уровнями 25(OH)D и количеством случаев COVID-19 и смертностью на 1 млн населения [27]. Дефицит витамина D (25(OH)D<20 нг/мл) ассоциирован с более тяжелым состоянием госпитализированных с инфекцией нижних дыхательных путей и с 11-кратным риском перевода пациента на искусственную вентиляцию легких (отношение рисков 11,20, 95% доверительный интервал [ДИ] 2,27–55,25, р<0,001) [28]. Метаанализ 25 рандомизированных исследований (n=10 933) показал, что дотации витамина D способствовали снижению риска инфицирования ОРВИ в среднем на 12% [29]. Дотации витамина D в диапазоне 2000–4000 МЕ/сут важны для компенсации коморбидных патологий, отягощающих течение COVID-19: сахарного диабета, метаболического синдрома, артериальной гипертонии, заболеваний почек, тромбофилии, хронической ишемии мозга и др. [30].

Витамин С

Витамин С интенсивно накапливается в Т-лимфоцитах, что повышает выживаемость Т-клеток в условиях «цитокинового шторма». В эксперименте дотации цинка и аскорбиновой кислоты способствовали росту популяции Т-лимфоцитов [31]. Аскорбиновая кислота тормозит различные формы апоптоза Т-лимфоцитов через сигнальные пути FASL и NF-κB, параллельно снижая избыточное воспаление и уровни провоспалительных цитокинов ИЛ-2 и ИЛ-6. Ингибирование витамином С апоптоза Т-лимфоцитов и каскада NF-κB принципиально важно для сдерживания «цитокинового шторма» при COVID-19. «Цитокиновый шторм» при COVID-19 может быть частично блокирован посредством парентерального применения
витамина С [32]. По данным метаанализа 29 рандомизированных исследований (n=10 708), достигалось достоверное снижение заболеваемости ОРВИ (отношение шансов 0,97, 95% ДИ 0,94–1, p=0,05) при использовании витамина С в дозах 250–2000 мг/сут [33].

Полифенольные экстракты

Полифенолы — природные антиоксиданты, которые проявляют выраженные противовирусные и противовоспалительные свойства. Например, ресвератрол подавляет репликацию вируса простого герпеса, цитомегаловируса, вирусов ветряной оспы, лихорадки денге, гепатита В, вируса Зика, гриппа А и ряда коронавирусов, в т. ч. возбудителя атипичной пневмонии MERS-CoV [34]. Флавоноид рутин проявляет противовоспалительные и антиаллергические свойства (ингибирует высвобождение гистамина, ограничивает образование антигенспецифических антител IgE), снижает экспрессию циклооксигеназы-2 [35], подавляет секрецию ФНО-α и активность сигнального каскада NF-κB посредством ингибирования mTOR [36], что способствует ингибированию «цитокинового шторма». Образующийся из рутина флавоноид кверцетин проявляет противовирусную активность относительно коронавирусных инфекций, вирусов лихорадки денге, гриппа А, респираторно-синцитиального вируса, гепатита С [37]. Рекомендуется прием 50–150 мг/сут рутина при респираторно-вирусной инфекции (грипп, COVID-19, респираторно-синцитиальная инфекция).

Глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат

Систематический анализ патофизиологии COVID-19 [1] показал, что одним из важнейших механизмов формирования «цитокинового шторма» является дизрегуляция сигнального каскада NF-κB. Транскрипционный фактор NF-κB опосредует эффекты провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.), концентрации которых лавинообразно нарастают при «цитокиновом шторме» и приводят к поражениям не только легких, но и других органов: сердца, печени, почек, мозга, суставов и др. Таким образом, упреждение чрезмерной активации каскада NF-κB является важным направлением патогенетической терапии COVID-19, способствующим профилактике разно­образных осложнений коронавирусной инфекции.

Таргетное ингибирование NF-κB может осуществляться посредством таких микронутриентов, как ГС и хондроитина сульфат (ХС) [38]. Традиционно ГС/ХС наиболее часто используются в терапии ОА как хондропротекторы, способствующие восстановлению баланса между процессами синтеза и деградации хряща. Однако клиническая эффективность препаратов ГС/ХС в терапии ОА обусловлена не только тем, что эти соединения являются «строительным материалом» для синтеза гликозаминогликанов хряща, но и тем, что ГС/ХС проявляют анальгетическое и противовоспалительное действие. ГС — важный микронутриент, рекомендуемый уровень потребления которого составляет 700–1500 мг/сут для взрослых [39]. ГС взаимодействует с рецепторами CD44, толл-подобными рецепторами 4 (Toll Like Receptor 4, TLR-4) и молекулой клеточной адгезии 1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule-1, ICAM-1) на поверхности клеток, ингибирует провоспалительный транскрипционный фактор NF-κВ, цитокиновый сигнальный путь JAK/STAT, регулирует синтез IgA (необходимого для поддержания мукозального иммунитета), миграцию лейкоцитов, активность рецепторов гематопоэтина и интерферонов, способствующих защите от РНК вирусов [40].

Хотя ХС/ГС обычно используются как хондропротекторы у пациентов с ОА, ингибирующее действие этих молекул на NF-κB реализуется в разных типах клеток и тканей. Попадая во внеклеточную жидкость, молекулы ХС/ГС активируют рецептор CD44 на мембранах лейкоцитов, хондроцитов и других видов клеток. При взаимодействии ХС/ГС с рецептором CD44 происходит ингибирование NF-κB посредством ингибирования киназы IKK. Кроме того, ГС/ХС могут взаимодействовать с провоспалительными рецепторами TLR-4 на поверхности лимфоцитов [41], которые распознают коронавирусный спайк-белок, участвующий в патофизиологии COVID-19 и приводящий к активации провоспалительных цитокинов через MyD88-зависимый сигнальный путь. Поэтому ГС/ХС могут частично блокировать воздействие SARS-CoV-2 с TLR-4, тем самым облегчая течение COVID-19.

Клинико-эпидемиологические исследования подтвердили положительное действие ГС на снижение хроничес-кого воспаления при респираторной патологии. Например, крупномасштабное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пациентов в возрасте 50–76 лет (n=77 510) показало, что прием ГС по 1500–3000 мг/сут
(4 нед.) способствовал снижению уровня С-реактивного белка на 23% и риска смерти от респираторных заболеваний, в т. ч. вирусных инфекций, на 41% [42].

ГС является одним из 12 нутриентов, которые могут играть роль в профилактике или улучшении симптомов, связанных с COVID-19, способствуя регуляции иммунной системы, торможению проникновения вируса в клетку и «цитокинового шторма», снижению окислительного стресса и тромбоза [43].

Отметим, что у пациентов с ОА обострение заболевания зачастую происходит после перенесенной ОРВИ. Инфекция COVID-19, отличающаяся крайне агрессивным течением воспаления, поражает различные виды соединительной ткани (включая ткани хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы сустава и околосуставных мышц). Поэтому ГС, снижая острое и хроническое воспаление в соединительной ткани через каскад NF-κВ, может применяться как эффективное средство профилактики посткоронавирусных обострений ОА.

Приведенная выше информация о таких микронутриентах, как цинк, магний, витамины С, D и др., указывает на очевидный синергизм между ГС и этими микронутриентами. Например, цинк тормозит избыточную активацию каскада NF-κB при коронавирусных инфекциях [17]. Этот каскад также тормозится через магний-зависимую протеинфосфатазу 1B и посредством витамина С. Одновременно цинк, магний, витамины С и D участвуют в поддержке активности белков интерферон-зависимой системы защиты от РНК вирусов. Таким образом, эффекты ГС в отношении коронавирусов могут быть существенно усилены посредством указанных выше микронутриентов. Кроме того, повышение обеспеченности этими микронутриентами способствует нормализации метаболизма хряща при ОА [44].

Отметим, что противовоспалительные эффекты ГС наиболее выражены при использовании фармацевтических субстанций ГС с высокой степенью очистки и стандартизации. Примером препарата на основе такой субстанции является Сустагард Артро [45], производимый на основе фармацевтической микрокристаллической субстанции ГС (99,9% чистоты, производство Биоиберика, С.А.У. Испания, европейский сертификат качества). Сустагард Артро (порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 1500 мг ГС) назначается пациентам с ОА по 1500 мг/сут при продолжительности курса лечения 6–12 нед. Курсы лечения обычно повторяют с интервалами 2 мес.

На наш взгляд, возможно использование Сустагарда Артро для профилактики обострения ОА после COVID-19, гриппа и других ОРВИ. При этом следует принимать во внимание возможность наличия у пациента донозологических форм ОА или даже провокацию первого эпизода ОА вследствие перенесенной вирусной патологии. Как известно, к признакам ОА относятся ноющие боли, усиливающиеся во время физической нагрузки и исчезающие в состоянии покоя, а при прогрессировании ОА боли становятся постоянными и появляется скованность суставов. Важно также отметить, что маркеры тяжести COVID-19 (повышенные уровни С-реактивного белка, ферритина, печеночных аминотрансфераз, ИЛ-1β) [46] также являются маркерами тяжести воспаления у пациентов с ОА. Поэтому значительное повышение уровней этих биомаркеров при COVID-19 может интерпретироваться как основание для назначения ГС с целью профилактики обострений ОА, спровоцированных коронавирусной инфекцией.

Заключение

Пандемия COVID-19 в наибольшей степени затрагивает пожилых пациентов с хроническими коморбидными патологиями (в т. ч. ОА). Очевидно, что пациенты с повышенным уровнем хронического воспаления относятся к группе риска более тяжелого течения COVID-19. Пандемия COVID-19 также заставила по-новому оценить важность вклада различных микронутриентов в поддержку врожденного иммунитета. В настоящее время не существует эффективных и безопасных способов фармакотерапии и COVID-19, и хронических коморбидных патологий. Поэтому микронутриентная поддержка врожденного иммунитета (включая снижение уровня хронического воспаления) является важнейшим условием снижения тяжести течения коронавирусной инфекции и ускорения реабилитации пациентов, перенесших COVID-19. Повышение обеспеченности такими микронутриентами, как цинк, селен, магний, марганец, витамины А, С, D, E, группы В, рутином, ГС способствуют поддержке активности интерферон-зависимой противовирусной защиты, снижению хронического воспаления и ослабления эффектов «цитокинового шторма», компенсации коморбидных патологий. Эффекты ГС, действующего путем ингибирования центрального регулятора воспаления NF-κB, способствуют решению всех трех задач. При этом эффекты ГС могут быть существенно усилены перечисленными выше микронутриентами. Заметим, что эти микронутриенты, стимулируя системы противовирусной защиты, повышают резистентность организма пациента не только к SARS-CoV-2, но и к другим РНК-вирусам, в т. ч. вирусам гриппа, риновирусам и др.

Благодарность

Авторы и редакция благодарят ЗАО «ФармФирма «Сотекс» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.

Acknowledgement

The authors and Editorial Board are grateful to «Sotex» Pharm Firm» CJSC for providing full-text foreign articles required to write the review.

Сведения об автораХ:

Торшин Иван Юрьевич — к.ф.-м.н., к.х.н., с.н.с. ФИЦ ИУ РАН; 119333, Россия, г. Москва, ул. Вавилова, д. 42; ORCID iD 0000-0002-2659-7998.

Громова Ольга Алексеевна — д.м.н., профессор, научный руководитель ФИЦ ИУ РАН; 119333, Россия, г. Москва,
ул. Вавилова, д. 42; в.н.с. Центра хранения и анализа больших данных МГУ; 119991, Россия, г. Москва, Ленинские горы, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7663-710X.

Лила Александр Михайлович — д.м.н., профессор, директор ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой; 115522, Россия, г. Москва, Каширское ш., д. 34А; заведующий кафедрой ревматологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 123995, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 0000-0002-6068-3080.

Наумов Антон Вячеславович — д.м.н., профессор, с.н.с. Федерального центра координации деятельности субъектов Российской Федерации по развитию организации оказания медицинской помощи по профилю «гериатрия», заведующий лабораторией костно-мышечной системы ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-6253-621X.

Малявская Светлана Ивановна — д.м.н., профессор, проректор по научной работе ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России; 163000, Россия, г. Архангельск, пр-т Троицкий, д. 51; ORCID iD 0000-0003-2521-0824.

Контактная информация: Громова Ольга Алексеевна, e-mail: unesco.gromova@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 13.08.2020, поступила после рецензирования 28.08.2020, принята в печать 11.09.2020.

About the authors:

Ivan Yu. Torshin — Cand. of Sci. (Physics and Mathematics), Cand. of Sci. (Chemistry), Senior Research Officer, Computer Science and Control of the Russian Academy of Sciences: 42, Vavilova str., Moscow, 119333, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2659-7998.

Olga A. Gromova — Dr. of Sci. (Med.), Profesor, Research Adviser, Computer Science and Control of the Russian Academy of Sciences: 42, Vavilova str., Moscow, 119333, Russian Federation; Leading Researcher, Centre for Big Data Storage and Analysis Technologies (Lomonosov Moscow state University): 1, Leninskie Gory, Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7663-710X.

Alexandr M. Lila — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Director, Research Institute of Rheumatology named after V.A. Nasonova: 34A, Kashirskoe road, Moscow, 115522, Russian Federation; Head of the Department of Rheumatology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education: 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 123995, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6068-3080.

Anton V. Naumov — Senior Research Officer, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Laboratory of Musculoskeletal Diseases at the Russian Clinical and Research Center of Gerontology, Pirogov Russian National Research Medical University: 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6253-621X.

Svetlana I. Malyavskaya — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Vice Rector for Research Northern State Medical University (Arkhangelsk): 51, Troitskii prospect, Arkhangelsk, 163000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0000-0000-0000.

Contact information: Olga A. Gromova, e-mail: unesco.gromova@gmail.com. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 13.08.2020, revised 28.08.2020, accepted 11.09.2020.