Новые возможности в лечении воспалительных заболеваний органов малого таза с помощью иммуномодулирующей терапии | Доброхотова Ю.Э., Шадрова П.А.

Актуальность

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) представляют собой инфекционно-воспалительный процесс в верхних отделах женской репродуктивной системы с вовлечением матки, маточных труб и яичников, а в ряде случаев — смежных органов малого таза [1]. ВЗОМТ часто встречаются у женщин репродуктивного возраста и представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения за счет их негативного воздействия на фертильность, они приводят к хронической тазовой боли, внематочной беременности и бесплодию путем нарушения нормальной архитектоники органов малого таза [2]. К факторам риска развития ВЗОМТ относят особенности сексуального поведения, такие как частая смена половых партнеров, незащищенные контакты, ВЗОМТ и передающиеся половым путем инфекции, перенесенные в прошлом, внутриматочные вмешательства (гистероскопия, выскабливание стенок полости матки, вакуум-аспирация эндометрия, сязанная с прерыванием беременности, и гистеросальпингография) [3, 4].

Этиологическая структура ВЗОМТ, по разным данным, выглядит следующим образом: в 85% случаев лидирующими инфекционными агентами являются Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, далее следуют условно-патогенные микроорганизмы, ассоциированные с бактериальным вагинозом (БВ) (Peptostreptococcus spp.,
Bacteroides spp., Atopobium spp., Leptotrichia spp., Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Clostridium spp.), в 15% случаев при ВЗОМТ обнаруживаются бактерии кишечной группы (Escherichia coli, Bacteroides fragilis, стрептококки группы B, Campylobacter spp.) и респираторные бактерии (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, стрептококки группы A, Staphylococcus aureus) [5]. Роль облигатного патогена Mycoplasma genitalium в этиологии ВЗОМТ остается спорной, хотя и отмечено девятикратное увеличение частоты обнаружения данного возбудителя при развитии заболевания по сравнению со здоровыми пациентками [6].

ВЗОМТ классифицируют по времени возникновения, выделяя острый, подострый и хронический процессы. Острые эпизоды связывают с бактериальными инфекционными агентами, передающимися половым путем, ассоциированными с БВ, а также с респираторными и кишечными бактериями, при этом заболевание длится до 30 дней. Субклиническое течение ВЗОМТ протекает без симптомов острой инфекции, на фоне чего могут развиться такие осложнения, как тубоовариальные абсцессы, гидросальпинкс, внематочная беременность или трубно-перитонеальное бесплодие. Часто выявляемые инфекционные агенты С. trachomatis и N. gonorrhoeae, обладающие тропностью к цилиндрическому эпителию, поражают верхние отделы репродуктивного тракта восходящим путем, при этом первоначально возникают проявления цервицита. Индивидуальные различия иммунного ответа и способность возбудителей уклоняться от иммунитета хозяина обусловливают риск распространения инфекции [7–9]. Хроническое, длительное (более 30 дней) ВЗОМТ определяется как инфекция, вызванная микобактериями туберкулеза или видами актиномицетов [10], что достаточно редко встречается в клинической практике акушера-гинеколога.

Понимание иммунопатогенеза ВЗОМТ помогает оценить возможности комплексной терапии и определить возможные точки приложения для использования средств, обладающих иммуностимулирующей активностью.

Иммунопатогенез и клиническая картина ВЗОМТ

Самая распространенная бактериальная инфекция, вызываемая C. trachomatis, имеет длительный инкубационный период и характеризуется стертым клиническим течением, что откладывает диагностику до активизации инфекции в период иммунoсупрессии организма. Хотя патологические исходы инфицирования хорошо известны, механизмы повреждения тканей хламидиями до конца не изучены. Понимание этого процесса имеет центральное значение для профилактики и смягчения последствий заболевания. У 10–15% женщин, инфицированных C. trachomatis, развивается ВЗОМТ. Результаты многих исследований in vitro предполагают, что воспалительная реакция инициируется и активно поддерживается инфицированными эпителиальными клетками хозяина (врожденный иммунный ответ), которые секретируют хемокины интерлейкин ИЛ-8 и GROα (Growth-regulated oncogene α — связанный с ростом онкоген α). Эти хемокины способствуют миграции лейкоцитов к месту инфекции и являются мощными хемоаттрактантами и активаторами нейтрофилов, моноцитов, NK-клеток и Т-лимфоцитов [11]. Также активно секретируются цитокины ИЛ-1α и ИЛ-6, которые усиливают клеточную воспалительную реакцию и вызывают прямое повреждение тканей [12]. ИЛ-1α и ИЛ-6 оказывают плейотропное действие на клеточные функции, связанные с острым воспалением, включая индукцию молекул адгезии на эндотелиальных клетках, индукцию секреции дополнительных провоспалительных цитокинов макрофагами и другими клетками, а также белков острой фазы в эпителиальных клетках и макрофагах [13]. ИЛ-1α, высвобождаемый при лизисе эпителиальных клеток, может усиливать воспалительный ответ, стимулируя дополнительную продукцию цитокинов за счет цитокинового каскада. Эти данные легли в основу «клеточной парадигмы хламидийного патогенеза» Ричарда Стивенса. В 2003 г. ученый выдвинул теорию, согласно которой «воспалительные процессы вызваны инфицированными клетками хозяина, что объясняет хроническое воспаление и способствует поддержанию инфекции, клеточной пролиферации, образованию спаек и бесплодию» [14]. Являясь грамотрицательным микроорганизмом, хламидия также может стимулировать фагоцитарные клетки с последующей секрецией провоспалительных цитокинов посредством липополисахаридов, содержащихся в клеточной стенке [15].

Стертая клиническая картина характерна и для заболевания, вызванного N. gonorrhoeae. До 50% пациенток с выявленной гонококковой инфекцией нижнего отдела репродуктивного тракта не предъявляют специфических жалоб [16]. Только у 15% женщин с цервицитом, вызванным N. gonorrhoeae, развивается ВЗОМТ [8]. Анализ цервикальной слизи, полученной от здоровых женщин и от женщин, инфицированных N. gonorrhoeae, показывает, что при неосложненной инфекции отсутствует выработка антител против возбудителя. Эти клинические данные согласуются с исследованиями, в которых доказана способность гонококка уклоняться от воздействия иммунной системы хозяина. Так, характерная для большинства инфекций воспалительная реакция, при гонококковом цервиците не вызывает местного повышения провоспалительных цитокинов ИЛ-1, -6, -8 [17]. Менее половины всех инфицированных N. gonorrhoeae женщин предъявляют жалобы. Адгезия гонококка к слизистой оболочке генитального тракта осуществляется посредством белков, содержащихся в клеточной стенке микроорганизма. Гонококковые липоолигосахариды, находящиеся внутри мембраны, стимулируют высвобождение провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли α (ФНОα), ИЛ-1, -6, -8), которые и вызывают большинство симптомов, связанных с гонореей [18].

Окончательная роль M. genitalium в развитии заболеваний верхних отделов репродуктивной системы не установлена. Обнаружение данного возбудителя у женщин с ВЗОМТ регистрируется в 10% случаев [6]. Острая воспалительная реакция, в которой преобладают полиморфно-ядерные лейкоциты, возникает в результате первичного инфицирования M. genitalium. В лабораторных условиях было установлено, что в результате быстрой клеточной инвазии иммуногенные белки патогена активировали NF-κB
через Toll-like-рецепторы с последующей секрецией провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, -8, -1, -1β, -12, -16 и интерферона γ) [19]. Это в свою очередь приводило
к стимуляции моноцитов, макрофагов и NK-клеток в слизистой оболочке влагалища и шейки матки. При этом в отношении M. genitalium не действует механизм фагоцитоза. Микроорганизм имеет внутриклеточную локализацию, что обеспечивает его выживание; будучи защищенным от клеточных иммунных ответов, он тем самым поддерживает инфекцию и облегчает ее распространение на вышележащие структуры.

БВ имеет важное клиническое значение из-за множества неблагоприятных последствий для репродуктивной функции и повышенного риска развития инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). БВ чаще регистрируется у пациенток с трубным фактором бесплодия по сравнению с женщинами с другими причинами инфертильности (отношение шансов 2,77, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,62–4,75) [20]. Причинно-следственная связь между БВ и ВЗОМТ до конца не установлена [21], однако исследования подтверждают обнаружение БВ-ассоциированных бактерий в гистологических образцах маточных труб женщин, страдающих хроническим сальпингоофоритом [22]. Связь отдельных представителей БВ с развитием ВЗОМТ была продемонстрирована в работе 2013 г. Исследовано 46 образцов эндометрия и 22 образца маточных труб на предмет детекции БВ-ассоциированных бактерий методом флуоресцентной гибридизации in situ. Полученные результаты продемонстрировали двукратное увеличение риска распространения микробной биопленки, образованной Gardnerella vaginalis, на эндометрий из влагалища. Риск микробной контаминации эндометрия и маточных труб БВ-ассоциированными микроорганизмами у больных БВ повышен в 5,7 раза (95% ДИ 1,8–18,3, р=0,002) по сравнению со здоровыми женщинами. Обнаружение адгезированной к поверхности эндометрия полимикробной влагалищной биопленки, образованной G. vaginalis, может объяснять неблагоприятный исход беременности в разные сроки при БВ [23]. Вероятно, БВ является независимой причиной ВЗОМТ или ее индикатором, повышающим восприимчивость к ИППП. Дополнительные данные в поддержку этой теории были получены D. Fredricks et al. [24] при исследовании смывов из влагалища методом полимеразной цепной реакции широкого спектра и флуоресцентной гибридизации у пациенток с БВ. Было показано, что для больных данной категории характерно большое разнообразие микробной флоры. Таким образом, все больше данных указывает на то, что БВ является не причиной инфекционных заболеваний матки и ее придатков, а лишь маркером нарушений в системе врожденного иммунитета, которые, в свою очередь, создают условия для восходящего инфицирования.

При БВ во влагалище возрастает количество провоспалительных цитокинов (в частности, ФНОα и ИЛ-6), однако запуска развернутого воспалительного ответа при этом не происходит: клинические проявления воспаления и лейкоцитоз при микроскопии отсутствуют.

Лечение ВЗОМТ

Учитывая высокую распространенность и позднюю выявляемость ИППП и других полимикробных синдромов, вызывающих вялотекущие процессы в нижних отделах репродуктивного тракта с возможным распространением на вышележащие структуры, а также особенности иммунного ответа на каждый патоген и проблему антибиотикорезистентности, возникает вопрос о необходимости применения комплексной терапии ВЗОМТ [25].

Модуляция иммунного ответа легла в основу самых последних разработанных методов лечения различных заболеваний. Развитию новых, рациональных форм иммунотерапии, которые могут быть успешно реализованы в клинической практике, способствует детальное понимание предмета молекулярной иммунологии.

Появление новых антибиотикорезистентных штаммов бактерий подчеркивает необходимость дальнейшего поиска соответствующих иммуномодуляторов с целью расширения арсенала средств терапии инфекционных заболеваний.

Инозин пранобекс (ИП) представляет собой синтетическое соединение p-ацетамидобензоатной соли
N,N-диметиламино-2-пропанола с инозином в молярном соотношении 3:1 с заявленными иммуномодулирующими и противовирусными свойствами.

Результаты многочисленных исследований, проведенных с 1970-х годов до настоящего времени, свидетельствуют об эффективности препарата в лечении ряда заболеваний, особенно у больных с ослабленным иммунитетом. На сегодняшний день общепризнано, что ИП — это препарат, который хорошо переносится и не имеет серьезных побочных эффектов. На основании результатов анализов сделан вывод, что ИП не обладает ни цитотоксическими, ни генотоксическими, ни мутагенными свойствами [26–29].

Несмотря на широкое клиническое применение препарата, молекулярные механизмы, лежащие в основе иммуномодуляции, индуцированной ИП, остаются неясными. В попытке объяснить противовирусные свойства ИП были выдвинуты различные гипотезы. Считается, что противовирусная активность ИП in vivo обусловлена усилением иммунных реакций хозяина под действием препарата [30].

Вместе с тем возможны и другие способы действия препарата: ИП усиливает пролиферативный ответ лимфоцитов, подвергнутых воздействию традиционных митогенов, в т. ч. фитогемагглютинина [31, 32], конканавалина A [33] и анти-CD3 [34], но не обладает собственной способностью митогенного влияния на лимфоциты [35].

Лимфоциты, обработанные ИП, становятся более
чувствительными и активно стимулируют продукцию
ИЛ-2 [36, 37] и NK-клеток [33].

ИП усиливает секрецию ФНОα (в краткосрочных — 24-часовых и длительных — 72-часовых культурах) и интерферона γ (в 72-часовых культурах), что предположительно сопоставимо с процессами, происходящими при угнетенной функции иммунной системы [33]. Введение ИП индуцирует ответ Th1-клеточного звена иммунитета, о чем свидетельствует повышение уровня провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-2 и интерферона γ) как in vivo, так и in vitro в антиген-активированных клетках [33, 38], при этом ингибируется продукция
ИЛ-10 [33].

Потенциал ИП против инфекционных заболеваний поддерживается повышением активности NK-клеток [39, 40] посредством метаболической активации и индуцирования экспрессии лигандов NKG2D на поверхности клеток-мишеней. У клеток, культивированных с ИП, отмечали значительное дозозависимое увеличение NK-опосредованной цитотоксичности. Наряду с этим ИП потенцирует хемотаксис и фагоцитоз нейтрофилов, моноцитов и макрофагов [38]. При введении ИП гуморальный иммунный ответ в основном усиливается за счет стимуляции дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки и увеличения продукции антител [41].

Клиническое наблюдение

В отделение гинекологии ГКБ 1 им. Н.И. Пирогова на базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин-
здрава России была госпитализирована пациентка Г. 34 лет с жалобами на боли внизу живота, повышение температуры тела до 38,5 ^оС. При первичном осмотре определялись положительные перитонеальные симптомы, выраженная болезненность в подвздошных областях, при ультразвуковом исследовании обнаружены расширение маточных труб с обеих сторон, гипоэхогенная структура яичников с нечеткими контурами, наличие свободной жидкости в проекции придатков и в дугласовом пространстве. Клинико-лабораторные обследования выявили лейкоцитоз до 17×10⁹ г/л. Из анамнеза было известно, что пациентке проводилась неоднократная антибактериальная терапия по поводу «воспаления придатков». Из сопутствующих гинекологических заболеваний пациентка отметила носительство ВПЧ высокого канцерогенного риска (16 и 18 типы) и «эрозию» шейки матки. В связи с наличием симптомов острого живота, выраженной интоксикации с диагнозом «Обострение хронического сальпингоофорита. Пельвиоперитонит» пациентка была доставлена в операционную.

Больной была оказана медицинская помощь согласно медико-экономическим стандартам: оперативная лапароскопия, санация брюшной полости, в послеоперационном периоде — антибактериальная (Sol. Ceftriaxoni 1 г, Sol. Doxycyclini 100 мг внутривенно 2 р/сут в течение 5 дней в стационаре и 5 дней амбулаторного приема в таблетированной форме), инфузионная (Sol. NaCl 0,9% 1000 мл внутривенно капельно в первые сутки после операции), симптоматическая (Sol. Ketorolaci 1 мл 2 р/сут в течение 3 дней) терапия. Из анамнеза известно о наличии ВПЧ 16 и 18 типов, в связи с чем была назначена иммуномодулирующая терапия препаратом Гроприносин (ИП) по 1000 мг 3 р/сут (суточная доза составляла 3000 мг) на протяжении всего пребывания в стационаре с рекомендацией продолжить прием препарата до 30 дней. Отмечалось быстрое восстановление пациентки, температура нормализовалась уже на 2-й день, болевой симптом значительно уменьшился также на 2-й день после операции и полностью купировался к 4-му дню. ВПЧ 16 и 18 типов после курса лечения не определялись. Таким образом, получены первые данные, что ИП может быть использован и в комплексной терапии ВЗОМТ, что, вероятно, будет способствовать скорейшему купированию процессов воспаления, однако требуются дальнейшие исследования.

Заключение

ИП продолжает оставаться предметом различных клинических и фундаментальных исследований. Его эффективность как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии была пересмотрена при различных заболеваниях. Кроме того, исследуются новые, потенциально перспективные терапевтические показания к применению ИП. На протяжении десятилетий ИП широко используется в медицине благодаря своим иммуномодулирующим и противовирусным свойствам. Препарат является безопасным для медицинского применения и может использоваться более широко в качестве дополнительного метода в различных схемах иммунотерапии [42], в т. ч. в качестве комплексной терапии хронических ВЗОМТ, наряду с применением антибактериальных препаратов.

Благодарность

Редакция благодарит компанию ООО «Гедеон Рихтер Фарма» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Acknowledgement

Editorial Board is grateful to LLC «Gedeon Richter Pharma» for the assistance in technical edition of this publication.

Сведения об авторах:

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Шадрова Полина Андреевна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета
ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-3721-1421.

Контактная информация: Шадрова Полина Андреевна, e-mail: shadrovapolina@hotmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 13.03.2021, поступила после рецензирования 02.04.2021, принята в печать 19.04.2021.

About the authors:

Yulia E. Dobrokhotova — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics & Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Polina A. Shadrova — postgraduate student of the Department of Obstetrics & Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3721-1421.

Contact information: Polina A. Shadrova, e-mail: shadrovapolina@hotmail.com. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 13.03.2021, revised 02.04.2021, accepted 19.04.2021.