Моторные нарушения пищеварительного тракта: терапия прокинетиками | Ахмедов В.А.

Введение

Прокинетические препараты (прокинетики) — это лекарственные средства, которые усиливают и координируют мышечные сокращения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая координацию между различными сегментами кишечника, тем самым усиливая движение внутрипросветного содержимого [1]. Прокинетики проявляют фармакологическую активность в селективных областях ЖКТ, что определяется расположением рецепторных мишеней для их фармакологического действия.

Виды нарушений моторики желудка

Существуют три преобладающие двигательные дисфункции, которые могут приводить к различным проявлениям или симптомам у пациентов с функциональной диспепсией: задержка опорожнения желудка, дисфункция аккомодации желудка и пилорическая дисфункция. Симптомами, связанными с задержкой опорожнения желудка, являются тошнота, рвота и вздутие в верхней части живота, при этом боль не является типичным симптомом задержки опорожнения желудка [2]. Нарушения аккомодации желудка обычно связаны с постпрандиальным дистресс-синдромом, компонентом функциональной диспепсии. Так, среди пациентов с клиническими симптомами постпрандиального дистресс-синдрома около 25% имеют задержку опорожнения желудка, около 25% — нарушение аккомодации желудка и около 25% — сочетание этих моторных дисфункций [3].

Выявление нарушений опорожнения желудка требует точного теста. В настоящее время существуют три прямых и одно косвенное измерение аккомодации желудка. К трем прямым методам относятся: однофотонная эмиссионная компьютерная томография, измерение проксимального объема желудка с помощью баростата (для чего нагнетается давление воздуха внутри податливого полиэтиленового баллона и поддерживается постоянным с помощью электронного насоса, всасывающего или нагнетающего воздух, а непрерывный мониторинг объема внутри баллона обеспечивает измерение объема желудка) [4], внутрипросветная манометрия с высоким разрешением в проксимальном отделе желудка [5]. Косвенное измерение аккомодации желудка происходит путем приема питательного напитка с постоянной скоростью его поступления до достижения максимально допустимого, этот метод позволяет оценить ощущение в желудке [6]. Применение данного метода также позволяет косвенно оценить аккомодацию желудка, если калорийность напитка составляет менее 750 ккал, поскольку существует линейная корреляция между применением данного метода и объемом аккомодации желудка, измеренным баростатом, при калорийности жидкого питания ниже 750 ккал [6]. Проводились попытки использовать двухмерную визуализацию области проксимального отдела желудка сразу после приема пищи для оценки аккомодации желудка, однако впоследствии было установлено, что эти измерения неточные по сравнению с трехмерным изображением, и поэтому метод 2D-визуализации требует дальнейшей валидации [7].

Была продемонстрирована взаимосвязь между ускорением опорожнения желудка и улучшением симптомов на фоне применения домперидона [2]. Нарушения опорожнения желудка могут быть уменьшены путем воздействия на специфические рецепторы, включая серотонинергические 5-HT₄, а также рецепторы дофамина D_2/3 и рецепторы нейрокинина 1 (NK1) [8]. Фактически подходы к улучшению постпрандиальной аккомодации были связаны с уменьшением симптомов функциональной диспепсии, например с использованием серотонинергического агониста 5-HT_1A буспирона, или с использованием акотиамида — антагониста ацетилхолинэстеразы и антагониста пресинаптических М₁ и М₂ мускариновых рецепторов [8]. Эти мускариновые рецепторы участвуют в ингибировании высвобождения ацетилхолина. Следовательно, являясь антагонистом этих рецепторов и ингибируя ацетилхолинэстеразу, акотиамид приводит к повышению локального уровня ацетилхолина, который является стимулирующим передатчиком в кишечной нервной системе и парасимпатических нервных путях [9].

Нарушения функции привратника трудно оценить неинвазивно, и на сегодняшний день доступны два подхода, требующие внутрипросветных измерений. Это антропилородуоденальная манометрия и применение устройства Endoflip (эндоскопический функциональный зонд для визуализации просвета желудка). При проведении антропилородуоденальной манометрии используются близко расположенные манометрические датчики для измерения давления и определяется активность привратника по комбинации фазовых и тонических сокращений, а также по комбинации активности антрального и дуоденального фазового давления при манометрическом отслеживании [10].

Устройство Endoflip представляет собой длинный (8 или 16 см) зонд, состоящий из 16 парных электродов для импедансной планиметрии, установленных на катетере и расположенных внутри баллона, который заполнен проводящей жидкостью (баллон обычно раздувается при введении 40–50 мл жидкости); электроды возбуждения на обоих концах баллона генерируют слабый электрический ток. Электроды импеданса измеряют напряжение, по которому устройство вычисляет площади поперечного сечения согласно закону Ома (напряжение сопротивления / ток) на каждом интервале между электродами. Таким образом, измеряя давление одновременно с площадью поперечного сечения, можно рассчитать индекс растяжимости [11].

Прокинетические препараты — новые и хорошо изученные

Несколько агонистов 5-НТ₄-рецепторов «нового поколения» являются селективными для 5-HT₄-рецепторов без риска побочных эффектов, к ним относятся прукалоприд, велусетраг, наронаприд и фелцисетраг [12] (последние три препарата в РФ не зарегистрированы). Прукалоприд одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (U.S. Food and Drug Administration, FDA) для лечения хронических запоров. В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием 34 пациентов с моторными расстройствами верхних отделов ЖКТ (28 c идиопатическим, 6 с диабетическим гастропарезом) часть из них получали прукалоприд по 2 мг 1 р/сут, часть — плацебо в течение 4 нед. с 2-недельным отмывочным периодом. Прукалоприд был эффективен в облегчении симптомов, вызванных общим гастропарезом, по индексу кардинальных симптомов субшкалы тошноты/рвоты, сытости / сытости и вздутия живота, при этом также улучшалась общая оценка качества жизни пациентов [13]. Аналогично была показана эффективность велусетрага при лечении пациентов с диабетическим и идиопатическим гастропарезом [14]. Внутривенное введение фелцисетрага сопровождалось значительным ускорением опорожнения желудка, транзита по тонкой кишке и опорожнения толстой кишки по сравнению с использованием плацебо у пациентов с гастропарезом и ранее подтвержденной задержкой опорожнения желудка; при этом препарат хорошо переносился [15]. В рандомизированном исследовании [16] в двух параллельных группах препарат фелцисетраг (TAK-954), вводимый пациентам на искусственной вентиляции легких и с непереносимостью энтерального питания, определяемой как остаточный объем желудка ≥200 мл, привел к увеличению доли пациентов с нормальным опорожнением желудка по сравнению с метоклопрамидом, назначаемым по 10 мг 4 р/сут. Велусетраг и фелцисетраг (TAK-954) не оказывали существенного влияния на тонус коронарных сосудов по данным фармакологических исследований. Кроме того, эти препараты не оказывали негативного влияния на сердечный ритм и функцию тромбоцитов [17]. Фелцисетраг обладает высоким сродством (pK_i 9,4) к человеческим рекомбинантным 5-НТ₄-рецепторам с более чем 2000-кратной селективностью по отношению к этим рецепторам [18].

Другим потенциальным механизмом усиления нервно-мышечной функции желудка является противовоспалительный эффект, который может способствовать стимуляции блуждающего нерва. Это было продемонстрировано с помощью агониста 5-HT₄ прукалоприда, который модифицировал реакцию клеток T₂-хелперов и уменьшал интенсивность развившейся послеоперационной кишечной непроходимости [19].

При расстройствах верхних отделов ЖКТ, связанных с повышенной чувствительностью желудка, таких как функциональная диспепсия, дофаминергический антагонист D_2/3 тразпиробен (TAK-506) (в РФ не зарегистрирован) принимался в виде питательного напитка в течение 1 нед., что приводило к значительному увеличению объема желудка по сравнению с исходным уровнем [20]. Более того, в плацебо-контролируемом исследовании [21] назначение антагониста рецептора NK1 апрепитанта сопровождалось улучшением клинических симптомов гастропареза, включая тошноту. Данный эффект может отражать известное влияние антагонистов рецепторов NK1 на рвотный центр в стволе головного мозга, сходное с действием, связанным с уменьшением вызванной химиотерапией рвоты. Другой потенциальный механизм симптоматического эффекта может быть связан с увеличением объема желудка натощак и аккомодации без негативного влияния на опорожнение желудка, что было продемонстрировано в исследовании с участием здоровых добровольцев [22]. Как показали результаты рандомизированного контролируемого исследования [23], применение нового антагониста рецептора NK1 — традипитанта (в РФ не зарегистрирован) сопровождалось улучшением симптомов гастропареза в течение 4 нед.

Еще одним перспективным направлением улучшения моторики желудка является применение агонистов рецепторов грелина. Грелин состоит из 28 аминокислот, преимущественно локализуется в желудке, стимулирует аппетит. Введение фармакологической дозы рекомбинантного человеческого грелина повышало тонус проксимального отдела желудка за счет центральных и периферических эффектов [24], а в некоторых исследованиях он также ускорял опорожнение желудка у пациентов с гастропарезом [25]. Синтетический пентапептид, агонист рецептора грелина (RM-131), обладает в 130 раз более мощным действием, чем природный грелин [26, 27]. Агонист рецепторов грелина реламорелин увеличивает частоту дистальных антральных сокращений, не препятствуя аккомодации желудка и не изменяя насыщение после приема пищи у здоровых добровольцев, что отличает его действие от действия макролидного антибиотика эритромицина [28].

Одними из наиболее изученных препаратов с прокинетическим действием являются агонисты мотилиновых рецепторов. К ним относятся макролидные антибиотики, которые стимулируют желудочно-кишечные мотилиновые рецепторы (особенно желудочные). Эритромицин улучшает опорожнение желудка и временно улучшает симптомы, до того как происходит подавление рецептора мотилина (примерно через 4 нед. после начала терапии), что заметно по появлению тахифилаксии или снижению эффективности лечения [29]. Одна из привлекательных сторон эритромицина проявляется в том, что он стимулирует фундальные и антральные сокращения, одновременно подавляя сократительную способность привратника [30]. Текущая рекомендуемая доза для госпитализированных пациентов с гастропарезом составляет 1,5–3,0 мг/кг (внутривенная инфузия в течение 45 мин) каждые 6–8 ч, для амбулаторного лечения гастропареза рекомендуется 125 мг перорально в течение нескольких недель. Побочные эффекты, возникающие при лечении эритромицином, включают боль в животе, тошноту и диарею. Наибольшую осторожность следует проявлять при одновременном применении эритромицина с препаратами, которые метаболизируются при участии изофермента цитохрома Р450 (CYP) 3A4 (например, дилтиазем, верапамил или домперидон), поскольку лекарственные взаимодействия могут вызвать внезапную сердечную смерть [31].

Одним из перспективных направлений прокинетической терапии является воздействие на дно желудка. Исследования показали, что применение акотиамида улучшает аккомодацию и опорожнение желудка после приема жидкой пищи [32] и улучшает симптомы у пациентов с функциональной диспепсией [33]. Применение некоторых агонистов рецепторов 5-НТ₄, таких как тегасерод (в РФ не зарегистрирован), у пациентов с функциональной диспепсией с нормальным опорожнением желудка также сопровождалось усилением аккомодации желудка [34]. Это служит обоснованием для их применения при функциональной диспепсии. В исследовании с использованием одновременного измерения аккомодации желудка и опорожнения в ответ на употребление в пищу круто сваренных яиц было показано, что у некоторых пациентов нарушение опорожнения может быть результатом чрезмерной аккомодации желудка с задержкой движения твердой пищи от фундального до антрального отдела [35]. Это наблюдение предполагает, что стимуляция проксимального отдела желудка с уменьшенной аккомодацией желудка может фактически усилить опорожнение желудка у пациентов с гастропарезом.

В последние годы все чаще признается, что у пациентов, длительно принимающих опиоидные препараты, может развиться гастропарез [36]. Опиоиды могут вызывать пилорическую дисфункцию в дополнение к угнетению моторной функции антрального отдела, что способствует задержке опорожнения желудка [37]. Поэтому важно оценить, может ли целевое воздействие на привратник или ингибирование действия опиоидов быть терапевтическим подходом к лечению задержки опорожнения желудка, частично обусловленной пилорической дисфункцией. Хотя классический фармакологический подход к лечению нарушения функции привратника при гастропарезе включает инъекции ботулинического токсина (имеется опыт, свидетельствующий о его эффективности, особенно при инъекциях в более высоких дозах) [38], но проведенное плацебо-контролируемое исследование [39] не продемонстрировало эффективности данного метода.

Домперидон — доказанная эффективность и безопасность

В большинстве стран только два препарата одобрены к применению для лечения гастропареза: метоклопрамид и домперидон. Оба лекарственных средства являются антагонистами дофаминовых (D₂) рецепторов. Действие эндогенного трасмиттера дофамина заключается в ингибировании высвобождения ацетилхолина, что сопровождается снижением моторики желудка и проксимального отдела тонкой кишки [40]. Эти ингибирующие эффекты эндогенного дофамина устраняются при назначении антагонистов D₂-рецепторов. В целом метоклопрамид и домперидон показали сходную эффективность в отношении облегчения симптомов, хотя побочные эффекты со стороны центральной нервной системы чаще наблюдались при применении метоклопрамида [41].

Важно, что домперидон оказывает противорвотный эффект. Рекомендуемая начальная доза домперидона при гастропарезе составляет 10 мг внутривенно и может быть увеличена (при необходимости) до 20 мг внутривенно перед сном. В недавно проведенном в Японии исследовании применение домперидона оказалось безопасным в I триместре беременности, не вызвав повышенного риска общих серьезных врожденных пороков развития у плода [42]. Безопасность домперидона в отношении развития тяжелых желудочковых аритмий была подтверждена в недавно проведенном исследовании [43], в котором применение препарата не увеличивало риск развития нарушений ритма и было таким же безопасным, как применение итоприда и мозаприда (в РФ не зарегистрирован). Систематический обзор 28 исследований показал уменьшение симптомов у 64%, уменьшение случаев госпитализации у 67% и ускорение опорожнения желудка у 60% пациентов с диабетическим гастропарезом, при этом риск побочных эффектов со стороны центральной нервной системы был намного ниже, чем при применении метоклопрамида, поскольку домперидон не проникает через гематоэнцефалический барьер [44]. Безопасное применение домперидона в качестве препарата, купирующего рвоту, было описано еще в 1977 г. у 27 пациентов с развившейся послеоперационной тошнотой и рвотой [45]. В клинической практике рекомендуемая доза домперидона составляет от 10 мг 3 р/сут и перед сном (последний прием) [44]. Рекомендуется избегать его применения только тем пациентам, скорректированный интервал QT_c у которых на электрокардиограмме составляет >470 мс для мужчин и >450 мс для женщин [46].

В проведенном исследовании было показано, что ночной дуоденогастральный рефлюкс желчи и рН желудка у пациентов с функциональной диспепсией значительно уменьшались после лечения домперидоном (p=0,015, p=0,021) [47]. Оценка тяжести ночных диспепсических симптомов также была значительно снижена после лечения домперидоном (p=0,010, p=0,015, p=0,026), что положительно коррелировало со снижением ночного рефлюкса желчи или рН желудка (r=0,736, r=0,784, r=0,753 или r=0,679, r=0,715, r=0,697, p=0,039, p=0,036, p=0,037 или p=0,043, p=0,039, p=0,040) [47]. Следовательно, при возникновении у пациентов с функциональной диспепсией ночных диспепсических симптомов, которые могут быть связаны с чрезмерным ночным дуоденогастральным рефлюксом желчи, терапия домперидоном может облегчить эти симптомы.

Аналогичный позитивный эффект был получен при включении домперидона в терапию пациентов с хроническим поверхностным гастритом. В качестве объектов исследования были отобраны 96 пациентов с хроническим поверхностным гастритом, которые были разделены на контрольную группу (n=48) и тестовую группу (n=48) с использованием двойного слепого метода [48]. Пациенты в контрольной группе получали омепразол, в то время как пациенты в тестовой группе получали домперидон в комбинации с омепразолом. Наблюдались и анализировались клинические эффекты в обеих группах. После лечения улучшение показателей в тестовой группе, где дополнительно назначался домперидон, было выше, чем в контрольной группе (р<0,05). Общая частота ответов в тестовой группе составила 97,92% (47/48), что выше, чем в контрольной группе (75,00%). После лечения эффект восстановления слизистой оболочки желудка в тестовой группе был выше, чем в контрольной группе (p<0,05) [48]. На основании полученных результатов был сделан вывод, что домперидон в комбинации с омепразолом позволяет достичь идеального эффекта при лечении пациентов с хроническим поверхностным гастритом, что имеет большое значение для лечения и прогноза.

В настоящий момент применение домперидона (Мотилорус®) в качестве противорвотного средства сохраняет свою актуальность. В проведенном в 2019 г. исследовании [49] при опросе оказалось, что около 45% опрошенных итальянских врачей назначали профилактические противорвотные средства в начале лечения опиоидами. Наиболее часто назначались для этой цели прокинетики, такие как метоклопрамид и домперидон (84%), за ними следовали антагонисты 5-НТ₃-рецепторов (8%), нейролептики (6%) и кортикостероиды (2%). В проведенном исследовании [50] по оценке безопасности домперидона при лечении тошноты и рвоты, связанной с инфузией дигидроэрготамина у пациентов с мигренью, было проанализировано 103 последовательные госпитализации 90 пациентов, поступивших для внутривенного введения дигидроэрготамина. Большинство пациентов были направлены на лечение хронической мигрени с аурой (n=53), остальные — на лечение мигрени без ауры (n=46). Домперидон вводился в 85 из 103 случаев и хорошо переносился в дозах до 80 мг/сут. Значительный побочный эффект в виде акатизии наблюдался лишь у одного пациента. Исходная ЭКГ со скорректированным интервалом QT (QT_c) была получена у всех пациентов. Повторная ЭКГ после домперидона проведена у 21 пациента, исходные характеристики которых не отличались от группы в целом. Интервал QT_c не различался до и после введения домперидона. Таким образом, домперидон оказался безопасным при лечении тошноты, связанной с инфузией дигидроэрготамина в стационаре.

На рынке РФ зарегистрировано около 20 различных торговых наименований лекарственных средств с международным непатентованным наименованием действующего вещества «домперидон». Особого внимания заслуживают отечественные дженерики, так как обычно они имеют преимущество по цене, например препарат Мотилорус®, производимый в Самарской области. Мотилорус® выпускается в лекарственной форме диспергируемых таблеток, обладает мятным вкусом и соответствует всем необходимым требованиям по качеству.

В недавно вышедших рекомендациях по ведению пациентов с функциональной диспепсией, основанных на доказательной медицине, в качестве терапии второй линии рекомендуется применение прокинетических препаратов, в частности антагонистов дофаминовых рецепторов (уровень доказательств B) и агонистов 5-НТ₄-рецепторов (уровень доказательств B) [51]. Что касается обновленных рекомендаций по диагностике и лечению рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), то добавление прокинетиков в схему лечения пациентов не позволяло достигать лучшего контроля за симптомами заболевания, однако способствовало улучшению показателей качества жизни [52]. В недавно проведенном метаанализе [53] публикаций, включающих рандомизированные контролируемые исследования по сравнению комбинированного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) плюс прокинетик с монотерапией ИПП в отношении общего улучшения симптомов ГЭРБ, проводился анализ 16 исследований с участием 1446 пациентов (719 в группе ИПП плюс прокинетик и 727 в группе монотерапии ИПП). По результатам данного исследования показано, что лечение пациентов с ГЭРБ с применением ИПП плюс прокинетик приводило к значительному уменьшению симптомов ГЭРБ независимо от типа прокинетика, рефрактерности и этнической принадлежности пациентов. Кроме того, было обнаружено, что лечение пациентов с применением ИПП плюс прокинетик в течение не менее чем 4 нед. было эффективнее по сравнению с монотерапией ИПП в отношении общего показателя улучшения симптомов, при этом нежелательные явления, наблюдаемые в ответ на лечение комбинацией ИПП плюс прокинетик, не отличались от тех, которые наблюдались при монотерапии ИПП [53].

Заключение

В настоящее время проведены обширные исследования по изучению воздействия различных классов лекарств, обладающих прокинетическим действием, нацеленных на различные патофизиологические механизмы, включая нарушение антродуоденальной координации, проявляющиеся субъективными симптомами и объективной задержкой опорожнения желудка. Полученные результаты открывают хорошие перспективы для разработки эффективных методов лечения функциональной диспепсии и гастропареза. Использующийся на сегодняшний день в клинической практике препарат домперидон (например, препарат Мотилорус®) по-прежнему сохраняет актуальность: при лечении пациентов с функциональной диспепсией, гастропарезом и ГЭРБ рекомендуется его прием в комбинации с ИПП. 

Сведения об авторе:

Ахмедов Вадим Адильевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой медицинской реабилитации ДПО ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-7603-6093.

Контактная информация: Ахмедов Вадим Адильевич, e-mail: v_akhmedov@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 04.04.2022.

Поступила после рецензирования 27.04.2022.

Принята в печать 26.05.2022.

About the author:

Vadim A. Akhmedov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Medical Rehabilitation, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7603-6093. Contact information: Vadim A. Akhmedov, e-mail: v_akhmedov@mail.ru.

Financial Disclosure: author has no financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 04.04.2022.

Revised 27.04.2022.

Accepted 26.05.2022.