Междисциплинарные аспекты диагностики наследственных нейродегенеративных болезней | Федосеева И.Ф., Гончаренко А.В., Попонникова Т.В., Гончаренко В.А.

Введение

По мере развития молекулярной биологии и внедрения генетических диа­гностических технологий отмечается рост частоты выявления наследственных заболеваний и гетерозиготного носительства мутаций, уточняются их клинические формы, совершенствуются классификации [1–3]. В целом наследственная нейродегенеративная патология характеризуется полиорганностью поражений, вариабельностью фенотипа, возраста дебюта и последовательности развития клинической картины [1, 3]. В настоящее время в связи с разработкой патогенетической терапии для некоторых наследственных болезней появились перспективы влияния на их течение, прогноз и качество жизни [4].

Проблема нейродегенеративных заболеваний обширна и включает клинико-диа­гностические, социальные, деонтологические, экономические аспекты. В связи с частым отсутствием патогномоничных признаков и единых подходов к интерпретации инструментальных и лабораторных методов исследования на разных этапах развития патологии важным фактором повышения эффективности диа­гностики является информированность врачебного сообщества об орфанных заболеваниях [1, 5].

На современном этапе изучения наследственных нейродегенеративных болезней важно накопление сведений об их клиническом разнообразии, корреляциях генотипа и фенотипа при различных формах патологии. По мере сопоставления клинических наблюдений описанные ранее симптомокомплексы, характерные для отдельных нейродегенеративных болезней, дополняются новыми клинико-генетическими параллелями и часто связаны с сочетанным развитием неврологических синдромов и патологии органа зрения [6–8].

Цель обзора: на основе общих примеров нейроофтальмологических и других сочетанных проявлений нейродегенеративных заболеваний обозначить наиболее актуальные междисциплинарные аспекты и пути совершенствования клинико-диа­гностического подхода к этой сложной категории пациентов.

Современные подходы к диа­гностике нейродегенеративных заболеваний

На ранних этапах систематизации клинических проявлений наследственных нейродегенеративных заболеваний основное значение придавалось доминирующему клиническому синдрому, времени дебюта, последовательности появления симптомов и установлению связи между поражением внутренних органов, в особенности печени, и структурами головного мозга [3, 5]. В связи с необходимостью определения критериев для применения генетических диа­гностических исследований такой подход не утратил своей актуальности. Сложность диа­гностики, особенно на начальных этапах развития клинической картины, определяется схожестью фенотипа с изолированной патологией отдельных органов и систем [9, 10].

Данные генетико-эпидемиологических исследований свидетельствуют о высокой распространенности наследственных заболеваний, сопровождающихся офтальмопатологией [11]. Такие окуломоторные нарушения, как паралич вертикального взора, глазодвигательная апраксия (невозможность начать саккаду), а также диффузное помутнение роговицы, ретинопатия, атрофия зрительного нерва, особенно в сочетании с прогрессирующими системными и/или нейродегенеративными проявлениями, должны быть поводом для рассмотрения наследственного заболевания в дифференциально-диа­гностическом аспекте и расширения объема дополнительных исследований [7, 8]. Поскольку офтальмологические синдромы могут быть предикторами нейродегенеративных процессов, дискутируется вопрос о возможности использования офтальмологического обследования в совокупности с оценкой неврологического статуса для мониторинга прогрессирования заболевания и, в некоторых случаях, для оценки эффективности лечения [8, 12].

Примером является болезнь Ниманна — Пика типа С, связанная с мутаций генов NPC1 и NPC2, для которой характерно наличие вертикального супрануклеарного паралича взора, предшествующее развитию гепатоспленомегалии и прогрессирующих неврологических синдромов, таких как когнитивные, экстрапирамидные нарушения, эпилептический синдром, расстройства локомоторных функций [13–16].

Необходимо отметить, что подобные окуломоторные нарушения неспе­ци­фичны и встречаются при других нейродегенеративных болезнях [12]. Спиноцеребеллярная атаксия представляет собой клинически и генетически гетерогенную группу нейродегенеративных состояний, которые преимущественно являются аутосомно-доминантными и возникают в результате экспансии тринуклеотидных цитозин-аденин-гуаниновых повторов в генах. Сопутствующие офтальмологические проявления включают офтальмоплегию, саккадические нарушения, нарушение вестибулоокулярного рефлекса и истончение слоя нервных волокон сетчатки [17–19].

Диагностическое значение исследования глазодвигательных функций, в частности выявление окуломоторных апраксий, определяется постоянством их присутствия в клинической картине ряда нейродегенеративных заболеваний, в том числе прогрессирующего супрануклеарного офтальмопареза и атаксии с окуломоторной апраксией — группы аутосомно-рецессивных атаксий, сочетающихся с нарушенной координацией движений глаз при отсутствии слабости глазодвигательных мышц [12, 20]. В настоящее время известны несколько типов данной патологии,  выделяемых в зависимости от возраста дебюта, в рамках данной группы болезней рассматривается атаксия-телеангиэктазия Луи — Бар, сходная с ними по ряду симптомов. Наиболее детально изучены и описаны нарушения моторики глаз, наблюдаемые при синдроме паркинсонизма, а также при болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройствах [7, 12].

Особенности моторики глаз, выявленные при различных заболеваниях, — от саккадических нарушений до выраженного паралича вертикального взора — подчеркивают потенциал оценки моторики глаз как инструмента для ранней диа­гностики и мониторинга прогрессирования заболевания [12, 13]. Исследование глазодвигательных функций является простым, объективным, неинвазивным, при этом информативным тестом. Однако в настоящее время практическое применение результатов окуломоторных тестов в дифференциальной диа­гностике нейродегенеративных заболеваний ограничено. Вопрос возможности использования этих данных в качестве прогностических моделей для дифференциальной диа­гностики остается дискуссионным. Благодаря достижениям в области технологий отслеживания движений глаз нарушения могут быть оценены в виде точных количественных показателей. Разработка доступных и удобных для врачей технических средств фиксации движений глаз и адаптация к применению в клинических условиях позволит использовать весь диа­гностический потенциал анализа окуломоторных функций [7, 12, 13].

Диагностика редких наследственных заболеваний, связанных с накоплением в головном мозге меди и железа, представляет сложности в условиях клинической практики в связи с разнообразием и неспе­ци­фичностью симптомов [10, 21, 22]. Так, при гепатолентикулярной дегенерации кроме характерных экстрапирамидных расстройств и поражения печени могут наблюдаться признаки патологии других паренхиматозных органов, панцитопения, когнитивный дефицит, нарушения функции опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Клинические признаки диффузного поражения головного мозга становятся доминирующими по мере прогрессирования метаболических нарушений [5, 10]. Отсутствие патогномоничного симптома — роговичного кольца Кайзера — Флейшера не исключает диагноза гепатолентикулярной дегенерации, поскольку на этапе манифестации неврологического дефекта данный симптом выявляется только у трети больных [23, 24].

Биохимические показатели крови (церулоплазмин, уровень меди и железа, печеночные трансаминазы, креатинфосфокиназа) не являются надежными диа­гностическими маркерами предполагаемой нейрометаболической патологии, так как неспе­ци­фичны, могут колебаться в широких пределах, подобные изменения могут наблюдаться и при других патологических состояниях различного генеза — болезнях печени, синдроме мальабсорбции, гетерозиготном носительстве мутации отдельных генов [5, 21, 25].

Применение генетических методов исследования открыло новые перспективы ранней диа­гностики нейродегенеративных заболеваний, однако разнообразие выявляемых мутаций требует дальнейших клинико-генетических сопоставлений. Так, в связи с существенным полиморфизмом мутаций в гене АТР7В, ответственном за транспорт меди, и выявлением мутаций, не приводящих к нарушению ее транспорта, до настоящего времени не определен диа­гностический критерий гепатолентикулярной дегенерации по показателям молекулярно-генетических исследований [21]. Ключевая роль в патогенезе данной патологии отводится факторам, определяющим индивидуальные особенности чувствительности определенных структур мозга к металлам. Это отражается в вариабельности структурных изменений, выявляемых при нейровизуализации, разно­образии клинических симптомов и их динамики [5, 21].

Гетерогенная группа наследственных нейродегенеративных заболеваний с накоплением железа в мозге может дебютировать в юношеском и взрослом возрасте клиническими проявлениями со стороны органа зрения [26–28]. Выявление при диспансеризации офтальмологом отека дисков зрительных нервов неясной этиологии, признаки частичной атрофии диска зрительного нерва, нарушение цветоощущения могут послужить поводом для обследования с участием невролога. Исследование неврологического статуса может дополнить формирующуюся клиническую картину симптомами пирамидной, экстрапирамидной и мозжечковой недостаточности, когнитивными и психическими расстройствами [29, 30]. При данной патологии общий обмен железа не нарушен, поэтому биохимические показатели не имеют диа­гностического значения. Характерные изменения при нейровизуализации («глаз тигра») выявляются по мере накопления в головном мозге железа, позже появления клинических симптомов, что затрудняет раннюю диа­гностику [28, 30].

Анализ и обобщение основных клинических характеристик лизосомных болезней накопления, таких как мукополисахаридозы, сфинголипидозы и гликопротеинозы, позволили выявить общие и частные закономерности в проявлении данной патологии [4, 31, 32]. В основе клинических проявлений всех лизосомных болезней накопления наблюдается синдромальный характер поражения. Наиболее частыми из них, определяющими качество жизни и прогноз заболевания, являются неврологические синдромы с двигательными и когнитивными нарушениями, офтальмопатии, эпилептический синдром, нарушения слуха, гепато- и спленомегалия, сердечно-сосудистые нарушения, скелетные дисплазии и контрактуры суставов, развивающиеся изолированно или в различных сочетаниях и последовательности. Младенческие формы чаще сопровождаются прогрессирующими системными изменениями [31].

Мукополисахаридозы обусловлены недостаточностью ферментов, участвующих в реакциях расщепления гликозаминогликанов. Накопление гликозаминогликанов в тканях приводит к мультиорганному поражению [32]. Типичным симптомом поражения глаз при мукополисахаридозах является прогрессирующее эпителиально-стромальное помутнение роговицы, которое проявляется в раннем возрасте в 75–90% случаев [33]. Строма роговицы утолщена, помутнения роговицы прогрессируют, захватывая при этом более глубокие слои. Характерны экзофтальм, пастозность век, отек конъюнктивы, расширение сосудов лимбальной части с прорастанием в роговицу. У некоторых больных наблюдаются признаки пигментной дегенерации сетчатки, открытоугольной глаукомы, частичной атрофии зрительных нервов [32–34]. Глазные симптомы часто могут быть ранними и единственными признаками наследственной патологии соединительной ткани, поэтому офтальмологические методы диа­гностики играют важную роль в наблюдении за данной категорией пациентов. Клиника поражения нервной системы полиморфна, характеризуется преимущественно когнитивными нарушениями и сопутствует доминирующим костным и системным соматическим проявлениям [35].

Гликогенозы представляют собой группу наследственных энзимопатий, возникающих в связи с генетически детерминированными дефектами ферментов, участвующих в метаболизме гликогена, что приводит к изменению его структуры и накоплению в различных органах и тканях, преимущественно в печени и мышцах [4, 9, 31]. В настоящее время известны более 20 типов гликогенозов, различающихся особенностями ферментной недостаточности, клинической манифестации и вариабельностью прогноза — от благоприятного течения до тяжелых прогрессирующих форм с летальным исходом в детском возрасте.

Известно, что один и тот же генетический дефект может вызывать различные клинические проявления у неродственных пациентов [4, 9, 31]. При данной патологии возможны разнообразные и топически неоднородные синдромы диффузного поражения нервной системы в виде центрального тетрапареза, периферической нейропатии, экстрапирамидных симптомов, судорог, когнитивных нарушений. Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена) может длительно проявляться изолированным миопатическим синдромом с прогрессирующим нарушением походки и слабостью мышц проксимальных отделов конечностей, при этом не сопровождаться гепатоспленомегалией, кардиомиопатией и повышением уровня трансаминаз в крови, фенотипически имитируя обширную гетерогенную группу наследственных нервно-мышечных дистрофий [9, 36].

Увеличение продолжительности жизни пациентов и периода наблюдения на фоне ферментной заместительной терапии позволило выявлять различные формы офтальмопатий, такие как птоз, страбизм, при гликогенозе II типа (болезнь Помпе) [37]. Офтальмопатия может быть единственным проявлением болезни Помпе, симптомом клинического дебюта, предшествующим прогрессирующей мышечной слабости, массивной кардиомегалии, двигательным, бульбарным расстройствам, а также развиваться параллельно или последовательно с другими нарушениями [37, 38].

В связи с частичной курабельностью пациентов, перспективами совершенствования методов ферментной заместительной терапии и повышения качества жизни увеличилось значение информированности офтальмологов о возможности развития подобных симптомов у детей с болезнью Помпе, офтальмологического обследования, применения методов коррекции данной патологии, в частности хирургического лечения [37].

Вовлечение в патологический процесс органа зрения возможно без значимого нарушения его функции. Например, характерные для болезни Фабри сосудистые изменения сетчатки, мутовчатая кератопатия и помутнения хрусталика могут не сопровождаться нарушением зрения. Простота обнаружения делает эти симптомы диа­гностически значимыми маркерами, которые могут быть использованы для скрининга [39, 40]. Симптомы поражения нервной системы менее спе­ци­фичны и появляются по мере развития болезни [41].

Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1) — аутосомно-доминантное заболевание, связанное с мутациями в гене NF1, характеризуется мультисистемными поражениями и предрасположенностью к развитию новообразований, нередко ассоциировано с разнообразными формами патологии органа зрения, которые могут иметь самостоятельное клиническое значение или рассматриваться в качестве потенциальных диа­гностических или прогностических биомаркеров для скрининга, что имеет практическое значение в педиатрической практике при отсутствии сформированного характерного симптомокомплекса, включающего кожные проявления, плексиформные нейрофибромы, задержку психического и речевого развития, опухоли различной локализации, эпилептические приступы, скелетные аномалии [42].

Узелки Лиша, или гамартомы радужной оболочки глаза, являются надежным диа­гностическим критерием НФ1, так как встречаются более чем у 95% взрослых пациентов. Однако у детей данный симптом наблюдается значительно реже [42, 43]. В качестве дополнительного инструмента для диа­гностики НФ1 у детей раннего возраста рассматриваются хориоидальные аномалии, так как их появление предшествует формированию узелков Лиша [43, 44]. Хориоидальные аномалии в виде ярких очаговых изменений сосудистой оболочки определяются при оптической когерентной томографии практически у всех пациентов с НФ1. Не имея самостоятельного клинического значения, хориоидальные аномалии высокоспе­ци­фичны для данной патологии и являются ее диа­гностическим маркером [44]. Исследование глазного дна также позволяет выявить характерные для НФ1 ретинальные астроцитарные гамартомы и очаги гипертрофического склероза [45, 46].

Глиома зрительного пути развивается у 20% пациентов с НФ1. Наличие глиомы может приводить к утрате зрительных функций и значительному снижению качества жизни, поэтому рассматривается как неблагоприятный прогностический фактор [47]. Применение электрофизиологических методов и оптической когерентной томографии позволяет диа­гностировать субклинические изменения зрительных трактов, независимо от наличия глиомы, связанные с нарушениями миелинизации вследствие дефекта синтеза нейрофибромина [47, 48]. В связи с высокой частотой и спе­ци­фичностью офтальмологические симптомы являются важным дополнением к молекулярной диа­гностике и могут использоваться для скрининга.

Для ранней диа­гностики наследственной патологии целесообразно выполнение стандартных и специализированных офтальмологических исследований, таких как визометрия, определение цветоощущения, скиаскопия, тонометрия, рефрактометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия, при наличии показаний — периметрия, оптическая когерентная томография с целью анализа структуры всех слоев сетчатки, хориоидеи и диска зрительного нерва, а также электрофизиологические исследования.

Заключение

Разработка и внедрение методов генетических исследований расширяют представления о генетическом и фенотипическом разнообразии нейродегенеративных заболеваний. Вместе с тем проблема выбора критериев диа­гностики и показаний для их применения остается нерешенной и требует формирования междисциплинарного подхода к ведению пациентов с подозрением на наследственное нейродегенеративное заболевание.

Несоответствие клинической картины болезни классическим описаниям и актуальным классификациям, ограниченность ее изолированными неспе­ци­фическими симптомами поражения нервной системы и/или органа зрения не исключают наследственную природу патологии, напротив, являются поводом для расширения показаний к применению дополнительных методов исследования с целью своевременной диа­гностики субклинических изменений, включая весь спектр обследования органа зрения, исследование неврологического статуса, применение нейрофизиологических методов диа­гностики и нейровизуализации, а также проведение развернутого биохимического анализа крови с обследованием паренхиматозных органов.

Повышение информированности медицинской общественности о фундаментальных аспектах и особенностях клинических проявлений наследственной нейродегенеративной патологии, соблюдение междисциплинарной преемственности и диа­гностической логики на всех этапах ведения пациента позволят рационально, обоснованно и эффективно использовать молекулярно-генетические методы исследования в процессе дифференциальной диа­гностики.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Федосеева Ирина Фаисовна — к.м.н., доцент кафед­ры неврологии, нейрохирургии, медицинской генетики и медицинской реабилитации ФГБОУ ВО КемГМУ Мин­здрава России; 650056, Россия, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а; ORCID iD 0000-0003-3692-5673

Гончаренко Алексей Владимирович — к.м.н., доцент кафед­ры офтальмологии ФГБОУ ВО КемГМУ Мин­здрава России; 650056, Россия, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а; ORCID iD 0009-0008-8805-6784

Попонникова Татьяна Владимировна — д.м.н., профессор кафед­ры неврологии, нейрохирургии, медицинской генетики и медицинской реабилитации ФГБОУ ВО КемГМУ Мин­здрава России; 650056, Россия, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а; ORCID iD 0000-0003-2894-3062

Гончаренко Владимир Алексеевич — старший преподаватель кафед­ры офтальмологии ФГБОУ ВО КемГМУ Мин­здрава России; 650056, Россия, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а; ORCID iD 0009-0008-8805-6784

Контактная информация: Федосеева Ирина Фаисовна, e-mail: irenf1@yandex.ru

Источник финансирования: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 24.06.2024.

Поступила после рецензирования 17.07.2024.

Принята в печать 09.08.2024.

ABOUT THE AUTHORS:

Irina F. Fedoseeva — C. Sc. (Med.), Assistant Professor at the Department of Neurology, Neurosurgery, Medical Genetics and Medical Rehabilitation, Kemerovo State Medical University; 22A, Voroshilov str., Kemerovo, 650056, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3692-5673

Alexey V. Goncharenko — C. Sc. (Med.), Assistant Professor at the Department of Ophthalmology, Kemerovo State Medical University; 22A, Voroshilov str., Kemerovo, 650056, Russian Federation; ORCID iD 0009-0008-8805-6784

Tatiana V. Poponnikova — Dr. Sc. (Med.), Professor at the Department of Neurology, Neurosurgery, Medical Genetics and Medical Rehabilitation, Kemerovo State Medical University; 22A, Voroshilov str., Kemerovo, 650056, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2894-3062

Vladimir A. Goncharenko — Senior Lecturer at the Department of Ophthalmology, Kemerovo State Medical University; 22A, Voroshilov str., Kemerovo, 650056, Russian Federation; ORCID iD 0009-0008-8805-6784

Contact information: Irina F. Fedoseeva, e-mail: irenf1@yandex.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 24.06.2024.

Revised 17.07.2024.

Accepted 09.08.2024.