Комбинация противогрибкового препарата и пребиотика в терапии острого кандидозного вульвовагинита | Кротин П.Н., Кириленко О.В.

    Кандидозный вульвовагинит (КВВ) — одно из самых распространенных инфекционных поражений слизистой оболочки вульвы и влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Частота регистрации КВВ за последние 10 лет почти удвоилась и в настоящее время составляет 30–45% в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища. По данным исследователей, 70–75% женщин в течение жизни имеют хотя бы один эпизод КВВ, при этом в 5–10% случаев заболевание становится рецидивирующим [1–4]. Наряду с клинически выраженным заболеванием (острая, хроническая или рецидивирующая форма КВВ) существует бессимптомная колонизация влагалища дрожжеподобными грибами [4].
    Согласно современным классификациям урогенитальный кандидоз не относится к инфекциям, передаваемым половым путем [5–7]. Грибы рода Candida, являясь представителями нормальной микрофлоры человека, способны реализовать патогенные свойства и провоцировать начало заболевания при наличии определенных экзогенных и эндогенных факторов (прием антибактериальных препаратов, эндокринопатии, беременность, свойства одежды и т. п.) [5, 8, 9]. Также имеются многочисленные сообщения о способности грибов рода Candida изменять биохимические свойства, морфологию и вирулентность в зависимости от условий существования [6, 7].
    Немаловажным фактором развития вульвовагинитов различной этиологии, в т. ч. вызванных дрожжеподобными грибами рода Candida, является нарушение микробиоценоза влагалища [10]. Известно, что лактобактерии обладают конкурентным антагонизмом в отношении условно-патогенной флоры влагалища (грибы рода Candida и др.), поддерживают низкий уровень pH во влагалище, что также препятствует росту патогенных бактерий и грибов [11].
    Существующие методы лечения вульвовагинитов, в т. ч. кандидозных, в основном предполагают использование противогрибковых средств местного и системного действия. Тем не менее после проведенной терапии в некоторых случаях развиваются рецидивы кандидоза. Это, в частности, может быть связано с тем, что самостоятельное восстановление микробиоценоза влагалища не всегда возможно и зависит от многих факторов (химической структуры препарата, формы введения, дозы, длительности курса) [12–14].
    Таким образом, важным аспектом терапии вульвовагинитов является восстановление нормальной микрофлоры влагалища, для того чтобы физиологические механизмы колонизации слизистой оболочки сапрофитами способствовали подавлению роста потенциальных патогенов, в роли которых чаще всего выступают грибы рода Candida. Все больше специалистов отмечают необходимость восстановления микробиоценоза влагалища [11, 15–17] и прибегают к использованию пробиотиков как завершающему этапу терапии после элиминации возбудителя. Тем не менее ранее было показано, что препараты, содержащие живые бактерии, предназначенные для коррекции дисбиотических сдвигов в микробиоценозе, быстро элиминируются, обеспечивая лишь кратковременный эффект в ходе применения. Альтернативным и более перспективным подходом, направленным на восстановление микрофлоры, можно считать использование пребиотиков, которые, являясь питательной средой для размножения собственной нормальной микрофлоры, способны длительно стимулировать и поддерживать ее рост [18, 19].
    Целью данного исследования стала сравнительная оценка эффективности и безопасности противогрибковых препаратов на основе натамицина (суппозитории для интравагинального введения) с пребиотиком лактулозой и без пребиотика у пациенток с острым кандидозным вагинитом/вульвовагинитом.

   Материал и методы

    Дизайн исследования — многоцентровое открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Экофуцин^® суппозитории вагинальные, содержащие 100 мг натамицина и стимулятор роста нормальной микрофлоры влагалища — пребиотик лактулозу в дозировке 300 мг, и препарата Пимафуцин^® суппозитории вагинальные, содержащие 100 мг натамицина.
    Натамицин — полиеновый антибиотик (группа тетраеновых полиенов). Оказывает фунгицидное действие на грибы и дрожжи, связываясь со стеролами клеточной мембраны гриба, активен в отношении большинства дрожжеподобных грибов (особенно Candida albicans) [20].
    Лактулоза является пребиотиком, представляющим собой синтетический дисахарид. Она активно ферментируется нормальной микрофлорой влагалища, стимулируя рост бифидо- и лактобактерий [19].
    В исследовании принимали участие небеременные пациентки в возрасте от 18 до 45 лет, с диагнозом «острый кандидозный вагинит/вульвовагинит». Исследование проводилось в следующих исследовательских центрах: ГУЗ «Городской консультативно-диагностический центр для детей «Ювента» (репродуктивное здоровье) » (Санкт-Петербург); ФГБУЗ «Северный медицинский клинический центр им. Н.А. Семашко» ФМБА России (Архангельск); ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России (Омск). Перед началом проведения клинического исследования было получено одобрение локальных этических комитетов во всех исследовательских центрах. Исследование проводилось в соответствии с протоколом, принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, стандартами Надлежащей клинической практики (ICH GCP) а также в соответствии с законодательством Российской Федерации.
    Схема терапии: пациентки получали интравагинально Пимафуцин^® либо Экофуцин^® в дозировке 100 мг 1 р./сут в течение 6 дней.
    Оценку параметров эффективности и безопасности исследуемых препаратов проводили с помощью данных, отмечаемых самими пациентками в дневниках на протяжении всего исследования, и по результатам осмотра и лабораторного исследования. При этом пациентки посещали врача в сроки 4, 7 и 37±2 дня от начала лечения (30±2 дня после окончания терапии).
    КВВ диагностировали на основании объективных клинических данных (осмотра слизистой в зеркалах) и жалоб пациенток. Диагноз грибковой инфекции подтверждали методом прямой микроскопии мазков с передней стенки влагалища. Кроме того, проводили бактериологическое исследование посевов мазков из влагалища на специальные питательные среды для определения наличия и вида гриба, вызывающего воспаление. Тем же способом определяли наличие лактобацилл с установлением их численности в мазке, выраженной в log10 КОЕ.
    У всех пациенток для исключения сопутствующих инфекций однократно до лечения определяли возбудителей урогенитальных инфекций в образцах отделяемого из влагалища 
методом качественной полимеразной цепной реакции. Для исключения сопутствующей патологии выполняли клинический и биохимический анализ крови, клинический осмотр.
    Пациентки со смешанными инфекциями органов урогенитального тракта, а также с сопутствующими соматическими или инфекционными заболеваниями, при которых требовалось назначение дополнительного лечения, в исследование не включались.
    Статистический анализ данных проводили при предварительном тестировании той или иной переменной на нормальность распределения с помощью теста Шапиро — Уилка, с определением значения уровня значимости (p) при тестировании нулевой гипотезы о нормальном распределении переменной. В случае нормального распределения для статистического анализа применялись параметрические тесты: t-тест, парный t-тест. При значительном отклонении от нормальности (p² Пирсона, двусторонний критерий Фишера.

   Результаты и обсуждение

    В ходе исследования были отобраны и рандомизированы 72 пациентки, у которых обнаруживались дрожжеподобные грибы и почкующийся мицелий. При этом у 71 пациентки в бактериологических посевах образцов обнаружены Candida albicans и только у одной — Candida glabrata. Пациентки были разделены на 2 группы: основная группа — 36 человек — получала интравагинально Экофуцин^® (натамицин 100 мг с лактулозой 300 мг); контрольная группа — 36 пациенток — получала свечи Пимафуцин^® (натамицин 100 мг).
    Поскольку одним из важных параметров эффективности лечения КВВ является срок наступления клинической ремиссии, первоначально была проведена оценка частоты жалоб в группах на 4, 7 и 37-й день наблюдения, результаты представлены в таблице 1.

    Стоит заметить, что до начала терапии достоверных различий среди пациенток в группах по частоте встречаемости жалоб не отмечено. При этом уже через 4 дня после начала терапии исследуемыми препаратами в обеих группах у пациенток наблюдалось значимое уменьшение практически всех жалоб в сравнении с их частотой до начала терапии. В то же время не отмечено различий в частоте жалоб между группами на 4, 7 и 37-й день от начала терапии, что указывает на схожую эффективность обоих исследуемых препаратов. По всей видимости, это связано с наличием в их составе одинаковых дозировок натамицина. Как известно из данных литературы, натамицин проявляет высокую противогрибковую активность в отношении Candida albicans и Candida glabrata, которые были обнаружены у пациенток [20]. Действие натамицина привело к снижению численности грибов Candida во влагалище, что отразилось в уменьшении воспаления слизистой и соответственно уменьшении жалоб пациенток. Положительный эффект натамицина подтвержден результатами клинического осмотра. Результаты исследования представлены в таблице 2. Значение уровня значимости (p) оценивали при сравнении двух групп по двустороннему критерию Фишера.

    Как видно из результатов, представленных в таблице 2, уже на 4-е сут от начала терапии наблюдалась высокая эффективность Экофуцина и Пимафуцина, которая выражалась в исчезновении клинических проявлений КВВ у 75 и 64% пациенток соответственно. Обращает также на себя внимание бóльшая эффективность препарата Экофуцин^® по сравнению с Пимафуцином на 7-е сут после начала терапии, поскольку в группе Экофуцина пациенток без клинических проявлений КВВ было на 25% достоверно больше, чем в группе Пимафуцина (p=0,022). По всей видимости, превосходство препарата Экофуцин^® над Пимафуцином на 7-е сут после начала терапии связано с тем, что лактулозе, содержащейся в составе препарата Экофуцин^®, для восстановления естественной микрофлоры влагалища 4 сут недостаточно, чтобы препарат мог проявить более выраженные лечебные свойства у большинства пациенток [19]. Вероятно, за 7 сут лактулоза более эффективно повлияла на восстановление микрофлоры и подавление роста болезнетворных грибов у большинства пациенток, что отразилось в преобладающем числе пациенток без клинических признаков КВВ в группе Экофуцина. На 37-е сут от начала терапии такой разницы между группами уже не наблюдали. Вероятно, это было связано с одновременным прекращением действия натамицина в обеих группах после его отмены на 7-й день от начала лечения, что подтверждает его основную роль в лечении КВВ. Такое предположение согласуется с данными других исследований, в которых изучалась частота наступления микробиологической ремиссии (табл. 3). Значение уровня значимости (p) оценивали при сравнении обеих групп по двустороннему критерию χ² Пирсона.

    Как следует из таблицы 3, уже на 4-е сут от начала терапии наблюдалась высокая частота микробиологической ремиссии у пациенток, получавших Экофуцин^® и Пимафуцин^®, что выражалось в исчезновении возбудителя у 75 и 72% пациенток соответственно. При этом значимых отличий между группами по частоте элиминации Candida albicans не вы-
явлено, что, по всей видимости, свидетельствует об отсутствии прямой противогрибковой активности лактулозы. Полученные результаты соответствуют данным других исследователей, которые оценивали эффективность интравагинально применяемого натамицина в схожей дозировке [20]. В целом в клинической практике лечения КВВ установленная в исследовании эффективность препаратов, содержащих натамицин, оценивается как высокая [20, 21].
    При исследовании усредненного срока наступления клинической ремиссии в группах, получавших Экофуцин^® и Пимафуцин^®, наблюдается более выраженная эффективность Экофуцина (рис. 1).
    В группе, получавшей Экофуцин^®, клиническая ремиссия наступала на 0,7 сут раньше, чем в группе Пимафуцина. Такая разница в скорости наступления ремиссии, вероятнее всего, связана с процессом восстановления микрофлоры влагалища за счет действия лактулозы в составе Экофуцина. Известно, что лактулоза способна стимулировать рост различных пробиотических бактерий, например тех, которые играют приоритетную роль в микробиоценозе влагалища и обеспечивают защиту от различных патогенов [19].

    Содержание лактобактерий в мазках пациенток обеих групп показало существенное увеличение численности Lactobacillus spp. в группе, получавшей Экофуцин^® (рис. 2).

Как видно из рисунка 2, уровни Lactobacillus spp. у пациенток до начала терапии в обеих группах значимо не различались между собой. Тем не менее на 37-е сут после начала лечения в группе, получавшей Экофуцин^®, наблюдали достоверное увеличение числа Lactobacillus spp. практически в 100 раз по сравнению с группой пациенток, получавших Пимафуцин^®. Такое увеличение числа Lactobacillus spp., вероятно, связано с прямым действием лактулозы, которая, как известно, является предпочтительным субстратом для этих бактерий и усиливает их рост [19]. Также можно отметить тенденцию к увеличению числа Lactobacillus spp. в группе Пимафуцина, сопряженную, скорее всего, с естественным восстановлением микрофлоры, что подтверждается исследованиями других авторов [21]. Учитывая, что к 37-му дню после начала терапии лактулоза не поступала во влагалище пациенток вместе с препаратом более 30 дней, можно судить о стойком и длительном эффекте лактулозы. Уровни Lactobacillus spp., которые были выявлены в ходе исследования, не являются достаточными и соответствующими нормальному составу микрофлоры влагалища. Так, считается, что в норме содержание лактобактерий должно быть не менее 10⁹ КОЕ/мл, т. е. в 1000–10000 раз больше, чем наблюдали в данном исследовании (в пересчете с количества КОЕ в мазке). По всей видимости, недостаточно высокий уровень лактобактерий во влагалище после терапии, который не может обеспечить надлежащую защиту от патогенов, может оказаться причиной развития рецидивов КВВ, обычно возникающих в 10% случаев [1]. Учитывая полученный в ходе данного исследования опыт интравагинального применения препарата Экофуцин^®, можно предположить, что местное применение препаратов, содержащих лактулозу, сразу после терапии КВВ противогрибковыми средствами, такими как натамицин, в течение дополнительных 7 дней позволит более существенно восстановить нормальную микрофлору влагалища и обеспечить значимое снижение риска развития рецидивов КВВ. Применение лактулозы с натамицином при КВВ также перспективно, поскольку дает более высокую эффективность и способствует более интенсивному восстановлению микрофлоры влагалища уже на этапе лечения.
    Обращает на себя внимание хорошая переносимость препарата Экофуцин^® пациентками в течение всего курса терапии КВВ. В результате исследования не было отмечено ни одного случая нежелательных реакций на данный препарат, а также каких-либо местных или общих отклонений в здоровье пациенток, которые могли бы быть связаны с его использованием.

   Заключение

    В ходе проведения многоцентрового открытого сравнительного рандомизированного исследования эффективности и безопасности препарата Экофуцин^® суппозитории вагинальные (АО «АВВА РУС», Россия), содержащие 100 мг натамицина и стимулятор роста нормальной микрофлоры влагалища — пребиотик лактулозу, и препарата сравнения Пимафуцин^® суппозитории вагинальные, содержащие 100 мг натамицина, у 72 пациенток с диагнозом «острый КВВ» были получены результаты, свидетельствующие о достаточно высокой и схожей эффективности и безопасности препаратов, содержащих натамицин. При этом следует отметить, что у пациенток, получавших Экофуцин^®, выздоровление наступало быстрее.
    Кроме того, отмечено более значимое влияние препарата Экофуцин^® на увеличение уровня собственных Lactobacillus spp. у пациенток, что имеет большое значение для восстановления баланса микрофлоры влагалища. В целом интравагинальное использование лактулозы вместе со стандартным местным лечением противогрибковыми препаратами, а также для восстановления микрофлоры влагалища является перспективным направлением в терапии КВВ.

Сведения об авторах:
Кротин Павел Наумович — д.м.н., профессор.
Кириленко Оксана Васильевна — врач акушер-гинеколог, заведующая отделением амбулаторной помощи, ORCID iD 0000-0003-2521-4999.
СПб ГБУЗ ГКДЦ «Ювента». 190020, Россия, г. Санкт-Петербург, Старо-Петергофский пр., д. 12.
Контактная информация: Кириленко Оксана Васильевна, e-mail: okv333@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 21.04.2019.
About the authors:
Pavel N. Krotin — MD, PhD, Professor;
Oksana V. Kirilenko — MD, Head of the Outpatient Department, ORCID iD 0000-0003-2521-4999.
City Consultative Diagnostic Center “Juventa”. 12, Staro-Petergofskiy Pass., St. Petersburg, 190020, Russian Federation.
Contact information: Oksana V. Kirilenko, E-mail: okv333@yandex.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 21.04.2019.