Клиническая и патофизиологическая роль липопротеина (а) в развитии атеросклероз-ассоциированных заболеваний | Цыганкова О.В., Бондарева К.И., Латынцева Л.Д., Старичкова А.А.

Введение

Ведущей причиной развития атеросклероза в настоящее время считается нарушение липидного обмена и холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) как главного показателя для оценки сердечно-сосудистого риска (ССР). Близок к ЛНП липопротеин (а) (Лп(а)), функциональное и патофизиологическое значение которого до сих пор окончательно не определено, несмотря на большое количество оригинальных и обзорных статей, посвященных этой проблематике начиная с 1963 г., когда частица Лп(а) была впервые описана норвежским профессором в области медицинской генетики Kare Berg.

Структура Лп(а)

Лп(а) представляет собой частицу ЛНП, содержащую молекулу аполипопротеина А (апоА), ковалентно связанную с аполипопротеином В-100 (апоВ) дисульфидной связью (рис. 1) [1].

Уникальность белка апоА заключается в том, что он не обнаруживается более ни в одном из классов липопротеинов и имеет высокую степень гомологии (до 90%) крингл-домену плазминогена. Ген, ответственный за синтез белка апоА, локализован в длинном плече 6-й хромосомы, рядом с геном плазминогена. Однако связи между высоким содержанием Лп(а) и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий продемонстрировано не было [2].
Крингл-домены — это автономные белковые участки, которые складываются в петли, стабилизируемые дисульфидными связями, и играют большую роль в межбелковых взаимодействиях коагуляционного каскада, а также при связывании различных медиаторов (взаимодействие протеинов и фосфолипидов, биологических мембран). Существует десять типов крингл-доменов. Среди них только тип домена 2 варьирует по числу копий от 2 до 40, что обусловливает наличие множества изоформ белка и гетерогенность структуры Лп(а) в популяции [3]. АпоА гидрофилен и может связываться с поврежденным эндотелием сосудов, как и плазминоген [4]. Частицы Лп(а) имеют диаметр менее 70 нм, легко проникают через эндотелиальный барьер, где, подобно ЛНП, накапливаются и повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [5].

Метаболизм и биологическая роль Лп(а)

Лп(а) синтезируется в печени, там же происходит и его катаболизм. На поверхности гепатоцитов находится множество рецепторов, участвующих в процессе эндоцитоза молекул Лп(а), включая скавенджер-рецепторы В₁ и рецепторы фибриногена [3]. Наряду с печеночным путем деградации, существует и почечный. В проспективном исследовании было обнаружено, что уровень апоА и апоВ у пациентов на гемодиализе значительно ниже, нежели у здоровых наблюдаемых, в то время как разницы в скорости их синтеза обнаружено не было [6]. Период полураспада Лп(а) длиннее, чем у ЛНП, и составляет 3,3 сут.

Индивидуальный уровень Лп(а) приблизительно на 90% обусловлен генетически [7]. Единой точки зрения на физиологическую роль Лп(а) не существует, несмотря на большое количество фундаментальных и клинических работ по этой теме. Африканцы отличаются повышенной концентрацией Лп(а), которая в среднем в 7 раз превышает этот показатель у представителей европейской и азиатской популяций [8]. Учитывая высокую гетерогенность структуры данной молекулы, можно предполагать, что значимость Лп(а) различна не только у лиц разных рас, но и в разных популяциях одной и той же расы. А.В. Тихоновым в 1980–1992 гг. проводилось сравнительное исследование уровня Лп(а) в рамках скрининговой программы неорганизованного населения одного из районов г. Новосибирска, коренных жителей Чукотки и Горного Алтая. Было обнаружено, что высокое содержание этого липопротеина более характерно для коренного населения Чукотки, проживающего в экстремальных климатических условиях азиатской части континента. Возможно, это связано с преобладанием в их питании таких пищевых компонентов, как мясо животных и морского зверя, животных жиров [8].

Существует гипотеза, которая предполагает участие Лп(а) в репарации тканей. Предполагается, что доставка ХС к тканям, в которых идет активный процесс репарации, может проходить через связь Лп(а) и фибрина. Из-за структурной гомологии доменов апоА также может обладать качествами различных факторов роста, включая фактор роста гепатоцитов [9].

Механизмы атерогенеза с участием Лп(а)

Вероятно, атерогенность Лп(а) имеет многоступенчатый характер. Большая масса белков Лп(а) (35% пула) представлена комплексом апоВ/апоА с соотношением по молекулярной массе 2:1. Благодаря наличию такой специфической структуры Лп(а), наряду с ХС ЛНП, может связывать ХС и переносить его в сосудистую стенку [3]. Кроме того, под влиянием апоА высокогидрофобный апоВ приобретает способность растворяться в воде. Комплекс апоА с апоВ задерживает деградацию апоB через классический рецепторный путь, создавая тем самым предпосылки для его более длительной циркуляции в плазме крови, модификационных изменений и поступления в клетки путем нерегулируемого эндоцитоза.

В свою очередь, Лп(а), легко проникая через эндотелиальный барьер [7], стимулирует экспрессию эндотелиоцитами молекул адгезии, а после окисления внутри атеросклеротической бляшки фагоцитируется макрофагами с трансформацией последних в пенистые клетки и высвобождением провоспалительных цитокинов. Окисленные фосфолипиды мембран, которые в основном переносятся Лп(а), ковалентно связаны с белком апоА и обеспечивают дополнительный провоспалительный потенциал плазмы [10]. Дополнительно Лп(а) может стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и способствовать возникновению дисфункции эндотелия. Оба механизма признаны ключевыми в развитии атеросклеротического процесса. Присутствие Лп(а) и его специфических компонентов апоА в атеросклеротических бляшках коронарных артерий еще раз подтверждает его атерогенные качества [3].

Сердечно-сосудистый риск

Высокая концентрация Лп(а) в плазме крови связана с повышенным риском развития атеросклероз-ассоциированных заболеваний, однако для большинства пациентов этот показатель является значительно более слабым фактором риска, чем уровень ХС ЛНП. По мнению европейских кардиологов и липидологов, отраженному в последних рекомендациях по диагностике и лечению дислипидемии (2019 г.), учитывая генетическую детерминированность уровня Лп(а), его крайне высокий уровень (>180 мг/дл, или >430 нмоль/л) может представлять собой новое наследственное нарушение обмена липидов, распространенность которого в 2 раза выше, чем гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, а ССР у таких пациентов тождественны. В этой связи рекомендуется проводить определение уровня Лп(а) хотя бы один раз в жизни у каждого взрослого человека. Измерение Лп(а) также оправданно (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C) у отдельных пациентов с семейным анамнезом преждевременного развития ССЗ, а также в целях реклассификации лиц с пограничным (между умеренным и высоким) уровнем риска, наряду с такими реклассификаторами, как каротидный атеросклероз более 25% и/или коронарный кальциноз более 100 ед. Агатстона [7].

Повышением уровня Лп(а) можно частично объяснить остаточный риск у пациентов, находящихся на адекватной липидснижающей терапии, когда достигаются целевые значения ХС ЛНП [11]. Метаанализ, включающий данные о сердечно-сосудистых исходах 29 069 пациентов, 14 536 из которых получали статины (исследования AFCAPS, CARDS, 4D, JUPITER, LIPID, MIRACL и 4S), показал, что даже на фоне терапии статинами при повышении уровня Лп(а) имелась положительная корреляция с комбинированной конечной точкой (острый коронарный синдром, инсульт или реваскуляризация) в течение трех лет наблюдения. Пациенты, принимавшие симва-, аторва- или розувастатин и имеющие значение Лп(а) ≥50 мг/дл, характеризовались повышением ССР на 43% в сравнении с теми, у кого показатели Лп(а) были <15 мг/дл, учитывая поправку на иные факторы риска (возраст, пол, наличие ССЗ, сахарный диабет, курение, артериальная гипертония (АГ), ХС ЛНП, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП)) [12]. В исследовании случай-контроль было выявлено, что Лп(а) в концентрации ≥50 мг/дл повышал риск ССЗ в 2 раза у молодых людей (менее 45 лет), в 3 раза у людей средней возрастной группы (45–60 лет), однако не играл значимой роли у пациентов старше 60 лет, что создает теоретические предпосылки для включения этого показателя в модели многофакторного прогнозирования сердечно-сосудистых исходов у пациентов с атеросклероз-ассоциированными заболеваниями, которые сейчас активно разрабатываются [13, 14].

Липидснижающая терапия и Лп(а)

Уровень Лп(а) находится под строгим генетическим контролем, мало изменяется в течение жизни и значимо не снижается при соблюдении диеты и приеме обычных гиполипидемических препаратов. Несмотря на то, что обнаружена ассоциация между уровнем Лп(а) и повышенным ССР, до сих пор не хватает данных, говорящих о том, что снижение содержания Лп(а) улучшает прогноз [3]. Рандомизированные исследования ниацина и ингибиторов транспортного белка холестериновых эфиров (cholesteryl ester transfer protein, CETP), уменьшающих концентрацию Лп(а) на 20–30%, не предоставили доказательств того, что его снижение обеспечивает уменьшение риска развития атеросклероз-ассоциированных заболеваний сверх того, что ожидается при отмеченном снижении уровня липопротеинов, содержащих апоB [15].

В то же время последние данные, касающиеся ингибиторов PCSK9, указывают на снижение уровня Лп(а) на 20–30% на фоне терапии этими препаратами, что, возможно, играет определенную роль в интегральном уменьшении ССР, ассоциированного с кумабами [16]. Необходимо отметить, что пациенты с мутациями, обусловливающими снижение количества рецепторов ЛНП, могут не ответить на терапию кумабами [17].

Другой препарат — мипомерсен, антисмысловой олигонуклеотид, чье действие направлено на снижение синтеза апоВ-100-содержащих липидов — ЛНП, Лп(а) — через мРНК. Несмотря на то, что мипомерсен был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2013 г. в качестве дополнительной терапии при семейной гиперхолестеринемии у пациентов старше 12 лет, Европейское медицинское агентство в том же году отказало в регистрации этого препарата из соображений безопасности, т. к. он вызывал побочные реакции (местные реакции при инъекциях, стеатоз печени, повышение уровня трансаминаз, гриппоподобные реакции). Мипомерсен снижает уровень ЛНП на 26,4%, Лп(а) — на 22,7% [18].

Еще одно направление, обеспечивающее плазменную редукцию Лп(а), — IONIS-APO(a)Rx, антисмысловая олигонуклеотидная молекула, которая избирательно взаимодействует с мРНК апоА. РНКаза H1, распознает дуплекс РНК-ДНК, образующийся, когда ISIS-APO(a)Rx связывается с комплементарной последовательностью мРНК апоА и расщепляет мишень, тем самым уменьшая синтез апоА и предотвращая образование Лп(а) (рис. 2) [19]. В первой фазе исследований на здоровых добровольцах, имеющих уровень Лп(а) ≥25 нмоль/л, IONIS-APO(a)Rx дозозависимо снижал содержание Лп(а), а при использовании максимальной дозировки препарата в 300 мг достигалось снижение до 77,8% [15].

В настоящее время аферез липидов — единственный метод значительного снижения уровня Лп(а) плазмы (>60% за одну процедуру), показавший эффективность в обсервационных исследованиях, однако данный вид терапии является инвазивным и дорогостоящим, что ограничивает его применение в клинической практике [3]. Данные немецкого реестра липидного афереза показывают, что регулярное проведение процедуры у пациентов с высоким уровнем Лп(а) и ХС ЛНП на фоне липидкорригирующей терапии снижает риск сердечно-сосудистых событий [15].

Далее представлено клиническое наблюдение, демонстрирующее редкость определения содержания Лп(а) даже в условиях «неклассического», прогрессирующего течения ССЗ и актуализирует необходимость включения его в стандарт липидного обследования хотя бы раз в течение жизни у любого взрослого согласно европейским и последним российским рекомендациям «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» [20].

Клиническое наблюдение

Пациентка Б., 62 года. В 2003 г. в возрасте 45 лет перенесла транзиторную ишемическую атаку, тогда же впервые была выявлена АГ II степени. В липидограмме: общий ХС 6,1 ммоль/л, ХС ЛНП 4,2 ммоль/л, ХС-ЛВП 1,0 ммоль/л, триглицериды 2,2 ммоль/л. Уровень глюкозы в крови 5,1 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации (расчет по формуле CKD-EPI) 98 мл/мин/1,73 м², содержание
Лп(а) не определяли.

Семейный анамнез не отягощен, не курит, менструальный цикл регулярный. При осмотре клинически значимой патологии не выявлено, индекс массы тела 28 кг/м². Наряду с ацетилсалициловой кислотой пациентке назначена трехкомпонентная гипотензивная терапия, включающая амлодипин, лозартан и гидрохлортиазид, достигнуты целевые значения артериального давления. Прием розувастатина 10 мг/сут позволил достичь желаемых значений липидного спектра — ХС ЛНП 2,4 ммоль/л (целевое значение ХС ЛНП на тот момент, согласно актуальным клиническим рекомендациям, <2,5 ммоль/л). С 49 лет регистрируется предиабет, принимает пролонгированную форму метформина в дозе 1500 мг/сут.

Несмотря на высокую приверженность медикаментозной терапии, у пациентки в возрасте 54 лет манифестировала ишемическая болезнь сердца (ИБС) в виде стабильной стенокардии напряжения II функционального класса (ФК), снижение толерантности к физической нагрузке. В 56 лет в связи с частыми цервикалгиями, которые беспокоили без связи с повышением артериального давления, проведена магнитно-резонансная томография головного мозга и выявлены множественные мелкие сосудистые очаги размером 1,5–2,5 мм, признаки перенесенного правополушарного инфаркта мозга: очаги размером 15×20 мм в бассейне пограничного кровоснабжения средней мозговой артерии и передней мозговой артерии. Липидный профиль: ХС ЛНП 2,2 ммоль/л, триглицериды 1,47 ммоль/л.

В ноябре 2019 г. в возрасте 61 года находилась на плановом обследовании с диагнозом: ИБС. Стенокардия напряжения II ФК. Гипертоническая болезнь III стадии,
АГ III степени, риск 4. Хроническая сердечная недостаточность I степени (ФК II по NYHA). Хроническая церебральная ишемия, резидуальные явления острого нарушения мозгового кровообращения в правой гемисфере в бассейне пограничного кровоснабжения средней мозговой артерии, передней мозговой артерии. Выраженное повышение содержания Лп(а). Абдоминальное ожирение II степени. Нарушенная толерантность к глюкозе.

Пациентке проведено дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий: стеноз правой подключичной артерии 20–25%; стеноз на границе средней и дистальной трети левой общей сонной артерии 20–25% за счет гетерогенной атеросклеротической бляшки; пролонгированный стеноз 25% в средней трети левой общей сонной артерии за счет неоднородной атеросклеротической бляшки. Проведено холтеровское мониторирование электрокардиографии: на фоне синусового ритма с частотой сердечных сокращений 135 в минуту зафиксирован единичный эпизод нисходящей депрессии сегмента ST в отведении V3–V5 с амплитудой 0,1 мВ. По данным эхокардиографии: признаки гипертрофии миокарда левого желудочка, диастолической дисфункции, уплотнение стенок аорты, фракция выброса левого желудочка — 62%.

Общий анализ крови и общий анализ мочи без клинически значимых изменений; скорость клубочковой фильтрации 92 мл/мин/1,73 м², гликированный гемоглобин 5,6%, тиреотропный гормон 3,5 мМе/л. На фоне терапии розувастатином 20 мг/сут в сочетании с эзетемибом 10 мг/сут: ХС ЛНП 1,4 ммоль/л, ХС ЛВП 1,1 ммоль/л, триглицериды 1,7 ммоль/л. Впервые проведенное измерение уровня Лп(а) показало значение 440,25 нмоль/л (при референсных значениях до 50 нмоль/л), что свидетельствует о наследственно обусловленном риске ССЗ, сопоставимом с риском гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. Однако если в последнем случае сроки инициации липидкорригирующей терапии четко определены — у взрослых с момента постановки диагноза, а у детей с 8 лет [10], то при значительном повышении содержания Лп(а) время начала, тактика медикаментозного вмешательства, целевые значения липидов в рамках первичной и вторичной профилактики неизвестны. В настоящее время пациентка продолжает принимать подобранную ей ранее терапию, в т. ч. комбинированную гиполипидемическую (розувастатин 20 мг/сут в сочетании с эзетемибом в стандартной дозе), от предложенной ей замены эзетемиба на ингибитор PCSK9 отказалась по финансовым соображениям.

Заключение

По-видимому, значительное повышение уровня Лп(а) — широко распространенное генетическое заболевание, однако его истинная частота неизвестна в связи с крайне редким определением этой атерогенной частицы. Накопленные данные экспериментальных работ и клинических исследований отражают значимую патогенетическую роль апоА в атерогенезе, в связи с чем в европейских и российских клинических рекомендациях, посвященных дислипидемиям, указывается на необходимость определения уровня Лп(а) по меньшей мере один раз в течение жизни у каждого взрослого человека. Несмотря на это, до настоящего времени не отработаны стратегии ведения пациентов в зависимости от степени повышения Лп(а), в т. ч. при его значительной эскалации до значений >430 нмоль/л.

В приведенном клиническом наблюдении у женщины с уровнем Лп(а) 440,25 нмоль/л, несмотря на высокую комплаентность пациентки и успешный контроль имеющихся модифицируемых факторов риска — АГ, дислипидемии, гипергликемии, наблюдалось прогрессирование церебрального атеросклероза с развитием ишемического инсульта и вовлечением коронарного бассейна, манифестировавшим стабильной стенокардией напряжения еще до 55-летнего возраста. В настоящее время сохраняется острая необходимость разработки протоколов и медикаментозных возможностей курации пациентов с повышенным уровнем Лп(а), который мог бы стать доступным, недорогим, воспроизводимым реклассификатором ССР.

Работа частично выполнена по Государственному заданию в рамках бюджетной темы № АААА-
А17-117112850280-2.