Кардиопротекция в работе врача общей практики: важно или
некогда?

А. М. Шилов, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Скотников, кандидат медицинских наук
А. А. Газданова
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Медикаментозные средства, обладающие кардиопротективным эффектом, должны
влиять на клеточный метаболизм, ионный гомеостаз, структуру и функцию мембран. В
связи с этим все препараты, обладающие кардиопротективными свойствами, можно
разделить на кардиопротекторы прямого действия, которые уменьшают воздействие
экзо- и эндогенных факторов на кардиомиоциты и кардиопротекторы непрямого
действия, опосредованно уменьшающие нагрузку на сердечную мышцу.

К миокардиальным цитопротекторам (кардиопротекторам) прямого действия
относятся препараты, влияющие на энергетические процессы в клетке (триметазидин,
мельдоний, АТФ); анаболические средства (нандролон, калия оротат, инозин,
метандиенон); противоаритмические средства (амиодарон, аймалин, дизопирамид,
лидокаин, пропафенон); средства, уменьшающие потребность миокарда в кислороде
(органические нитраты, молсидомин); α- и β-адреноблокаторы (метопролола сукцинат,
карведилол, бисопролол), селективные блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил,
амлодипин, фелодипин); антиоксиданты (токоферол, эмоксипин, витамин С);
электроноакцепторы (цитохром С, рибофлавин); ингибиторы Na-H-каналов (амилорид);
средства, открывающие АТФ-зависимые K-каналы (никорандил).

Кардиопротективный эффект антиаритмиков обусловлен, прежде всего, их
антиангинальным, коронарорасширяющим и антиадренергическим действием, приводящим
к уменьшению потребности миокарда в кислороде. При этом антиадренергические
свойства, например, амиодарона в отличие от β-блокаторов связаны не только с
блокадой, но и с уменьшением количества рецепторов на поверхности кардиомицитов.
Кроме того, основной эффект данного класса лекарственных препаратов,
заключающийся в снижении практически на треть случаев аритмической смерти,
является свидетельством как косвенной опосредованной кардиопротекции, так и
прямого влияния на калиевые и натриевые каналы в мембране кардиомиоцитов.

Все бета-адреноблокаторы (БАБ) посредством отрицательного ино-, хроно, батмо-
и дромотромпного эффектов обладают антиишемическими свойствами, что в условиях
гипоксии может быть расценено в качестве кардиопротекции. Однако истинной
миокардиальной цитопротекцией обладают далеко не все представители данного
класса сосудистых препаратов, а лишь липофильные β-адреноблокаторы. Благодаря
липофильности метапролола сукцината, бисопролола, карведилола они способны
проникать через клеточные мембраны и обеспечивать цитопротекцию в отношении
кардиомиоцитов. С другой стороны, липофильность обеспечивает проникновение этих
препаратов через гематоэнцефалический барьер, приводя к блокаде центральных β-адренорецепторов
и повышая тонус nervus vagus, что имеет важное значение в механизме
антифибрилляторного действия. Превентивное кардиопротективное действие, в
частности снижение внезапной смерти в отдаленном постинфарктном периоде, в
значительной мере обусловлено именно этим эффектом БАБ. Кроме того, в литературе
имеются сведения о благоприятном влиянии БАБ на ранние стадии развития
атеросклероза [1].

Кардиопротективный эффект блокаторов кальциевых каналов (БКК) (антагонистов
кальция) заключается в препятствии входу кальция в кардиомиоциты и
гладкомышечные клетки и уменьшении потребности миокарда в кислороде из-за
снижения его сократимости. Кроме того, антагонисты кальция уменьшают
постнагрузку на сердце вследствие дилатации периферических артерий, уменьшения
артериального давления (АД). Расширяя коронарные сосуды и способствуя замедлению
прогрессирования атеросклероза, данный класс лекарственных препаратов является
предпочтительным при подтвержденном спазме венечных артерий с позиции вторичной
профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) [2]. Важным аспектом
кардиопротективного действия БКК является снижение жесткости сосудистой стенки,
улучшение эндотелийзависимой вазодилатации за счет увеличения продукции оксида
азота, торможение окислительного стресса и ослабление
коронаровазоконстрикторного действия эндотелина-1 [3].

Снижение повышенного АД является наиболее важным кардиопротективным
механизмом основных классов антигипертензивных препаратов. Однако результаты
многочисленных исследований ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)
позволяют смело утверждать о существовании кардиопротекции, независимой от
снижения АД. К миокардиальным цитопротективным эффектам иАПФ относят обратное
развитие гипертрофии миокарда левого желудочка и миокардиофиброза, замедление
дилатации левого желудочка и ремоделирования сердца, предотвращение развития
толерантности к нитратам, выработку эндотелием оксида азота, а также уменьшение
ишемии при остром коронарном синдроме, реперфузионном повреждении миокарда, в
условиях «оглушенного миокарда» и при кардиоплегии [4].

Метаанализ 23 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований,
включавших в себя более 87 тысяч пациентов, показал, что блокада
ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на 33% снижает общий риск
развития фибрилляции предсердий. Данный факт может быть объяснен свойством
блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) уменьшать активность таких мощных
проаритмогенных веществ, как ренин, ангиотензин II и альдостерон, повышенные
концентрации которых у «сосудистых» больных тесно коррелируют с высокой
вероятностью рецидивирования пароксизмов мерцательной аритмии, мощным триггером
для возникновения которых является хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и
системное воспаление. Кроме того, под влиянием БРА снижается концентрация
специфических пептидов, которые стимулируют образование коллагена в левом
желудочке, а, следовательно, сартаны обладают способностью тормозить
фибротические процессы в миокарде, что выражается в снижении эхоплотности
последнего.

БРА (сартаны), являясь хорошими антиоксидантами, селективно блокируя
рецепторы первого типа и частично возбуждая рецепторы клеточных мембран, в т. ч.
ангиотензиновые рецепторы второго типа кардиомиоцитов, нормализуют апоптоз и
приводят к усилению синтеза оксида азота. Кардиопротекция, обусловленная
эффектами сартанов, связана также с подавлением пролиферации гладких миоцитов
сосудов. Блокада ангиотензиновых рецепторов первого типа нарушает стимулирующее
влияние ангиотензина II на пролиферацию гладкомышечных клеток, что может
использоваться в качестве потенциального подхода к профилактике и снижению риска
развития ИБС. Большинство БРА обладает урикозурической активностью —
способностью понижать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, увеличивая ее
экскрецию почками. Согласно нашим данным гиперурикемия наблюдается у 25–50%
«сосудистых» больных и является самостоятельным фактором риска прогрессирования
артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, нарушения толерантности к
глюкозе и дислипидемии. И, наконец, стимуляция ангиотензиновых рецепторов
первого типа ангиотензином II неминуемо, посредством активации НАДФ-оксидазы,
приводит к оксидативному стрессу во всех органах, тканях и клетках
сердечно-сосудистой системы. Именно БРА, блокируя эти рецепторы, уменьшают
оксидативный стресс, способствуя нормализации клеточного и тканевого метаболизма
[5].

Препаратами, опосредованно влияющими на функцию сердечной мышцы, также
являются средства, влияющие на реологические свойства крови (ацетилсалициловая
кислота (Аспирин), клопидогрел, тикагрелор, гепарины, фениндион), а также
вещества, влияющие на липидный обмен (статины, фибраты, эссенциальные
фосфолипиды).

Лекарственные препараты, влияющие на первичный (сосудисто-тромбоцитарный) и
вторичный (коагуляционный) гемостаз, уменьшая риск тромбообразования, также
являются опосредованными кардиопротекторами. Ацетилсалициловая кислота замедляет
производство в тромбоцитах простагландинов и тромбоксана A2, что обусловливает
ее антитромботическое и кардиопротективное действие, убедительно доказанное
впоследствии во многих крупных исследованиях и метаанализах. Различные
антикоагулянты, воздействуя на разные звенья каскада тромбообразования,
уменьшают риск тромботических событий и улучшают реологические свойства крови,
тем самым играя одну из ведущих ролей во вторичной вазо- и кардиопротекции [6].

За последние годы проведено большое количество исследований, показавших
наличие у статинов ряда кардио­протективных эффектов. Доказано, что под влиянием
статинов происходит снижение синтеза ангиотензина II и уменьшение активности
эндотелина-1, что приводит к восстановлению барьерной функции эндотелия и
минимизации эндотелиальной дисфункции. На фоне лечения статинами отмечается
уменьшение гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов, наблюдается уменьшение частоты
рецидивирования фибрилляции желудочков, желудочковых тахикардий и пароксизмов
мерцательной аритмии [7]. Статины обладают свойством улучшать сократительную
способность миокарда, улучшая его перфузию и снижая внутриклеточную концентрацию
ионов кальция [8]. Одним из самых распространенных плейотропных эффектов
статинов является их способность уменьшать продукцию провоспалительных цитокинов,
а также снижать уровни супероксидазы и малонового диальдегида, которые являются
основными маркерами оксидативного стресса у «сосудистых» больных [9].

Таким образом, проанализировав прямые и косвенные кардиопротективные свойства
основных классов фармакологических средств, используемых в терапии социально
значимых заболеваний, можно сделать вывод об отсутствии у них специфического
влияния на метаболические процессы, происходящие в кардиомиоците в целом и в
митохондриях в частности. В основе современной концепции кардиопротективной
метаболической терапии должны лежать достаточно агрессивное воздействие на
свободные жирные кислоты (СЖК), своевременная профилактика их повреждающих
воздействий и нормализация обменных процессов в сердечной мышце. При столь
широком выборе медикаментозных средств для кардиопротективной терапии
целенаправленным метаболическим эффектом, нацеленным именно на устранение
митохондриальной дисфункции, утилизацию миокардом СЖК и восстановление
гликолитического расщепления углеводов, обладают лишь некоторые из них —
препараты, блокирующие парциальное окисление СЖК, так называемые
p-FOX-ингибиторы (partial fatty and oxidation inhibitors).

Среди представителей этого нового класса лекарственных средств выделяют
препараты первого (карнитин, триметазидин, ранолазин) и второго поколений (этомоксир,
мельдоний).

Механизм действия карнитина связан с усилением метаболизма глюкозы,
ограничением токсического влияния недоокисленных СЖК, длинноцепочечных
ацетил-КоА и ацетил-карнитина на кардиомиоциты, а также с интенсификацией
кровотока в венечных сосудах [10]. Комбинированный метаболический препарат,
содержащий в себе L-карнитин и пропионат в условиях клеточной и тканевой
гипоксии, вызванной ишемией миокарда, помогает осуществлению энергетических
процессов цикла Кребса за счет легко метаболизируемого пропионата, который
быстро трансформируется в сукцинат, не требуя дополнительного энергообеспечения
[11]. Другим производным пиперазина, обладающим самой большой доказательной
базой среди всех p-FOX-ингибиторов первого поколения, является триметазидин.
Широкомасштабные многоцентровые клинические исследования TRIMPOL II [12] и
TRIUMPH [13] продемонстрировали его влияние на угнетение β-окисления СЖК внутри
митохондрий, что способствовало частичному переключению биоэнергетических
процессов биосинтеза АТФ с окисления жирных кислот обратно на окисление глюкозы,
тем самым рационализируя путь обеспечения энергией кардиомиоцитов при дефиците
кислорода [14].

Ранолазин является ингибитором натриевых каналов, приводит к снижению
концентрации внутриклеточного натрия, профилактируя механическую дисфункцию
миокарда. Кроме того, препарат оказывает метаболическое влияние на миокард через
стимулирование окисления глюкозы и частичное ингибирование окисления СЖК [15]. В
рандомизированных исследованиях MARISA [16] и CARISA [17], которые включали
большое число больных со стабильной стенокардией, были подтверждены
антиангинальный и антиишемический эффекты ранолазина, при отсутствии негативного
влияния препарата на выживаемость пациентов на протяжении года [18]. Также в
исследовании MERLIN ранолазин продемонстрировал антиаритмическую активность в
отношении желудочковой тахикардии, суправентрикулярной тахикардии, пароксизмов
фибрилляции предсердий [19].

p-FOX-ингибитор второго поколения этомоксир имеет очень ограниченные
экспериментальные свидетельства своего ингибирующего влияния на потребление
кислорода в условиях ишемии миокарда, посредством воздействия на
карнитино-пальмитиновый ферментный комплекс [20]. Клинические проявления
эффективности этомоксира по данным небольших исследований заключаются в
улучшении функциональной активности левого желудочка и уменьшении его
ремоделирования [21].

Следующим широко изученным кардиопротективным препаратом, считающимся в
настоящее время универсальным (ИБС, ХСН, АГ, СД, дислипидемии, хирургическая
практика и т. д.) корректором метаболизма, является другой p-FOX-ингибитор
второго поколения — мельдоний, механизм действия которого принципиально
отличается от всех выше­описанных способов воздействия на обменные процессы в
миокарде. Мельдоний регулирует интенсивность β-окисления СЖК вне митохондрии,
посредством влияния на их транспорт. Невозможность поступления внутрь
митохондрий длинноцепочечных СЖК при продолжающемся проникновении в митохондрии
и окислении там короткоцепочечных СЖК, с одной стороны, способствует поддержанию
энергетических процессов, использующих в качестве субстрата СЖК, а с другой
стороны — защищает кардиомиоциты от пагубного воздействия продуктов распада
недоокисленных жирных кислот [22].

Исследования MILSS [23], MILSS I [24], MILSS II [25] показали мощные лечебные
антиишемические и антиаритмические эффекты мельдония у коморбидных пациентов с
инфарктом миокарда (в т. ч. при остром коронарном синдроме (ОКС) [26]),
артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, фибрилляцией
предсердий, а также у больных, перенесших аортокоронарное шунтирование.

Таким образом, из всего перечня препаратов, способных оказать положительный
метаболический эффект на кардиомиоциты, непререкаемые доказательства
эффективности имеют триметазидин и мельдоний. Эффективность применения
триметазидина и мельдония в отношении, в том числе, перекисного окисления
липидов, липидного состава крови, маркеров воспаления достаточно широко
подтверждена рядом клинических исследований. Полученные исследователями данные
показывают сопоставимое достоверное снижение в крови продуктов перекисного
окисления липидов и СЖК [27]. Однако триметазидин не мешает накоплению
активированных ЖК в митохондриях, что в условиях активации свободно-радикальных
процессов при ишемии может стать причиной образования дополнительных токсических
пероксидов [28]. Основные биохимические различия триметазидина и мельдония
закономерно отражаются на выборе практического врача в конкретной клинической
ситуации. Как было сказано выше, все парциальные ингибиторы окисления свободных
жирных кислот частично ограничивают скорость их окисления, но делают это
по-разному. p-FOX ингибиторы 1-го поколения (триметазидин) тормозят скорость
окисления жирных кислот внутри митохондрий, а p-FOX ингибиторы 2-го поколения (мельдоний)
ограничивает транспорт СЖК через мембраны кардиомиоцитов.

Таким образом, задумываясь о необходимости миокардиальной цитопротекции и
коррекции митохондриальной дисфункции кардиомиоцитов, практикующий врач должен
помнить, что в его арсенале есть перечень кардиопротекторов, являющихся
вспомогательными (адьювантными) лекарственными препаратами, которые можно
использовать как в острых ургентных ситуациях, так и в длительной плановой
терапии коморбидных больных.

Литература

1. Wiklund O., Hulthe J., Wikstrand J., Schmidt C., Olofsson S.-O.,
   Bondjers G. Effect of controlled release/extended release metoprolol on
   carotid intima-media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3-year
   randomized study // Stroke. 2002; 33: 572–577.
2. Tatti P., Pahor M., Byington R. P., Guarisco R. et al. Outcome
   result of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized
   Trial in patient with Hypertension and NIDDM // Diabets Care. 1998, 21 (4):
   597–603.
3. Rossoni G., Bernareggi M., De Gennaro Colonna V. et al.
   Lercanidipine protects the heart from low-flow ischemia damage and antagonizes
   the vasopressor activity of endothelin-1 // J. Cardiovascul. Pharmacol. 1997;
   29 (suppl. 1): S41-S47.
4. Сидоренко Б. А., Савченко М. В., Преображенский Д. В. Ингибиторы
   ангиотензинпревращающего фермента при лечении гипертонической болезни //
   Кардиология. 2000. № 2. С. 74–82.
5. Nickenig G., Harrison D. G. The AT (1)-type angiotensin receptor
   in oxidative stress and atherogenesis: part I: oxidative stress and
   atherogenesis // Circulation. 2002; 105: 393–396.
6. Butchart E. G., Bodnar E. Trombosis, embolism and bliding //
   London. ICR Pablisher. 1992; 123–172.
7. Marian A. J. Pathogenesis of diverse clinical and pathological
   phenotypes in hypertrophic cardiomyopathy // Lancet. 2000, v. 355, p. 58–60.
8. Bastiaanse E. M., Atsma D. E., Kuijpers M. M. Simvastatin-sodium
   delays cell death of anoxic cardiomyocytes by inhibition of the Na+/Ca2+
   exchanger // FEBS Lett. 1994; 343 (2): 151–154.
9. Sparrow C. P., Burton C. A., Hernandez M. et al. Simvastatin has
   anti-inflammatory end antiatherosclerotic activities independent of plasma
   cholesterol lowering // Arterioscler. Thromb Vasc Biol. 2001. Vol. 21. Р.
   115–121.
10. Lango R., Smolenski R. T., Narkiewicz M. Influence of L-carnitine
    and its derivatives on myocardial metabolism and function in ischemic heart
    disease and during cardiopulmonary bypass // Cardiovasc. Res. 2001. Vol. 51, №
    1. P. 21–29.
11. Siliprandi N., Di Lisa F., Menabo R. Propionyl-L-carnitine:
    biochemical significance and possible role in cardiac metabolism // Cardiovasc.
    Drugs Ther. 1991. Vol. 5 (Suppl. 1). P. 17–24.
12. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. Combination treatment
    in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a
    randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II) TRIMetazidine in
    POLand // Eur. Heart J. 2001. Vol. 22. P. 2267–2274.
13. Makolkin V., Osadchiy K. Trimetazidine modified release in the
    treatment of stable angina. TRIUMPH Study // Clin. Drug Invest. 2004. Vol. 24,
    № 12. P. 731–738.
14. Шилов А. М. Место препаратов с метаболической направленностью в
    лечении ишемических синдромов // Фарматека. 2013, № 13, с. 81–86.
15. Schofield R. S., Hill J. A. The use of ranolazine in
    cardiovascular disease // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2002. Vol. 11, № 1.
    P. 117–123.
16. Wolff A. A. The MARISA investigators and CV therapeutics. MARISA:
    Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina // J. Amer. Coll.
    Cardiology. 2000. Vol. 35 (Suppl. A). P. 408.
17. Chaitman B. R., Pepine C. J., Parker J. O. et al. Effects of
    ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and
    angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized
    controlled trial // JAMA. 2004. Vol. 291, № 3. P. 309–316.
18. Chaitman B. R., Skettino S. L., Parker J. O. et al. Anti-ischemic
    effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with
    chronic severe angina // J. Amer. Coll. Cardiology. 2004. Vol. 43, № 8. P.
    1375–1382.
19. Scirica B. M., Morrow D. A., Hod H. Effect of Ranolazine, an
    Antianginal Agent With Novel Electrophysiological Properties, on the Incidence
    of Arrhythmias in Patients With Non-ST-Segment-Elevation Acute Coronary
    Syndrome. Results From the Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less
    Ischemia in Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis in
    Myocardial Infarction 36 (MERLIN-TIMI 36) Randomized Controlled Trial //
    Circulation. 2007; 116: 1647–1652.
20. Lopaschuk G. D., Wall S. R., Olley P. M. Etomoxir, a carnitine
    palmitoyltransferase I inhibitor, protects hearts from fatty acid-induced
    ischemic injury independent of changes in long chainacylcarnitine // Circ. Res.
    1988. Vol. 63, № 6. P. 1036–1043.
21. Turcani M., Rupp H. Etomoxir improves left ventricular
    performance of pressure-overloaded rat heart // Circulation. 1997. Vol. 96, №
    10. P. 3681–3686.
22. Hanaki Y., Sugiyama S., Ozawa T. Effect of
    3-(2,2,2-trimelhylhydrazinium) propionate, gamma-butyrobetaine hydroxylase
    inhibitor, on isoproterenol — induced mitochondrial dysfunction // Res. Commun.
    Chem. Phatol. Pharmacol. 1999; 64: 157–160.
23. Dzerve V., Matisone D., Pozdnyakov Y., Oganov R. Mildronate
    improves the exercise tolerance in patients with stable angina: results of a
    long term clinical trial // Sem Cardiovasc Med. 2010; 16 (3): 1–8.
24. Dzerve Vilnis, MILSS I Study Group. A Dose-Dependent Improvement
    in Exercise Tolerance in Patients With Stable Angina Treated With Mildronate:
    A Clinical Trial «MILSS I» // Medicina (Kaunas). 2011; 47 (10): 544–551.
25. Дзерве В. Эффективность Милдроната в лечении ишемической болезни
    сердца: результаты исследования MILSS II // Квітень. 2010, № 7, 236.
26. Михин В. П., Чернятина М. А., Панченко Г. В., Харченко А. В., Цуканова
    Ю. А. Эффективность мельдония в составе комплексной терапии острого
    коронарного синдрома // Кардиология, 2014, № 11, с. 11–19.
27. Гордеев И. Г., Бекчиу Е. А., Люсов В. А. Оценка влияния
    миокардиальных цитопротекторов на процессы перекисного окисления липидов у
    больных со стабильной стенокардией до и после хирургической реваскуляризации
    миокарда // Российский кардиологический журнал. 2005, № 3.
28. Калвиньш И. Я. Новые патогенетические факторы развития и подходы
    к лечению атеросклероза // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013, №
    5, с. 87–90.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач