Инновационные методы диагностики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний

А. В. Симонова, доктор медицинских наук, профессор
И. С. Лебедева
Медицинский центр «СМ-Клиника», Москва

Вторичные иммунодефицитные состояния (ВИДС) встречаются во врачебной практике достаточно часто. Пациенты с ВИДС, как правило, обращаются не только к иммунологам, но и врачам различных медицинских специальностей.

Клинические признаки ВИДС:

• частые обострения хронических инфекционно-воспалительных процессов различной этиологии и локализации (частые острые респираторные вирусные инфекции, наличие смешанной латентной бактериально-вирусной инфекции — хеликобактериоза, Эпштейна–Барр-вирусной, герпетической, цитомегаловирусной инфекции, частые обострения хронического тонзиллита с обильным ростом в зеве патогенной флоры — Staphylococcus aureus — 10⁷–10⁸ КОЕ/мл, Streptococcus pneumoniae — 10⁷ КОЕ/мл и др.);
• синдром хронической усталости, астеноневротический синдром;
• длительный субфебрилитет;
• лимфоаденопатия;
• миалгии, артралгии без признаков системного воспалительного процесса (ревматоидный фактор, антистрептолизин О, С-реактивный белок);
• невысокая эффективность стандартной терапии при инфекционно-воспалительных процессах.

Иммунологические показатели при ВИДС

При ВИДС имеются изменения в основных звеньях иммунитета: клеточном, гуморальном, фагоцитарном.

В общем анализе крови может выявляться стойкий лейкоцитоз или лейкопения, повышенная СОЭ, часто обнаруживается относительный лимфоцитоз (в основном это указание на наличие вирусной или внутриклеточной инфекции).

Может меняться содержание популяций и субпопуляций лимфоцитов: снижение или повышение относительного (и/или абсолютного) уровня Т-хелперов (CD4+ лимфоцитов), Т-киллеров (CD8+ лимфоцитов), естественных киллеров (CD16/56+ лимфоцитов).

У части пациентов меняется фагоцитарная активность нейтрофилов и/или моноцитов (чаще активируется).

У большинства пациентов с ВИДС снижена продукция как интерферона-альфа (противовирусное действие), так и интерферона-гамма (регуляторное действие, вырабатывается Т-хелперами).

При активном воспалительном процессе отмечается повышенный уровень в периферической крови провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-альфа и др.).

Также меняются показатели гуморального звена иммунитета. В крови может встречаться низкий уровень общего IgA, гипер- или гипосодержание IgG, у части пациентов выявляется повышенное содержание IgE (признак наличия аллергии или гельминтоза в сочетании с эозинофилией).

Очень часто выявляются значительно повышенные уровни специфических IgG, IgA к бактериальным и вирусным антигенам (повышенный уровень IgG, IgА к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae у пациентов с длительным кашлем, в 100 и более раз по сравнению с нормативными показателями может повышаться уровень IgG к Эпштейна–Барр-вирусным антигенам (ядерным, капсидным) у лиц с лимфоаденопатией, длительным субфебрилитетом). Это сочетается с выявлением методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в биологических жидкостях вирусов группы герпеса (вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса 1-го, 2-го, 6-го типов).

Иммунотерапия при ВИДС

Иммунотерапия, как правило, назначается с учетом нарушенного звена иммунитета, наличия бактериального или вирусного процесса. Так, при изменениях Т-клеточного звена иммунитета применяют препараты Имунофан, Миелопид, Тактивин и др. Малые дозы интерферонов также оказывают стимулирующее действие на Т-клеточное звено иммунитета.

При бактериальных инфекциях — антибактериальная терапия оказывает хороший клинический эффект в сочетании с применением Полиоксидония, иммуноглобулинов, Ликопида, Галавита.

При вирусных инфекциях — противовирусные препараты (Валтрекс, Ацикловир, Изопринозин, Панавир) сочетаются с использованием интерферонов, индукторов интерферонов, иммуноглобулинов, Аллокина-альфа, препаратов глицирризиновой кислоты и др.

«Парадоксы» при ВИДС

1. У части пациентов отсутствуют изменения в иммунограмме, однако выраженные клинические проявления ВИДС имеются (встречается в практической работе часто). Это предполагает наличие нового важного звена иммунитета, которое нарушено при ВИДС.
2. В ряде случаев иммунограмма может быть изменена, а клинических признаков ВИДС нет (встречается в практической работе редко).
3. При лечении пациентов с признаками ВИДС, несмотря на проведение комплексной терапии, применение современных иммунных препаратов, нормализацию показателей в иммунограмме после лечения, мы часто не получаем стойкого и длительного терапевтического эффекта. Хотя отмечается удлинение сроков ремиссии, снижение числа рецидивов, уменьшение тяжести обострений.
4. Для достижения и поддержания хорошего клинического эффекта требуется проведение нескольких повторных курсов иммунотерапии (Рибомунил, Ликопид, Амиксин и др.). Прекращение приема иммунных препаратов приводит к появлению симптомов заболевания.
5. Хронические инфекционные процессы, длительный прием иммунных препаратов могут способствовать «запуску» аутоиммунных, лимфопролиферативных, вирусных процессов [1–3].

Таким образом, в вопросах иммунодиагностики и иммунотерапии при ВИДС имеются нерешенные проблемы. Это побудило нас к поиску новых иммунологических показателей для лабораторной диагностики ВИДС, новых подходов к терапии, иммунотерапии при ВИДС.

Естественный аутоиммунитет — пересмотр парадигмы

В ХХ веке пересмотрена роль аутоиммунитета. Появились понятия «естественный аутоиммунитет», «иммунологический гомункулус». Показано важнейшее значение аутоантител и аутолимфоцитов в регуляции метаболизма основных органов [4–9]. Аутоантитела (ААТ) в физиологических концентрациях находятся в сыворотке у всех здоровых лиц. Аутоантитела класса G составляют 30% всех иммуноглобулинов класса G в сыворотке в норме.

Аутоантитела являются:

• «мусорщиками», удаляют продукты апоптоза (физиологической гибели клеток) из органов;
• регуляторами процессов пролиферации, дифференцировки, репарации, синтеза активных молекул (например, гормонов);
• «адресными переносчиками» активных молекул, защищают их от действия ферментов;
• абзимами — при определенных условиях обладают ферментативной активностью по отношению к белкам, ДНК и др.;
• активными участниками в иммунитете — при обострении хронических инфекционно-воспалительных процессов в сыворотке выявляется кратковременное, но значительное повышение содержания различных аутоантител (как «органных, так и системных») — имеет место поликлональная активация аутолимфоцитов.

Аутоантитела, по мнению известного специалиста в области аутоиммунитета Shoenfeld Y. [6], это:

1) маркеры при заболеваниях («предшест­венники-предикторы» болезни) — позволяют выявлять состояние «предболезни» (например, повышенный уровень ААТ к инсулину — состояние «преддиабета», к тиреоглобулину — группа «риска» по заболеванию щитовидной железы и др.);
2) «защитники» — в физиологических, оптимальных концентрациях регулируют процессы гомеостаза в органах и системах (естественный аутоиммунитет);
3) факторы патогенеза — при нарушении регуляции аутоиммунных реакций развиваются аутоиммунные заболевания (системные, органные) [6].

Инновационный подход к оценке аутоиммунитета

На основе определения важной роли естественного аутоиммунитета в поддержании гомеостаза основных органов и систем сформировался инновационный подход к оценке аутоиммунитета. С 90-х годов ХХ века разработаны и практически используются отечественные тест-системы иммуноферментного анализа, позволяющие определять повышенный, нормальный и сниженный уровни аутоантител различной специфичности. Получены нормативные значения содержания аутоантител для разных возрастов (Медицинский исследовательский центр «Иммункулус», данные тест-системы прошли международную сертификацию продукции CE и в настоящее время применяются в России, ближнем зарубежье, в европейских странах — Греции, Италии и др.).

Комплексная оценка аутоиммунитета

На базе лаборатории «СМ-Клиника» в течение 7 лет проводится комплексная оценка аутоиммунитета («иммунная карта»). За этот период обследовано более 15 000 пациентов с признаками ВИДС. Показана высокая клинико-диагностическая значимость данного подхода [8, 10–13].

В сыворотке крови пациентов определяется одновременно уровень 24 аутоантител класса IgG различной специфичности: к двуспиральной ДНК, к бета-2-гликопротеину I, к Fc-фрагменту иммуноглобулинов G (ревматоидный фактор), к структурным антигенам миокарда и бета-1-адренорецепторам, к антигенам мембран тромбоцитов, к нейтрофильным цитоплазматическим антигенам (ANCA), к цитоплазматическим и мембранным антигенам почек, к цитоплазматическим и мембранным антигенам паренхимы легких, к антигенам стенки желудка, тонкого и толстого кишечника, к цитоплазматическим и мембранным митохондриальным антигенам гепатоцитов, к инсулину и рецепторам инсулина, к тиреоглобулину и рецепторам тиреотропного гормона, к специфическому мембранному антигену клеток надпочечников, а также выявляется содержание антиспермальных аутоантител и нейротропных аутоантител — к белкам S100, GFAP и основному белку миелина. На основе многолетней работы нами показано важнейшее клинико-диагностическое значение данного подхода (табл.).

Особенностью комплексной оценки аутоиммунитета («иммунная карта» пациента может включать 12, 16 или 24 показателя) является не только измерение «абсолютного уровня» аутоантител в сыворотке, но и оценка их содержания относительно «среднего уровня» аутоантител у пациента.

«Средний уровень» аутоантител может быть:

• нормальным;
• высоким (поликлональная активация аутоиммунного звена иммунитета);
• низким (поликлональная супрессия аутоиммунного звена).

Примечание. «Средний уровень» аутоантител определяется отношением суммы значений показателей к их числу. Далее «средний уровень» аутоантител у пациента сравнивается с нормативными значениями, полученными в группе здоровых лиц.

Комплексная оценка аутоиммунитета при ВИДС

Обнаружено, что у 90% пациентов с клиническими проявлениями ВИДС имеются нарушения со стороны аутоиммунитета: изменяется как «средний уровень» аутоантител (в основном отмечается низкое содержание аутоантител по сравнению с нормой), так и содержание в сыворотке крови аутоантител различной органной и клеточной специфичности. Нормальный уровень ААТ на диаграмме представлен зеленым цветом.

Установлено, что изменения в аутоиммунном звене иммунитета нормализуются при проведении применяемой нами комплексной терапии, при этом отмечается стойкая ремиссия хронических воспалительных, инфекционных процессов, сопровождающих ВИДС.

Лечение пациентов с ВИДС

Нами разработан алгоритм лечения пациентов с ВИДС под контролем комплексной оценки аутоиммунитета («иммунной карты» пациента). Клинико-диагностическое значение данного исследования кратко представлено в таблице.

На первом этапе проводится диагностика и лечение хронических бактериально-вирусных инфекций.

Далее мы приводим одну из схем лечения пациентов с длительно (5–15 лет) текущими, часто рецидивирующими бактериально-вирусными процессами, наличием признаков ВИДС.

Часто у пациентов с ВИДС имеются хронические заболевания носоглотки, верхних дыхательных путей: обострения хронического тонзиллита, хронического фарингита, бронхита, лимфоаденопатия подчелюстных и шейных лимфатических узлов. У пациентов проводится посев на бактериальную флору содержимого полости носа или зева, мокроты. Как правило, обнаруживается патогенная флора в высоких, клинически значимых титрах или условно-патогенная флора в высоких или очень высоких титрах. По показаниям назначается антибактериальная терапия с учетом чувствительности к антибиотикам. При рецидивирующем течении фурункулеза, частых обострениях хронического бронхита с выделением гнойной мокроты проводится антибактериальная терапия с парентеральным применением цефалоспоринов (например, Цефтриаксона, при наличии чувствительности микрофлоры к данному антибиотику: по 1 г 2 раза в сутки в течение 10–12 дней, при наличии чувствительности к фторхинолонам назначается Таваник в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 10–14 дней.

В комплексное лечение включается иммунотерапия (поликлональная активация аутоиммунного звена иммунитета является противопоказанием к назначению иммунных препаратов). В сочетании с антибиотиками эффективно применение Полиоксидония внутримышечно (в дозе 6 мг/сут через день — 5 инъекций) или в свечах ректально (1 свеча 6 мг ежедневно — 10 свечей на курс лечения). При сохранении симптомов заболевания проводятся повторные курсы антибиотиков. После окончания курса антибактериальной терапии или при ранее многократном применении антибиотиков показано использование бактериофагов (они назначаются с учетом чувствительности, курсом по 10 дней ежемесячно в течение 2–3 месяцев).

На следующем этапе проводится диагностика внутриклеточной инфекции (определяется уровень IgG и IgА к M. pneumoniae и C. pneumoniae), при обнаружении высоких титров антител к данным патогенам и наличии клинических признаков заболевания, например, длительного кашля, проводится лечение препаратами из группы макролидов (джозамицин 500 мг 2 раза в сутки 7–10 дней и более), через 7 дней можно продолжить курс терапии с применением препаратов тетрациклинового ряда — доксициклин (Юнидокс Солютаб — по 100 мг 2 раза в первый день, далее по 100 мг 1 раз в сутки). При осложненных формах течения хламидиоза, микоплазмоза — Максаквин (ломефлоксацин) 400 мг 1 раз в сутки 10–14 дней, Абактал (пефлоксацин) 400 мг 2 раза в сутки 10–14 дней.

В последующем осуществляется диагностика наличия или отсутствия активного вирусного процесса — проводится ПЦР-исследование биологических сред (соскобов со слизистой зева, миндалин, уретры, влагалища; слюны, мочи, крови — по показаниям), определяется уровень антител к ранним антигенам вирусов, проводится оценка аффинности антител.

Далее при выявлении признаков активного вирусного процесса назначается курс противовирусной терапии. При частом рецидивировании герпес-вирусной инфекции (легкое течение или течение средней степени тяжести) может быть назначен курс Валтрекса по 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней, затем по 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней, далее проводится реабилитационная противовирусная терапия, например, препаратом глицирризиновой кислоты — Глицирам по 50 мг 3 раза в сутки длительно (в течение 1–2 месяцев). Одновременно с приемом противовирусных препаратов эффективно назначение интерферонов в виде ректальных свечей — Виферон (в зависимости от тяжести процесса 1 000 000 МЕ или 3 000 000 МЕ по 1 супп. 2 раза в сутки).

Необходимо помнить, что лейкопения в периферической крови является противопоказанием к назначению больших доз препаратов интерферона-альфа (Виферон, Генферон, Герпферон и др.), т. к. они обладают антипролиферативным действием и могут снижать уровень лейкоцитов, также не показано длительное применение препаратов интерферона-альфа при наличии у пациентов депрессивного синдрома. При активном вирусном процессе с осторожностью нужно относиться к препаратам, стимулирующим клеточное звено иммунитета — малые и средние дозы интерферонов, Имунофан, Миелопид, Тактивин и др., поскольку, активируя иммунокомпетентные клетки, данные препараты могут способствовать распространению вирусного процесса (так как лимфоциты могут быть инфицированы вирусами, например, В-лимфоциты при Эпштейна–Барр-вирусной инфекции).

Второй этап лечения — это нормализация функции (и иммунитета) кишечника, так как известно, что более 70% иммунокомпетентных клеток находится в кишечнике. Восстановление функции кишечника проводится с помощью диагностики пищевой непереносимости, которая проводится с помощью определения уровня IgG4 к молочным, мясным, зерновым продуктам (каждый 100-й человек имеет непереносимость белка глиадина, находящегося в пшенице, ржи, ячмене), и подбора индивидуальной диеты. Нами установлено, что у пациентов с ВИДС в 90% случаев отмечается выраженная непереносимость ряда молочных, мясных, злаковых продуктов. Элиминационная диета значительно улучшает клиническое состояние пациентов с ВИДС.

Нормализация функции кишечника включает устранение синдрома избыточного бактериального роста после посева кала, с определением чувствительности высеянной патогенной микрофлоры к антибиотикам и бактериофагам, в последующем назначаются пробиотики.

Восстановление проницаемости стенки кишечника с помощью препаратов с аутологическим регуляторным действием (Энтеросан, Мукоза композитум и др.). Использование пробиотиков также способствует созданию защитной для кишечника микробной биопленки, желательно назначать живые пробиотики в больших концентрациях, прием данных препаратов для получения выраженного клинического эффекта осуществляется за 30 до или 60 минут после еды, препараты в течение 5 минут желательно сохранять в полости рта, курс лечения от 15 до 30 дней.

Необходимо учитывать, что нормальную функцию (иммунитет) кишечника обеспечивают вышележащие органы желудочно-кишечного тракта (желудок, печень, желчный пузырь, поджелудочная железа).

В связи с этим проводится диагностика хронического HP-ассоциирован­ного (с Helicоbacter pylori) гастрита. Также важно оценить состояние желчного пузыря. В нашей клинике, наряду с ультразвуковой диагностикой состояния желчного пузыря, проводится диагностическое и лечебное дуоденальное зондирование [14]. Оказалось, что 100% пациентов с ВИДС имеют ту или иную патологию желчного пузыря: чаще всего выявляется дисфункция желчевыводящих путей по гипотоническому типу, билиарный сладж-синдром, признаки холецистита.

Учитывая важнейшую роль желчи, которой вырабатывается в сутки до 2 литров, как антибактериального, противовирусного, антипаразитарного фактора, в комплексную терапию пациентов с ВИДС обязательно включаются препараты, нормализующие функцию печени, желчного пузыря, улучшающие состав желчи.

Принимая во внимание тот факт, что печень является важнейшим органом иммунитета (50% клеток печени — это иммунные клетки Купфера), в процессе лечения проводится активное восстановление функции печени. У пациентов с ВИДС отмечаются в 80% случаев усиленный цитолиз печеночных клеток, холестаз, нарушения внешнесекреторной функции печени, липидного обмена (повышение уровня холестерина), уровня билирубина.

Применение гепатопротекторов (Гепатосан по 0,4 г 2 раза в сутки в течение 2 месяцев; Фосфоглив — внутривенно струйно по 10 мл (растворять лиофилизат в 10 мл дистиллированной воды) ежедневно 2 раза в день в течение первых 10 дней с последующим переходом на пероральный прием препарата в виде капсул — по 2 капсулы 2 раза в сутки в течение 2 месяцев); Эссенциале форте, Гептрал), проведение детоксикационных процедур (эндоэкологической реабилитации), лечебных тюбажей приводят к нормализации исходно нарушенных показателей, характеризующих состояние органов гепатобилиарной системы, в т. ч. липидного обмена, и значительному улучшению состояния пациентов с ВИДС.

Заключение

Нами разработан и внедрен в практику (проведено обследование и лечение 15 000 пациентов в течение 7 лет) инновационный комплексный подход к диагностике и лечению пациентов со вторичными иммунодефицитными состояниями, который демонстрирует выраженный клинический эффект.

Алгоритм диагностики и лечения пациентов с ВИДС включает:

• комплексную оценку аутоиммунитета до (см. таблицу) и после проведенной терапии (контроль эффективности лечения);
• диагностику и комплексное лечение хронических бактериально-вирусных инфекций (хеликобактериоза, Эпштейна–Барр-вирусной, герпетической, цитомегаловирусной, стафилококковой и др.);
• нормализацию функции (и иммунитета) кишечника (диагностика и коррекция пищевой непереносимости, синдрома избыточного бактериального роста, нарушенной проницаемости кишечной стенки);
• нормализацию функции органов гепатобилиарной системы.

Литература

1. Pendergraft W. F., Preston G. A., Shah R. R. et al. Autoimmunity is triggered by cPR-3, a protein complementary to human autoantigen proteinase-3 // Nat. Med. 2004, 10. Р. 72–73.
2. Shoenfeld Y. Common infections, idiotypic dysregulation, autoantibody spreаd induction of autoimmune diseases // J. Autoimmunity. 1996, 9. Р. 235–239.
3. Shoenfeld Y. The idiotypic network in autoimmunity // Nat. Med. 2004, 10. Р. 17–19.
4. Cohen I. R. Autoimmunity, microbial immunity and the immunological homunculus // J. Immunol. Today. 1991, 12. Р. 105–110.
5. Lacroix-Desmazes S., Kaveri S. V. еt al. Self-reactive natural autoantibodies in helthy individuals // J. Immun. Methods. 1998, 216. Р. 117–137.
6. Шоенфельд Е. Аутоантитела как предвестники заболеваний. Факторы патогенеза, протекторы. Материалы 1-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М., 2005. С. 101.
7. Cohen I. R. Иммунологический гомункулус использует язык множественности. Материалы 1-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М., 2005. С. 74.
8. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Основы патохимиии. СПб: ЭЛБИ, 2005.
9. Полетаев А. Б. Иммунофизиология и иммунопатология. М.: Медицинское информационное агентство, 2008.
10. Симонова А. В. Новые подходы к оценке иммунного статуса при хронических инфекционных и воспалительных заболеваниях человека. Материалы 1-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М., 2005. С. 91–92.
11. Симонова А. В., Газарян Ж. Р. Оценка новых звеньев иммунопатогенеза при хронических инфекционных заболеваниях. Новые подходы к лечению. Материалы 2-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М., 2008. С. 191–193.
12. Полетаев А. Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины). М.: Миклош, 2010.
13. Notkins A. L. New predictors of disease // Sci. Amer. 2007, 296, 3. Р. 72–79.
14. Максимов В. А., Далидович К. К., Чернышев А. Л. Диагностические тесты при заболеваниях органов пищеварения. М.: Информационно-издательский центр ПГУ, 2005.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач