Гемофагоцитарный синдром и сальмонеллезная инфекция

Е. И. Краснова, доктор медицинских наук, профессор
Т. И. Белоусова
С. А. Лоскутова, доктор медицинских наук, профессор
В. Г. Кузнецова, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, или гемофагоцитарный синдром (ГФС), — тяжелое, трудно диагностируемое заболевание, клинически проявляющееся развитием синдрома полиорганной недостаточности (чаще всего печеночной и почечной) вследствие неконтролируемой активации эффекторного звена клеточного иммунитета. Происходит резкое повышение функциональной активности цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов (гистиоцитоз), в результате чего продуцируется большое количество провоспалительных цитокинов (цитокиновый «шторм»), что приводит к чрезмерной системной воспалительной реакции и тяжелой органной дисфункции. При этом обязательно возникает гемофагоцитоз как патологическая реакция с поглощением фагоцитами форменных элементов крови: эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и их предшественников [1, 2].

ГФС может быть первичным (наследственным вследствие генетического дефекта функции макрофагов) и вторичным или приобретенным, ассоциированным с инфекционным заболеванием, опухолями, аутоиммунными болезнями, наследственными болезнями обмена. При классических наследственных формах ГФС дети в силу особенностей клинической манифестации нередко получают терапию в отделениях реанимации и интенсивной терапии инфекционных стационаров с такими диагнозами, как сепсис или внутриутробная генерализованная инфекция, и часто истинный диагноз устанавливается посмертно. С другой стороны, банальные инфекции вирусной или бактериальной этиологии могут осложняться развитием жизнеугрожающего ГФС, требующего ранней диагностики для своевременного начала не только этио­тропной, но и иммуносупрессивной терапии для подавления чрезмерной активации иммунного ответа [1–3].

В литературе последних лет есть указания на то, что ГФC, или «вторичный лимфогистиоцитоз», нередко осложняет течение герпетической инфекции, чаще всего вызванной вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ). Инфекционный мононуклеоз, как острая фаза ВЭБ-инфекции, либо хроническая ВЭБ-инфекция является лимфопролиферативным заболеванием, при котором может возникнуть чрезмерная (патологическая) активация моноцитов и тканевых макрофагов, что приведет к гиперпродукции провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ) 1, 6, 8 и др.). Гено- и фенотипические особенности организма приводят к доминированию либо процессов пролиферации, либо альтерации (повреждения) тканей [2, 4, 5].

Для постановки клинического диагноза ГФC необходимо наличие большинства из нижеперечисленных признаков:

• упорная фебрильная лихорадка более 7 дней, не купирующаяся на фоне антибактериальной или противовирусной терапии;
• гепатоспленомегалия с признаками функциональной недостаточности печени;
• геморрагический синдром, обусловленный как коагулопатией за счет ДВС-синдрома, так и печеночной недостаточностью;
• желтуха;
• отеки;
• лимфаденопатия;
• неврологические симптомы: рвота, отказ от еды, судороги, менингеальные знаки с повышением уровня белка и лейкоцитов в ликворе;
• панцитопения;
• гипертриглицеридемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, повышение уровня билирубина, лактатдегидрогеназы;
• повышение уровня ферритина в сыворотке крови;
• низкая активность натуральных киллеров (NK-клеток);
• высокое содержание провоспалительных цитокинов в крови и ЦНС, особенно уровня растворимого рецептора ИЛ-2 (СD25);
• в миелограмме полиморфная картина с активированными моноцитами/макрофагами, явления фагоцитоза клеточных элементов (эритроцитов, реже лейкоцитов и тромбоцитов).

Гистологически обнаруживается диффузная макрофагально-клеточная инфильтрация органов и тканей с обязательными признаками гемофагоцитоза, особенно в зонах «физиологического дома» макрофагов — в красной пульпе селезенки, синусоидах печени, синусов лимфоузлов, в костном мозге и ЦНС. В динамике происходит истощение нормальной лимфоидной ткани [2].

Прогноз при развитии ГФC часто неблагоприятный с летальным исходом у детей преимущественно дошкольного возраста. В протоколы лечения первичного ГФC внесены глюкокортикостероиды (дексаметазон) и цитостатические препараты (этопозид, циклоспорин А) для подавления провоспалительной активности фагоцитирующих клеток с последующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток. Елиного подхода к терапии ГФC, ассоциированного с инфекционным заболеванием, не существует. Этиотропной терапии недостаточно для купирования ГФC, а иммуносупрессивная терапия может оказать отрицательное влияние на динамику инфекционного процесса. Показано введение высокодозного иммуноглобулина в дозе 1–2 мг на кг массы тела в сутки на курс лечения. Плазмоферез целесообразно включать в комплекс средств патогенетической терапии для контроля за гиперцитокинемией [2, 4].

В доступной литературе мы не встретили описаний течения сальмонеллеза, осложненного развитием ГФC у детей.

Представляем клиническое наблюдение злокачественного течения у ребенка 3 лет генерализованной инфекции в виде септикопиемического варианта сальмонеллеза с наличием гнойных очагов инфекции в селезенке, брыжеечных лимфоузлах, осложненной развитием гемофагоцитарного синдрома и полиорганной недостаточностью (печеночной, энтеральной, дыхательной, сердечно-сосудистой, ДВС-синдромом с множественными кровоизлияниями во внутренние органы, панцитопенией). Подобное течение сальмонеллеза является редко встречающимся в отличие от локализованных форм, мало описано как в отечественной, так и в зарубежной литературе. В практике гемофагоцитарный синдром (ГФС), проявляющийся лихорадкой, полиорганной патологией с развитием недостаточности вовлеченных в процесс органов (чаще печени) и обязательным гемофагоцитозом (поглощением фагоцитами форменных элементов крови), представляет серьезную проблему.

Мальчик С., 3 года, родился 19.01.09 г., поступил в педиатрическое отделение центральной районной больницы Новосибирской области 27.08.12 г. с жалобами на повышение температуры тела до 39,6 °С, общую слабость, вялость, рвоту, боли в животе, чаще в области пупка, не связанные с приемом пищи, отсутствие аппетита.

Из анамнеза жизни известно, что мальчик родился от первой беременности, роды кесаревым сечением, с массой тела 2900 г и длиной 49 см. Грудное вскармливание — до 1 мес. В роддоме привит БЦЖ, рубчик имеется. В дальнейшем прививался по календарю. На первом году жизни перенес пневмонию. На втором и третьем году — нечастые ОРЗ (до 3 раз за год), 1 раз — лакунарная ангина. В 3 года перелом левого бедра.

Из анамнеза последнего заболевания известно, что ребенок заболел остро 22.08.12 (за 5 дней до поступления в стационар). Дебют заболевания с подъема температуры до фебрильных цифр, катаральных явлений в носоглотке. Со вторых суток заболевания отмечалась повторная рвота. Мама лечила ребенка самостоятельно (цефазолин, Нурофен, Цефекон симптоматически в возрастных дозах). Обращение к педиатру 27.08.12, который обнаружил увеличение живота в объеме и его болезненность при пальпации, плотную консистенцию печени и увеличение ее размеров (выстояла из подреберья на 8 см), а также селезенки (на 7 см). Диарейный синдром в анамнезе заболевания отсутствовал.

Госпитализирован в ЦРБ в тяжелом состоянии, температура к 6-му дню болезни (моменту госпитализации) была нормальной, но при этом выявлены признаки эндотоксикоза — вялость, анорексия, бледно-желтый цвет кожного покрова, вздутие живота, выраженная гепатоспленомегалия, признаки нарушения питания (масса тела 14 кг вместо положенных 16 кг, гипопротеинемия, гипонатриемия), признаки печеночной недостаточности (наряду с гепатомегалией непрямая гипербилирубинемия (29,3 мкмоль/л), гипопротеинемия (49 г/л), гиперферментемия (аспартатаминотрансфераза (АСТ) — 366 ед/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) — 174 ед/л), признаки глубокой гипокоагуляции. Установлена панцитопения (лейкоциты 2,8 × 10⁹/л, на следующие сутки 0,8 × 10⁹/л; эритроциты — 3,5 × 10¹²/л и 2,8 × 10¹²/л соответственно, гемоглобин 90 и 67 г/л, тромбоциты — 124 × 10⁹/л и 91 × 10⁹/л). В формуле крови на фоне лимфоцитоза отмечалось резкое преобладание юных форм (палочкоядерные — 17%), что является одним из маркеров сепсиса. За 17 часов пребывания ребенка в ЦРБ стула не было. Основным диагнозом выставлена генерализованная вирусно-бактериальная инфекция, тяжелая форма. Сепсис на этапе лечения в ЦРБ был внесен в перечень предполагаемых диагнозов.

Проводимое лечение: антибактериальная терапия Тиенамом, дезинтоксикационная и гемостатическая (глюкозо-солевые растворы, Волювен, плазма, Викасол, сорбенты, пробиотики).

Через 17 часов ребенок был переведен в больницу Новосибирска (отделение реанимации и интенсивной терапии — ОРИТ). При поступлении состояние ребенка расценено как тяжелое, обусловленное токсикозом, панцитопенией, синдромом полиорганной недостаточности (СПОН) с преобладанием недостаточности функции печени (повышение трансаминаз в 10 раз, гипокоагуляция, гипопротеинемия).

Исходно версиями клинического диагноза были вирусная инфекция (предположительно парвовирус В19) с развитием апластического криза и гемолиза, гепатита лекарственной, вирусной этиологии, осложненного печеночной недостаточностью (в рамках синдрома Рея в том числе). В плане дифференциальной диагностики — дебют апластической анемии, нейтропеническая лихорадка). В отделении ОРИТ тяжесть состояния с первых часов поступления оценили как проявление септического процесса. У ребенка присутствовали клинические признаки сепсиса (высокая лихорадка в течение 5 дней в анамнезе и СПОН: церебральная с уровнем сознания «оглушение»; дыхательная с ЧДД 38–45 в 1 мин, дотацией кислорода через маску; энтеральная — вздутие, напряжение живота, единичная перистальтика, гепатоспленомегалия: печень выстояла из подреберья на 7 см, селезенка — на 6 см), а также лабораторные признаки (лейкоциты 1,9 × 10⁹/л; эритроциты — 1,2 × 10¹²/л; гемоглобин 67 г/л, тромбоциты — 31 × 10⁹/л (лейкопения, анемия с критическим уровнем гемоглобина, тромбоцитопения), в формуле крови исчез палочкоядерный сдвиг); отмечался лимфомоноцитоз (палочкоядерные — 3%, сегментоядерные — 15%, лимфоциты — 68%, моноциты — 14%); выраженный провоспалительный ответ (С-реактивный белок — 120 при норме до 5 мг/л; лактатдегидрогеназа — 1858 при норме до 300 ед/л); признаки ДВС-синдрома в стадии резко выраженной гипокоагуляции (активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) — 62 при норме 26–35 сек, протромбиновое время — 33,8 при норме 11–15 сек, уровень фибриногена — 600 при норме 2000–4000 мг/л; антитромбин 3–15% при норме 80–120%), гипогликемия 2,0 ммоль/л, гипокалиемия 3,4 при норме от 3,5 до 5,5 ммоль/л, гипонатриемия 127,9 при норме 130–150 ммоль/л, гипокальцемия 1,8 при норме 2,2–2,7 ммоль/л, уровень лактата в крови — 10,6 при норме до 2 ммоль/л, что прогностически неблагоприятно. Установлена гипербилирубинемия 59,9 мкмоль/л с преобладанием прямой фракции 42,6 мкмоль/л. В копрограмме от 29.08 консистенция стула — кашицеобразный, цвет зеленый, количество лейкоцитов составляло 18–24 в поле зрения, эритроцитов 2–3 в поле зрения, слизь на +++, иодофильная флора+++ (признаки энтероколита).

В слюне методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружена ДНК вируса Эпштейна–Барр. Данные УЗИ органов брюшной полости: увеличение размеров печени (правая доля 130 мм, левая доля 80 мм) и селезенки (98 × 43 см), утолщение стенки желчного пузыря, диффузные изменения в печени и почках, свободная жидкость в брюшной полости, правой плевральной полости.

Данные рентгеновской компьютерной томографии (КТ) головного мозга: КТ-признаков патологических изменений вещества мозга не выявлено, исключены отек мозга, кровоизлияние в мозг. Левосторонний гайморит. Маркеры вирусных гепатитов, ВИЧ-инфекции не обнаружены.

Через 6 часов после поступления резкое ухудшение состояния: профузное кровотечение из пищевода, желудка с развитием гемической гипоксии (падение гемоглобина до 43 г/л). По показателям гемостаза признаки глубокой гипокоагуляции (протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не определялось из-за отсутствования свертывания крови, уровень фибриногена не определялся — не формировалось сгустка). Исследование миелограммы не проводилось из-за опасности провокации нового источника кровотечения. Потребовались перевод на искусственую внтиляцию легких, назначение Викасола, Апротекса, трансфузии свежезамороженной плазмы, препарата НовоСэвэн, эритроцитарной массы после индивидуального подбора 28 и 29.08.12 г.). Кроме того, с момента поступления осуществлялась антибактериальная терапия Меронемом, противовирусная — Зовираксом, преднизолоном 45 мг в сутки (2 мг/кг/сут) внутримышечно с постепенной отменой; флуконазолом, Эссенциале H.

В динамике состояние прогрессивно ухудшалось: появилась диффузная кровоточивость со слизистых рото- и носоглотки, проведенная тампонада не дала значимого эффекта. Стабилизировать состояние ребенка не удалось. Нарастал синдром полиорганной недостаточности: энцефалопатия вплоть до комы, интестинальная, сердечно-сосудистая, дыхательная, печеночная недостаточность с гипокоагуляцией, развитием ДВС-синдрома. Параклинически сохранялась глубокая гипокоагуляция, синдром цитолиза, гипопротеинемия, панцитопения. 30.08.12 в 23.00 развилось профузное легочное кровотечение. 31.08.12 в 2.15 наступила смерть при явлениях сердечно-сосудистой недостаточности.

Диагноз клинический. Основное заболевание: генерализованная вирусно-бактериальная инфекция тяжелой степени.

Осложнения: синдром полиорганной недостаточности (печеночная недостаточность, энцефалопатия, гастроинтестинальная, сердечно-сосудистая, дыхательная недостаточность, ДВС-синдром, панцитопения). ДВС-синдром.

При патологоанатомическом исследовании обнаружено:

Макроскопически: кожа бледная, с желтушным оттенком, мягкие ткани пастозны. В серозных полостях умеренное количество прозрачной желтоватой жидкости. Серозные оболочки блестящие, несколько иктеричны. В просвете трахеи, бронхов жидкая кровь. Легкие темно-красного цвета, тестоватой консистенции. Сердце конусовидной формы. Миокард серовато-розового цвета. Клапаны сформированы правильно, створки тонкие, полупрозрачные. В полостях небольшое количество жидкой крови. Селезенка — 70,0 г (норма 40,0 г), эластической консистенции, синюшно-вишневого цвета, на разрезе без соскоба пульпы. Лимфоузлы брыжейки, бифуркационные паратрахеальные увеличены до 0,8 см, серовато-розовые. Вилочковая железа серовато-белая, 20,0 г. Слизистая пищевода с продольной складчатостью, с рассеянными эрозиями во всех отделах. В желудке кровь и свежие сгустки, слизистая с крупными эрозиями. Слизистая кишечника гиперемирована, складчатая, кишечное содержимое с примесью крови. Печень увеличена, 600 г (норма 500), с закругленным передним краем, эластической консистенции, желтовато-коричневого цвета, с гладкой поверхностью, на разрезе полнокровна. Желчевыводящие пути проходимы. Поджелудочная железа дольчатая, серовато-белая. Почки бобовидной формы, эластической консистенции, красного цвета. На разрезе малокровны, рисунок сохранен. Надпочечники листовидной формы, корковый слой желтого цвета. Полость черепа не вскрывалась.

Гистологическое исследование

Кишечник. В тонкой кишке в собственном слизистом слое полнокровие, мелкие кровоизлияния, рассеянная лимфомононуклеарная инфильтрация с примесью плазматических клеток. Дистрофические изменения клеток эпителия со слущиванием их на вершинах ворсинок. В солитарных фолликулах гиперплазия лимфоидной ткани, очаговые мононуклеарные скопления. В толстой кишке слизистая сохраняет строение, мелкие кровоизлияния в собственном слое слизистой.

Печень. Тотальная средне- и крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. В дольках очаговые лимфомононуклеарные скопления, фокальные некрозы гепатоцитов, много крупных клеток ретикуло-эндотелиальной системы, некоторые с явлениями эритрофагии. Отмечается рассеянная инфильтрация лимфоцитами и мононуклеарами портальных трактов.

Костный мозг. Клеточный состав представлен всеми ростками с умеренной гиперплазией и омоложением. Выявляются очаговые некрозы кроветворной ткани.

Лимфоузлы. Рисунок сохранен. Единичные фолликулы со светлыми центрами. В кортикальном и паракортикальном слоях микроабсцессы. В синусах множество макрофагов с наличием гемофагоцитоза (рис. 1).

Селезенка. Лимфоидные фолликулы без светлых центров. Отмечается пролиферация ретикулярных клеток, значительная инфильтрация мононуклеарными клетками с активным гемофагоцитозом, множественные микроабсцессы.

Вилочковая железа. Акцидентальная инволюция 4–5 степени: дольки уменьшены, разделены широкими тяжами фиброзной стромы, тельца Гассаля расширены. В клеточном составе большое количество крупных мононуклеарных фагоцитов с признаками эритрофагии (рис. 2).

Легкие. Преобладают альвеолы, заполненные кровью. Встречаются очаговые параваскулярные лимфомононуклеарные скопления.

Желудок. В слизистой острые эрозии, очаговые кровоизлияния.

Почки. Структура сохранена, клубочки малокровные, дистрофия эпителия канальцев.

Миокард. Выраженная дистрофия кардиомиоцитов. В миокарде интерстициальная реакция в виде мелких скоплений лимфомононуклеаров.

Из ткани печени, селезенки, легкого выделена Salmonella enteritidis.

Патологоанатомический диагноз: сальмонеллез (Salmonella enteritidis), септическая форма, гиперплазия лимфоидной ткани кишечника, лимфоузлов, селезенки, легких, микроабсцессы в брыжеечных лимфоузлах, селезенке, очаговые некрозы в костном мозге. Фоновое заболевание: иммунодефицитное состояние, пролиферация клеточных компонентов системы мононуклеарных фагоцитов с явлениями эритрофагии в лимфоузлах, вилочковой железе, печени.

Осложнения: ДВС-синдром: кровоизлияния в легкие, слизистую бронхов, пищевода, желудка, кишечника, острые эрозии слизистой пищевода, желудка. Выраженные дистрофические изменения внутренних органов. Респираторный дистресс-синдром: гиалиновые мембраны в легких.

Резюме. На основании данных анамнеза, клинического течения болезни, результатов клинико-лабораторного и патологоанатомического обследования был установлен диагноз сальмонеллеза, септикопиемического варианта с высевом из органов Salmonellaе enteritidis, осложненного гемофагоцитарным синдромом.

Диагноз подтвержден на аутопсии обнаружением в пораженных органах (тимус, селезенка, лимфатические узлы) массивной лимфомакрофагальной инфильтрации с явлениями гемофагоцитоза и очаговыми некрозами в костном мозге.

Имелись объективные трудности диагностики сальмонеллезной инфекции, в частности, отсутствия ее манифестации диарейным синдромом, исключительной редкостью септикопиемического варианта течения сальмонеллеза, вызванного Salmonellae enteritidis.

Генерализованная форма сальмонеллеза обусловлена дефектами в системе иммунитета, при ней формируется длительная бактериемия (которая бывает всегда кратковременной при локализованных гастроинтестинальных формах — гастроэнтерите и гастроэнтероколите). Интоксикационный синдром определяет эндотоксинемия, обусловленная разрушением энтеро- и цитотоксинов, продуцирующихся живыми сальмонеллами. В настоящее время отмечается особо, что септические формы сальмонеллеза характерны для ВИЧ-инфекции в стадии СПИДа. Ввиду этого, больной с сальмонеллезным сепсисом всегда должен обследоваться на ВИЧ-инфекцию. Такие инфекции, как малярия, гистоплазмоз, серповидно-клеточная анемия и другие, характеризующиеся перегрузкой фагоцитов, также предрасполагают к инвазивному сальмонеллезу.

В данном случае, несомненно, следовало провести дифференциальный диагноз между вторичным и первичным ГФС, так как при обеих нозологиях пусковым механизмом заболевания может быть инфекция, а клиническое течение, лабораторные данные, морфологическая характеристика часто схожи. Основным отличием двух форм ГФС может быть персистирующий дефицит NK-клеток, который наблюдается при первичном и не выражен при вторичном ГФС. Поскольку иммунологическое обследование не проводилось, исключить наследственный характер заболевания не представлялось возможным. Сложность ведения больных с ГФС в отделениях реанимации определяется следующими положениями:

• Критерии диагностики не являются высокоспецифичными (клиника сепсиса, СПОН, синдром системного воспалительного ответа (англ. systemic inflammatory responce syndrome — SIRS)). Нет четкой клинической границы между этими синдромами.
• Сепсис — более частый диагноз, не предполагающий назначения необходимой для лечения ГФС иммуносупрессивной терапии (дексаметазон, циклоспорин, этопозид, трансплантация кроветворных стволовых клеток).
• Принципиальной позицией является положение о безуспешности посиндромной и органозамещающей терапии без назначения иммуносупрессивной терапии.
• Тяжелая комбинированная патология гемостаза осложняет проведение любых инвазивных манипуляций и требует агрессивной трансфузионной поддержки на основании точного мониторинга гемостаза в реальном времени [2].

Литература

1. Arceci R. J. When T cells and macrophages do not talk: the hemophagocytic syndromes // Curr Opin Hematol. 2008; 15 (4): 359–367.
2. Мосчан М. А., Полтавец Н. В. ГФС в неотложной и интенсивной терапии // Педиатрическая фармакология. 2011; 8 (2); 85–88.
3. Охотникова Е. Н. и соавт. Гемофагоцитарный синдром в педиатрической практике // Педиатрия. 2011; 90 (4); 61–70.
4. Малышенкова Н. К. Клинические формы хронической Эпштейна–Барр вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения // Лечащий Врач. 2003. № 9. С. 32–38.
5. Анохин В. А., Фаткуллина Г. Р., Акчурина Л. Б. Гемофагоцитарный синдром и герпес-вирусные инфекции // Журнал инфектологии. 2012; 4 (1); 81–83.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач