Экзокринная недостаточность при заболеваниях поджелудочной железы и других проблемах органов пищеварения: диагностика и коррекция | Плотникова Е.Ю., Краснов К.А., Краснов О.А.

Введение

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭНПЖ) определяется дефицитом экзокринных ферментов поджелудочной железы (ПЖ), что приводит к неспособности поддерживать нормальное пищеварение. Это неадекватное переваривание питательных веществ и, особенно, жировая мальабсорбция, которая наблюдается, когда уровень интрадуоденальной липазы падает ниже 5–10% от ее нормы [1, 2], что приводит к панкреатической стеаторее, снижению массы тела и, потенциально, к снижению качества жизни [2, 3]. Кроме того, ЭНПЖ при муковисцидозе или хроническом панкреатите (ХП) характеризуется уменьшением выработки бикарбонатов, снижая кишечный рН, что приводит к нарушению конъюгации жиров желчными кислотами [3]. Нарушение пищеварения усугубляется снижением секреции ПЖ липазы и колипазы, что еще больше замедляет гидролиз внутрипросветного жира.

Ведущей причиной ЭНПЖ является ХП [3, 4]. Другие причины ЭНПЖ включают острый панкреонекроз в анамнезе, рак ПЖ, операции на ПЖ, муковисцидоз. Непанкреатическая этиология включает глютеновую болезнь, сахарный диабет (СД), болезнь Крона, операции на желудке, операции по шунтированию или резекции двенадцатиперстной кишки, синдром короткой кишки и синдром Золлингера — Эллисона [3]. Симптомы ЭНПЖ могут включать стеаторею (желтовато-желтый, рыхлый, жирный, обильный стул с неприятным запахом), дискомфорт в животе, вздутие живота и снижение массы тела. Хотя плавающий на поверхности воды кал часто считают признаком стеатореи, это не так; скорее прилипание к унитазу — более четкий признак стеатореи [3].

Причины развития ЭНПЖ

Хронический панкреатит представляет собой перманентный воспалительный процесс с необратимыми морфологическими изменениями ПЖ, это прогрессирующее фиброзно-воспалительное заболевание с устойчивым поражением ацинарных, протоковых и островковых клеток. Ежегодная заболеваемость ХП составляет 4–12 случаев на 100 000 населения, наблюдается тенденция к росту частоты этой болезни во всем мире [5, 6]. Этиология ХП включает хроническую интоксикацию (длительное воздействие алкогольных напитков и курение), гиперлипидемию, желчнокаменную болезнь, единичные и/или множественные генетические мутации (PRSS1, SPINK1, CTRC, CASR, CFTR, CLDN2 и CPA1), аутоиммунные заболевания [6]. Теории патогенеза включают окислительный стресс, токсико-метаболические нарушения, нарушение функции протоков или их обструкцию и некроз-фиброз ПЖ. ХП, как правило, прогрессирует с выраженной вариабельностью болей в животе и желудочно-кишечных симптомов, которые значительно снижают качество жизни. Как распространенность, так и частота ЭНПЖ и ХП в настоящее время недооценены. Так, распространенность ХП оценивается примерно в 50 случаев на 100 000, но это значительно заниженная цифра с учетом заболеваемости и средней выживаемости, которая составляет 100–200 случаев на 100 000 человек [6]. При ХП примерно у 20% пациентов со временем развивается ЭНПЖ в результате прогрессирующего нарушения функции ацинарных клеток [7]. P. Layer et al. [7] обнаружили, что медиана продолжительности периода от начала симптоматического заболевания до ЭНПЖ была значительно больше при ХП с ранним началом (средний возраст начала 19,2 года), чем при хроническом идиопатическом панкреатите с поздним началом (средний возраст начала 56,2 года) или алкогольном панкреатите (средний возраст начала 43,9 года) — 26,3, 16,9 и 13,1 года соответственно. Неудивительно, что лечение ХП и его осложнений требует значительных ресурсов [8].

На фоне ЭНПЖ снижается всасывание жиров, включая незаменимые жирные кислоты, жирорастворимых витаминов A, D, E и K, кальция, магния, цинка, тиамина и фолиевой кислоты [9]. ЭНПЖ при ХП часто проявляется диареей, дискомфортом и/или болью в животе, потерей веса и выраженной стеатореей (>7 г жира в кале / 24 ч) [6]. Интермиттирующая или длительная мальнутриция в результате ЭНПЖ увеличивает частоту остеопении/остеопороза, переломов, сердечно-сосудистых заболеваний и инфекций. Эти осложнения развиваются на фоне различий между исходным уровнем здоровья людей в результате воздействия социально-экономических (алкоголизм, курение и др.), географических или других факторов, с которыми связаны менее благоприятные исходы ХП, прежде всего мальнутриция [6].

Муковисцидоз является аутосомно-рецессивным заболеванием, вызванным мутацией гена, который кодирует хлоридный канал, называемый регулятором трансмембранной проводимости (CFTR). В эпителиальных клетках протоков CFTR высокоэкспрессирован и обеспечивает транспортировку жидкости и анионов в просвет [10]. Дисфункция гена CFTR обусловливает уменьшение объема просветной жидкости и снижение pH, что приводит к преципитации белка в просвете протоков и нарушению нормальной функции ацинарных клеток. ЭНПЖ чаще всего наблюдается у детей при рождении или вскоре после него из-за внутриутробного повреждения экзокринного отдела ПЖ. D.L. Waters et al. [11] по результатам скрининга новорожденных с муковисцидозом показали, что у 63% детей имеется ЭНПЖ и почти у 30% с исходно сохраненной функцией ПЖ экзокринная недостаточность развивается в течение последующих 36 мес. Лица с мутациями класса IV, V или VI (менее тяжелые мутации гена CFTR и, следовательно, некоторая сохраненная функция CFTR), как правило, страдают от ЭНПЖ в более позднем возрасте [12, 13]. M. Corey et al. [14] сравнили 1000 пациентов из клиник по лечению муковисцидоза в Бостоне и Торонто и продемонстрировали, что длительная нелеченая ЭНПЖ связана с худшим долгосрочным исходом и что пациенты, которые придерживались диеты с высоким содержанием жиров (100 г и более в день) с более высокими дозами ферментов ПЖ, чувствовали себя лучше, чем те, кто находится на диете с низким содержанием жира и ферментов ПЖ. В целом недостаточность ПЖ, требующая пожизненной экзокринной заместительной терапии, обнаруживается примерно у 85% пациентов с муковисцидозом [10]. Рекомендуется, чтобы у детей и взрослых с муковисцидозом на один прием пищи доза липазы была 2500 единиц на 1 кг массы тела или 10 000 единиц липазы на 1 кг массы тела в день [3].

Операции на ПЖ. Факторами, которые способствуют развитию ЭНПЖ после операции на ПЖ, являются уменьшение объема ткани ПЖ, обширная денервация после диссекции лимфатических узлов и хирургически измененная анатомия [3]. Такие состояния, как рак ПЖ, внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования, предраковые муцинозно-кистозные поражения и доброкачественные опухоли ПЖ, могут привести к ЭНПЖ из-за обструкции панкреатического протока. Степень ЭНПЖ определяется характером операции и объемом резекции ПЖ и зависит от объема остаточной полноценно функционирующей паренхиматозной ткани ПЖ после операции [3]. Механизм развития ЭНПЖ у пациентов, перенесших операцию Уиппла (панкреатодуоденэктомия), может быть связан с неправильным соотношением секретируемых эндогенных панкреатических ферментов, смешивающихся с химусом. В крупных систематических обзорах сообщается о 19–80% случаев развития ЭНПЖ после дистальной панкреатэктомии [15–17], тем не менее этот широкий разброс может быть частично результатом использования различных диагностических методов [18, 19]. Послеоперационная частота развития ЭНПЖ после операции Уиппла составляет 56–98% [3]. C.M. Halloran et al. [20], проанализировав данные 40 пациентов, перенесших резекцию ПЖ по поводу злокачественного новообразования, обнаружили, что ЭНПЖ была распространенной и стойкой после операции, но не проявлялась выраженной симптоматикой, однако у этих пациентов было более низкое качество жизни.

Целиакия — это хроническое воспалительное заболевание кишечника, которое может возникнуть у генетически предрасположенных людей, вызванное употреблением в пищу глютена. Распространенность этого заболевания в различных странах мира составляет примерно 1–2%. При глютеновой болезни экзокринная функция ПЖ по своей природе нормальная, но в результате атрофии ворсинок двенадцатиперстной кишки снижается уровень высвобождения холецистокинина-панкреазимина, что объясняет нарушение сокращения желчного пузыря и снижение экзокринной секреции ПЖ [3].

Сахарный диабет. Термин «островково-ацинарная ось» используется для описания эндокринно-экзокринной взаимосвязи внутри ПЖ, посредством которой реализуется физиологическое взаимодействие между этими различными типами клеток [3]. Патофизиологически СД может приводить к ЭНПЖ, и, наоборот, длительно существующая ЭНПЖ может быть фактором развития СД [2, 21]. При СД есть несколько возможных механизмов, которые могут привести к ЭНПЖ: отсутствие трофического действия инсулина, а также, потенциально, глюкагона и соматостатина на ацинарные клетки, аутоиммунное повреждение островковых клеток, вызывающее деструкцию как эндокринной, так и экзокринной ткани, и снижение экзокринной секреции ПЖ как осложнение диабетической невропатии. Таким образом, отсутствие выработки инсулина и аутоиммунные факторы при СД 1 типа объясняют более высокую наблюдаемую распространенность ЭНПЖ, чем при СД 2 типа (около 60% против 30%) [3].

Как диагностировать ЭНПЖ?

За последние несколько десятилетий было разработано множество тестов для выявления ЭНПЖ, которые классифицируются как прямые и непрямые измерения экзокринной функции ПЖ. Однако многие из них имеют низкую чувствительность или специфичность (например, уровень трипсина в сыворотке крови, количественный анализ жира в кале) и/или доступны только в ограниченных центрах (дыхательный тест со смешанными триглицеридами, меченными изотопом C¹³). Все тесты для функциональной оценки ПЖ делятся на зондовые и беззондовые [22].

I. Зондовые — определение содержания бикарбонатов, ферментов в дуоденальном содержимом: Прямые — стимуляция непосредственно ацинарных и протоковых клеток ПЖ (секретин-панкреозиминовый, секретин-церулеиновый, эуфиллино-кальциевый тесты).

Непрямые — стимуляция выработки секретина и панкреозимина (тест Лунда, солянокисло-масляный тест).

II. Беззондовые тесты:

Прямые — определение содержания панкреатических ферментов в кале (панкреатическая эластаза 1 (ПЭ-1), химотрипсин и др.).

Непрямые — определение содержания продуктов гидролиза субстратов:

в кале (копроскопия, суточное выделение жира);

в моче (ПАБК-тест, панкреолауриловый тест, тест Шиллинга);

в выдыхаемом воздухе (триглицеридный, протеиновый, амилазный и др.).

Секретин-панкреозиминовый тест (СПЗТ) является «золотым стандартом» в диагностике патологии ПЖ. Этот тест позволяет отличить первичную недостаточность функции ПЖ от вторичной. Если имеет место первичная панкреатическая недостаточность, то снижается активность ферментов и бикарбонатов, объем секрета в дуоденальном просвете, так как поражена паренхима ПЖ (например, при ХП, муковисцидозе). При вторичной панкреатической недостаточности количество ферментов ПЖ в дуоденальном просвете при проведении СПЗТ окажется нормальным, так как ферменты синтезируются в достаточном количестве, но недостаточно активируются (например, при холестазе — из-за недостаточного количества желчных кислот, активирующих липазу в дуоденальном просвете) [22].

Хотя прямые тесты, стимулированные гормонами, остаются «золотым стандартом» для оценки внешнесекреторной функции ПЖ, они требуют громоздкого оборудования, сопряжены с дискомфортом для пациента, риском осложнений и являются малодоступными [23]. Тестирование может быть некомфортным для пациентов из-за введения трубки Дрейлинга через рот, внутривенного введения секретина или холецистокинина и периодического сбора секрета ПЖ из двенадцатиперстной кишки. Была разработана упрощенная версия этого теста, называемая эндоскопическим секретиновым тестом для оценки функции ПЖ, но его диагностическая информативность для ЭНПЖ не доказана [24, 25]. Клиницисты часто используют эмпирическую оценку содержания ферментов ПЖ для постановки диагноза ЭНПЖ, основываясь, например, на сообщениях пациентов об уменьшении стеатореи на фоне приема ферментных препаратов [26]. Однако определение точных, неинвазивных биомаркеров нарушений функции ПЖ является приоритетом.

Неинвазивные функциональные тесты включают определение фекального химотрипсина, ПЭ-1, бентиромида (NBT-PABA) или флуоресцеина дилаурата, 72-часовой анализ фекального жира [27, 28]. Анализы фекального химотрипсина ограничены тем, что химотрипсин склонен к протеолитической деградации, и анализ не может дифференцировать экзогенный химотрипсин, содержащийся в препаратах ферментов ПЖ [29]. Количественная (72-часовая) оценка жира в кале считается «золотым стандартом» среди непрямых тестов для оценки функции ПЖ [30, 31]. Однако этот тест, который измеряет глобальную мальабсорбцию жира за 3 сут, не очень удобен и, как правило, вызывает дискомфорт у пациентов.

Панкреатическая (фекальная) эластаза 1, впервые описанная Balo и Banga в 1950 г. [32], является представителем семейства протеазных ферментов, секретируемых ацинарными клетками. ПЭ-1 очень стабильна во всем кишечном тракте из-за отсутствия соответствующей протеолитической деградации [33], а исследования демонстрируют значительную корреляцию между уровнем ПЭ-1 и содержанием других ферментов ПЖ, таких как дуоденальная липаза, амилаза, трипсин и концентрация бикарбонатов [34, 35]. Анализ ПЭ-1 — это иммуноферментный твердофазный анализ (ELISA), который позволяет оценить активность фермента даже при одновременном приеме ферментных препаратов. ПЭ-1 была охарактеризована как высокочувствительный биомаркер умеренной и тяжелой недостаточности ПЖ с чувствительностью 73–100% и специфичностью 80–100% [36, 37].

Популяционное исследование среди 914 участников в Норвегии показало, что распространенность ЭНПЖ, которую определяли по уровню ПЭ-1 <200 мкг/г, составляет 11,5% [38]. В Словении среди 90 пациентов с серологическими и гистологическими признаками глютеновой болезни распространенность ЭНПЖ (ПЭ-1 <200 мкг/г) составила 4,4%, при этом по данным МРТ ни в одном случае не было выявлено изменений ПЖ [39]. ЭНПЖ (ПЭ-1 <200 мкг/г) была диагностирована у 15% бессимптомных выздоровевших алкоголиков в проспективном исследовании, проведенном в Бразилии [40]. Следовательно, ПЭ-1 может рассматриваться как скрининговый тест. Иммуноанализ на ПЭ-1 относительно недорог, требует менее 1 г кала и входит в отечественные клинические рекомендации по ХП [41]. На результаты анализа не влияет диета или голодание. Собранный образец стабилен до 14 дней при хранении в холодильнике. Поскольку измеряется концентрация ПЭ-1 в кале, водянистый кал почти всегда будет приводить к низким значениям фермента, поэтому этот тест следует проводить в клинических условиях, когда есть подозрение на ЭНПЖ, из сформированного кала. Кроме того, можно проводить исследование ПЭ-1 на фоне заместительной терапии панкреатином, поскольку ферменты свиньи не вступают в перекрестную реакцию с антителами к фекальной эластазе человека. В результате ПЭ-1 заменила «пробирочные тесты» и измерение жира в кале в большинстве центров и стала для многих единственным способом определения ЭНПЖ.

Коррекция ЭНПЖ

Пациентам с ЭНПЖ рекомендуется диета с низким содержанием жиров для минимизации боли в сочетании с заместительной ферментотерапией (ЗФТ) для эффективного лечения стеатореи. Жирорастворимые витамины A, D, E и K следует добавлять по показаниям и принимать вместе с ЗФТ [42], также рекомендуется отказ от курения и употребления алкоголя.

Основной целью ЗФТ является уменьшение выраженности симптомов, связанных с нарушением пищеварения, и предотвращение смертности, связанной с мальабсорбцией [43]. Перорально вводимые панкреатические ферменты были доступны, по крайней мере, с XIX в., когда для улучшения пищеварения использовались различные способы изготовления ферментов. В то время было известно, что перорально вводимые ферменты разрушаются в желудочном соке и что они наиболее эффективны при приеме в щелочной среде [44]. Обзор исследований начала XX в. по использованию ферментов ПЖ для лечения стеатореи, вторичной по отношению к внешнесекреторной недостаточности ПЖ, показал широкий разброс в эффективности, обусловив снижение частоты выявления стеатореи в среднем на 50% [45, 46]. Целью терапии ферментами ПЖ является восстановление нормального всасывания жира путем доставки «достаточного количества активной липазы в нужное место — в двенадцатиперстную кишку и проксимальную часть тощей кишки, причем в нужное время, т. е. параллельно с опорожнением желудка от питательных веществ» [47]. Эта цель остается труднодостижимой, несмотря на внедрение и использование современных высокоактивных ферментных препаратов [48–50].

Панкреатин следует принимать с первым кусочком еды и рассмотреть возможность добавления дополнительных ферментов во время или ближе к концу еды. Так, если прием пищи длится менее 15 мин, все ферменты можно принимать в начале еды; при 15–30-минутном приеме пищи рекомендуется принимать половину ферментных препаратов с первой порцией, а другую половину — в середине еды; при более длительном приеме пищи рекомендуется принимать одну треть в начале, одну треть в середине и одну треть в конце. Обоснование приема ферментов ПЖ во время еды состоит в том, чтобы имитировать действие наших собственных эндогенных ферментов ПЖ. В частности, чем больше потребляется пищи и/или чем больше количество жира в рационе, тем выше уровень секреции эндогенных ферментов ПЖ; таким образом, количество употребленного панкреатина должно соответствовать этому.

Стратегии ведения при отсутствии ответа на ЗФТ ПЖ:

увеличить дозировку панкреатина;

проверить правильность приема препарата;

добавить ингибиторы кислоты;

рассмотреть возможность добавления ферментов во время и ближе к концу еды;

рассмотреть возможность использования микро-сфер, к примеру, с добавлением ферментного препарата с быстрым высвобождением;

рассмотреть возможность наличия сопутствующего желудочно-кишечного расстройства.

В Российской Федерации зарегистрирован препарат панкреатина Пензитал Гастро^® («Шрея Лайф Саенсиз Пвт. Лтд.», Индия) с энзимной активностью липазы 6000 ЕД FIP, амилазы — 4500 ЕД FIP, протеазы — 300 ЕД FIP (Federation International Pharmacopeia — Федеративная международная фармакопея), это оптимально подобранный состав, аналогичный ферментам ПЖ человека. Панкреатические ферменты высвобождаются из препарата в щелочной среде тонкой кишки, так как защищены от действия желудочного сока кишечнорастворимой оболочкой. Препарат не содержит компонентов желчи, безопасен при заболеваниях печени и желчного пузыря. Пензитал Гастро^® показан при ЭНПЖ, связанной с муковисцидозом, ХП или другими состояниями, при которых может потребоваться терапия ферментами ПЖ (обструкция протоков поджелудочной железы или общего желчного протока, состояние после приступа острого панкреатита и возобновления энтерального или перорального питания и др.). Препарат может быть рекомендован для улучшения переваривания пищи пациентам с нормальной функцией ЖКТ в случае погрешностей в питании (употреблении жирной пищи, переедании и т. д.) [51].

В сравнительном исследовании [52] была изучена эффективность препарата Пензитал у пациентов с ХП и желчнокаменной болезнью (ЖКБ). Результаты исследования продемонстрировали статистически значимые (р≤0,05) преимущества приема Пензитала, обеспечивавшего более частое уменьшение выраженности диспепсии, болевого синдрома, метеоризма, стеатореи, более существенное снижение содержания нейтрального жира по данным копрограммы. По мнению авторов, терапия Пензиталом позволяет улучшить качество жизни пациентов с нарушениями пищеварения на фоне ХП и ЖКБ, поскольку существенно уменьшает потребность в соблюдении диеты с низким содержанием жира и экстрактивных веществ [52].

В исследованиях [53, 54] с группами пациентов, сопоставимых по степени ЭНПЖ, Пензитал статистически значимо (р≤0,05) более выраженно уменьшал болевой синдром, выраженность диареи, креаторею и стеаторею по результатам копрограммы.

Для повышения эффективности ЗФТ в ряде случаев, как указано выше, возникает необходимость в назначении кислотосупрессивных препаратов. Одним из них является Омитокс Гастро® (омепразол компании «Шрея Лайф Саенсиз Пвт. Лтд.», Индия), который зарегистрирован в Российской Федерации в дозах 10 и 20 мг и продемонстрировал высокую эффективность в ряде отечественных исследований [55, 56].

Заключение

Наиболее частыми причинами ЭНПЖ у взрослых являются ХП и рак ПЖ, и клиницисты должны проявлять повышенную бдительность в отношении таких пациентов, когда решающее значение имеет ранняя диагностика и оптимизация лечения ЭНПЖ. Заместительная терапия ферментами ПЖ безопасна и эффективна при лечении ЭНПЖ, является неинвазивной, практически не имеет побочных эффектов. Она должна назначаться своевременно и в достаточной дозировке с целью уменьшения панкреатической стеатореи, устранения мальдигестии и мальабсорбции, служить профилактикой смертности, связанной с мальдигестией. Необходимы более эффективные стратегии для преодоления рН-барьеров желудка и кишечника, чтобы максимально обеспечить надлежащую доставку ферментов в двенадцатиперстную кишку. 

Сведения об авторах:

Плотникова Екатерина Юрьевна — д.м.н., профессор, профессор кафедры поликлинической терапии, постдипломной подготовки врачей и сестринского дела, руководитель курса клинической гастроэнтерологии ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России; 650022, Россия, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а; научный руководитель Кузбасского областного гепатологического центра ГАУЗ ККБСМП; 650000, Россия, г. Кемерово, ул. Н. Островского, д. 22; ORCID iD 0000-0002-6150-1808.

Краснов Константин Аркадьевич — к.м.н., доцент кафед-ры госпитальной хирургии ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России; 650022, Россия, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а; директор Кузбасского областного гепатологического центра ГАУЗ ККБСМП; 650000, Россия, г. Кемерово, ул. Н. Островского, д. 22.

Краснов Олег Аркадьевич — д.м.н., профессор кафедры общей, факультетской хирургии и урологии ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России; 650022, Россия, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а; ORCID iD 0000-0002-5214-7771.

Контактная информация: Плотникова Екатерина Юрьевна, e-mail: eka-pl@rambler.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 15.04.2022.

Поступила после рецензирования 16.05.2022.

Принята в печать 30.05.2022.

About the authors:

Ekaterina Yu. Plotnikova — Dr. Sc. (Med.), Professor, professor of the Department of Polyclinic Therapy, Postgraduate Medical Education and Nursing, Head of the Course of Clinical Gastroenterology, Kemerovo State Medical University; 22A, Voroshilov str., Kemerovo, 650029, Russian Federation; Scientific Director of the Kuzbass Hepatological Center, M.A. Podgorbunskiy Kuzbass City Hospital of Emergency Medical Aid; 22, N. Ostrovskiy str., Kemerovo, 650000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6150-1808.

Konstantin A. Krasnov — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Hospital Surgery, Kemerovo State Medical University; 22A, Voroshilov str., Kemerovo, 650029, Russian Federation; Director of the Kuzbass Hepatological Center, M.A. Podgorbunskiy Kuzbass City Hospital of Emergency Medical Aid; 22, N. Ostrovskiy str., Kemerovo, 650000, Russian Federation.

Oleg A. Krasnov — Dr. Sc. (Med.), professor of the Department of General, Faculty Surgery, and Urology, Kemerovo State Medical University; 22A, Voroshilov str., Kemerovo, 650029, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5214-7771.

Contact information: Ekaterina Yu. Plotnikova, e-mail: eka-pl@rambler.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 15.04.2022.

Revised 16.05.2022.

Accepted 30.05.2022.