Единство системы «кишечник — легкие» и роль полезной микробиоты в защите от инфекций | Таранушенко Т.Е.

Введение

Взаимосвязь желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и респираторной системы на основе представлений об оси, связывающей кишечник и легкие, активно обсуждается в высокорейтинговых научных изданиях.

Согласно сформулированной научной концепции микробиом кишечника оказывает значимое влияние на поддержание нормального биоценоза дыхательных путей и функциональное состояние легких [1–3].

Важность микробиома не вызывает сомнений. Известно, что микробиом человека играет значимую роль в формировании, «обучении» и функционировании иммунной системы человека, при этом микробной экосистеме ЖКТ принадлежит особое место, так как кишечник имеет наибольшую контактную поверхность с внешним миром. Через поступление пищевых антигенов и присутствие различных представителей микробного сообщества, а также их метаболитов и молекулярных микроструктур кишечник оказывает существенное влияние на иммунорегуляторные процессы в организме [4, 5].

Вместе с тем различные внешние факторы (нерациональное питание, болезни, лекарственные препараты и др.) могут изменять качественный и количественный состав симбиотов и этим провоцировать ряд патологических состояний, сопровождающихся снижением барьерных функций кишечника, ограничением адгезивной способности нормальной микрофлоры по отношению к эпителию кишечника с образованием защитного пристеночного слоя, снижением синтеза антимикробных веществ (органических кислот, перекиси водорода и других биологически активных субстанций), ослаблением конкуренции с патогенными микроорганизмами за источники питания, избыточным присутствием факультативных и транзиторных бактерий с высоким инфекционным потенциалом и риском инвазии и транслокации патогенов, в том числе в системный кровоток [5, 6].

Способность кишечной микробиоты противостоять инфекции при энтеральном пути проникновения является бесспорным фактом, однако механизмы выстраивания такой защиты и современные представления о взаимодействии различных систем единого организма в условиях угрозы или течения инфекционного процесса вызывают особый интерес исследователей и являются необычайно актуальными в настоящее время, когда мультисистемные проявления патологических состояний перестают быть редкостью. Предложенные научные гипотезы рассматривают влияние микробных метаболитов, эндотоксинов, цитокинов и нейропептидов кишечника на респираторную систему через кровоток; при этом подчеркивается двунаправленное (перекрестное) взаимодействие по оси «кишечник — легкие». Ряд исследований свидетельствуют о влиянии метаболитов кишечной микробиоты на миграцию гемопоэтических предшественников костного мозга и на разрешение воспалительного процесса в легких [7, 8].

Научные поиски и дискуссии о взаимодействии макроорганизма с патогенами и симбиотами человека имеют большое значение не только для понимания причинно-следственных связей, но и для расширения представлений о важности микробиоты кишечника в поддержании здоровья, предупреждении развития болезней и создании терапевтических подходов в клинической практике.

Связь между слизистой оболочкой легких и кишечника прослежена в последних научных работах, посвященных COVID-19 [8–10]. При известной тропности вируса SARS-CoV-2 к эпителию слизистой дыхательных путей многочисленные сведения указывают на ЖКТ как на не менее важную мишень для вируса. При этом кишечный дисбиоз и сопутствующие повреждения барьера с транслокацией бактерий, лейкоцитов и медиаторов воспаления способствуют ухудшению респираторного статуса больных COVID-19. В связи с этими новыми данными предлагаются дополнительные терапевтические вмешательства с применением пре- и пробиотиков, которые нацелены на восстановление состояния эубиоза путем модуляции кишечной микробиоты. Предложенный подход направлен на улучшение течения инфекции и предотвращение наихудших исходов COVID-19.

Установлено, что предупредительные сигналы от комменсалов кишечника воздействуют на слизистую оболочку легких и усиливают противовирусное состояние эпителиальных и/или иммунокомпетентных клеток, а также контролируют репликацию вируса на ранних этапах инфекции. Повышение врожденного иммунитета при этом способствует повышению эффективности клеточного и гуморального адаптивного ответа в последующем течении COVID-19. Серьезного внимания заслуживают данные о причастности дисбиоза кишечника к повышенной смертности от респираторных инфекций, вероятно, вследствие дисрегуляции иммунного ответа, с повышенной секрецией интерферона γ, интерлейкина (ИЛ) 6, CCL2 и снижением регуляторных Т-клеток в легких и ЖКТ [9–11].

Механизмы взаимосвязи кишечника и респираторного тракта

Значение кишечной микробиоты и ее взаимосвязь с состоянием слизистой оболочки респираторного тракта рассматриваются с позиции четырех наиболее изученных механизмов, которые в настоящее время дополняются новыми данными, полученными в последних исследованиях SARS-CoV-2 [11–17]:

Мукозальный иммунитет. Иммунитет слизистых реализуется через единую структурированную систему МАЛТ (мукозоассоциированная лимфоидная ткань), которая обеспечивает многоуровневую противомикробную защиту организма: от «пассивной» гуморальной через активный антиген-неспецифический врожденный иммунитет к высокоспецифическому адаптивному иммунитету с возможностью перехода с местного уровня на системный. Особенностью МАЛТ, позволяющей считать эту систему отдельной и самостоятельной, является «закон хоминга МАЛТ». В соответствии с этим законом активация адаптивного иммунитета на любом уровне МАЛТ запускает пул антиген-специфических клеток, часть которых остается на исходном уровне иммунного ответа, а часть выходит в системный кровоток и транспортируется в другие отделы МАЛТ (происходит расселение — «хоминг»). Если проникновение патогена произошло в кишечнике (GALT), то в дальнейшем секретирующие патоген-специфические IgA В-лимфоциты могут обнаружиться в бронхолегочных лимфатических фолликулах (BALT). За счет этого механизма формируется глобальная защита всех барьерных тканей. Иммунологическая связь легких и кишечника является одним из ведущих механизмов, посредством которых кишечник влияет на ось «кишечник — легкие». Миграция иммунных клеток из ЖКТ в слизистую оболочку дыхательных путей способствует улучшению локального иммунного ответа при респираторных инфекциях.

Продукты биологического распада микробных клеток. Микроорганизм-ассоциированные (MAMP) и/или патоген-ассоциированные (PAMP) молекулярные структуры способны взаимодействовать с сигнальными рецепторами клеток врожденного иммунитета и реализовывать системные эффекты. MAMP образуются в результате постоянного разрушения микроорганизмов и являются биологически активными фрагментами, способными проходить через слизистый слой, контактировать с эпителием, доставляться дендритными клетками в различные органы и системы (внекишечные), взаимодействовать с PRR (паттерн-распознающие рецепторы) на иммунных клетках, которые осуществляют связь между клетками врожденного иммунитета и другими клетками организма, объединяют, координируют деятельность всех компонентов иммунного ответа и выполняют функцию иммунорегуляторов, поддерживающих «тонус» иммунитета в барьерных тканях (в том числе в респираторной системе). Предполагается, что пробиотики также модулируют работу иммунной системы за счет связывания MAMP с PRR (наиболее изученными PRR являются Toll-Like Receptors (TLR)), которые представлены мембранными гликопротеинами, экспрессируются в слизистой оболочке и противостоят бактериальным и вирусным патогенам.

Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, 2, 6, 8, 12, фактор некроза опухолей α, интерферон γ, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). Цитокины вызывают развитие воспалительной реакции с подключением всех имеющихся систем защиты от инфекционных агентов. Важно, что представители микробиома не индуцируют цитокиновые каскады и не инициируют развитие тяжелых состояний. И напротив, отсутствие или снижение симбиотической нагрузки может вызывать развитие заболевания. Объяснение этому пока не найдено, но исследования иммуносупрессивного и толерогенного эффекта микробиоты указывают на то, что отдельные комменсалы приводят к «хронической» активации комменсал-специфических Т-регуляторных клеток (Treg и Tr1) и продукции главного противовоспалительного цитокина — ИЛ-10. Парадоксальные различия в механизмах развития про- и противовоспалительного ответа нуждаются в дальнейшем изучении, однако непрерывность цитокинового сигналинга о состоянии барьерного иммунитета без генерации воспалительного ответа, а также снижение микробиотоопосредованной активации при нарушениях барьерной функции ЖКТ с развитием хронических воспалительных заболеваний признаются большинством исследователей. Отмечено, что цитокины и факторы роста, секретируемые энтероцитами под воздействием микробиоты, достигают системного кровотока и на клеточном уровне реализуют целевые эффекты в трех направлениях:

активация клеток, несущих sPRR, с усилением их защитного потенциала (продукция противомикробных пептидов и комплемента, фагоцитоз, продукция активных форм кислорода);

стимуляция антиген-специфических клеток адаптивного иммунитета к переходу в активированное состояние с улучшением эффекторной функции (зрелые В-лимфоциты увеличивают продукцию иммуноглобулинов (sIgA), повышением чувствительности к антигенной стимуляции и нарастанием киллерной функции Т-эффекторов;

инициация прайминга наивных лимфоцитов и их подготовка к началу адаптивного иммунного ответа.

Метаболиты кишечной микробиоты. Наиболее изученными метаболитами представителей кишечного биоценоза являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), которые образуются в процессе бактериальной ферментации неперевариваемых углеводов в анаэробных условиях (уксусная, пропионовая и масляная кислоты) и являются важнейшими энергетическими субстратами для эпителиальных тканей. В норме микробиота кишечника синтезирует около 50–100 ммоль/л КЦЖК в день. Основным «потребителем» КЦЖК являются колоноциты, образующие из этого субстрата до 70% молекул АТФ. Вместе с тем известно, что КЦЖК (уксусная, пропионовая, масляная) обладают иммунорегуляторными свойствами, способны соединяться с поверхностными рецепторами и модулировать функцию иммунной системы. Схожие эффекты демонстрируют пробиотики.

Пробиотики

Фундаментальные и клинические исследования уже внесли существенный вклад в понимание значимости полезных бактерий в реакциях местного и системного иммунного ответа, их способности модифицировать болезнь и модулировать лекарственную терапию, а также быть ресурсом профилактической медицины и выступать в качестве инструмента по управлению как инфекционными, так и неинфекционными заболеваниями. В настоящее время эти задачи реализуются с учетом потенциальных возможностей пробиотиков.

Пробиотики — это живые микроорганизмы, оказывающие положительные эффекты на состояние здоровья человека в контролируемых клинических исследованиях (WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics, 2017).

Изучение влияния пробиотиков на патологические состояния, ассоциированные с дисфункцией иммунной системы (аллергические, аутоиммунные и иммунокомплексные заболевания), с инфекциями и критическими неотложными ситуациями (искусственная вентиляция легких, хирургические вмешательства и др.), остаются актуальными и вместе с тем дискуссионными в связи с разноречивыми данными по этой проблеме.

Современные представления о возможностях лечебно-профилактического использования пробиотиков
(и пробиотических продуктов) у детей с респираторными инфекциями также неоднозначны [18–25].

Респираторные инфекции, COVID-19 и пробиотики

Респираторные инфекции являются наиболее распространенными заболеваниями детского возраста, в структуре которых ведущее место занимают острые респираторные заболевания (ОРЗ) в виде различных нозологических форм (назофарингит, фарингит, ларингит, трахеит, острая инфекция верхних дыхательных путей неуточненная). Около 90% всей инфекционной патологии детского возраста и более 80% всех вызовов врачей на дом обусловлены ОРЗ. Наиболее высокий уровень заболеваемости респираторными инфекциями отмечается у детей раннего возраста и дошкольников, посещающих организованные коллективы [26–28].

Серьезную проблему для амбулаторной педиатрической практики представляют дети с повторными и затяжными вариантами респираторного заболевания, при которых результатом развития очередного эпизода инфекции являются не только вирусные воздействия, но и особенности иммунного ответа. В рамках известной концепции иммунной незрелости, имеющей транзиторный характер, у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями отмечаются низкая степень привлечения фагоцитов в подслизистый слой и эпителий, нарушение продукции интерферонов, снижение концентрации иммуноглобулинов, особенности Т-клеточного иммунного ответа и т. д. Важно, что повышенная частота респираторных инфекций у детей рассматривается с позиции необходимости «обучения» иммунной системы умению контактировать с различными патогенами. При этом закономерно возникает вопрос об использовании пробиотиков как полезных живых микроорганизмов, способных выступать в качестве «учителей», повышать иммунологическую резистентность, снижать риски развития повторных эпизодов респираторных инфекций, устранять дисбаланс в иммуногенезе и не допускать прогрессирования нарушений компенсаторно-адаптационных механизмов у детей, особенно в наиболее уязвимой группе раннего возраста [20, 21, 29, 30]

Важно, чтобы рекомендации по применению пробиотиков в клинических условиях были ассоциированы с определенными специфическими штаммами и с заявленными эффектами при конкретной нозологии. Вместе с тем отдельные штаммы демонстрируют универсальную способность реализовывать иммунологические, антимикробные и другие эффекты, а известные механизмы пробиотической активности являются общими для различных штаммов, видов и даже типов (например, способность к увеличению продукции КЦЖК или к снижению pH в просвете толстой кишки с улучшением процессов пищеварения).

Современные подходы к назначению пробиотиков обсуждаются в ключе профилактического и лечебного назначения наиболее актуальных штаммов с позиции доказательной медицины при конкретной педиатрической ситуации. Однако при всем понимании важности терапевтических стратегий следует признать трудности, с которыми сталкиваются практикующие врачи, принявшие решение включить пробиотик в схему лечения и профилактики при различных патологических состояниях.

Современная и объективная информация о возможности применения пробиотиков у детей при респираторных инфекциях и COVID-19 представлена в обзоре L. Depoorter et al. [21]. По заключению авторов, L. rhamnosus GG снижает риск как респираторных, так и желудочно-кишечных инфекций у младенцев.

В формировании защитных механизмов при респираторной инфекциии особое значение придается PRR (рецепторам распознавания образов), которым отводится роль сенсорных игроков (сигнальных молекул) врожденного иммунного ответа с последующим усилением экспрессии этих рецепторов в легочной ткани при воспалении. В аналогичном направлении работают макрофаги, моноциты, нейтрофилы, отвечающие за повышение уровней DAMP (ассоциированные с опасностями молекулярные паттерны) и PAMP. Предложено несколько моделей распознавания патогенов и защиты хозяина от инфекций.

Одна из моделей предполагает участие PRR в распознавании DAMP как сигналов опасности, исходящих от поврежденных или некротизированных клеток хозяина, которые также усиливают провоспалительный ответ и в конечном счете стимулируют PRR (преимущественно TLR) и реализуют иные (вне прямой связи с патогеном) защитные механизмы [31, 32].

Модель, ориентированная преимущественно на патоген, предусматривает ведущий вклад в противоинфекционную защиту PAMP. При вирусных инфекциях основными PAMP выступают нуклеиновые кислоты или гликопротеины вириона, которые должны распознаться PRR и после этого инициировать экспрессию цитокинов, хемокинов и других костимулирующих провоспалительных молекул, чтобы устранить патогенный вирус, активировать антигенпредставляющие клетки и запустить специфический адаптивный иммунитет. Регулирующий эффект пробиотиков в отношении экспрессии TLR отмечен в нескольких исследованиях по изучению протективного эффекта пробиотиков через снижение экспрессии TLR4. В этом контексте проведено большое рандомизированное контролируемое исследование (PROSPECT Investigators и Canadian Critical Care Trials Group) по изучению роли пробиотиков у тяжелобольных пациентов отделений интенсивной терапии с вентилятор-ассоциированной пневмонией (ВАП). Исследование показало положительное воздействие пробиотиков: частота ВАП, продолжительность ИВЛ и продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии, внутрибольничная летальность в группе, получавшей пробиотики, были значительно ниже, чем в контрольной группе [33].

Известные факты о высокой контагиозности, опасности и тяжести инфекции SARS-CoV-2, а также способности вируса вызывать респираторные и желудочно-кишечные симптомокомплексы привлекают внимание и интерес к данному пандемичному штамму, в том числе с позиции пробиотических стратегий. Так, установленной особенностью SARS-CoV-2 является наличие на оболочке вируса белка Е, который взаимодействует с ERGIC (промежуточный компартмент эндоплазматического ретикулума — Гольджи). ERGIC является посредником между эндоплазматическим ретикулумом и аппаратом Гольджи на секреторном пути высвобождения вновь созданных вирионов из инфицированной клетки и в нем же локализуется значительная часть белка E, участвующего в сборке вириона. Партнеры по взаимодействию вируса с белком E обозначены как ингибиторы митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK), что рассматривается как потенциальный инструмент управления воспалением [34]. При этом установлено, что полифосфат, который является компонентом Lactobacillus, способен усиливать барьерную функцию эпителия и поддерживать гомеостаз кишечника благодаря интегрину-p38 MAPK, способному активировать иммунопатологические процессы с участием провоспалительных медиаторов [35].

Другой пробиотик также продемонстрировал положительный эффект в отношении симптомов заболеваний верхних дыхательных путей и ЖКТ [36]. В шведском исследовании с использованием L. reuteri ATCC 55730 была показана значимая положительная динамика респираторных и желудочно-кишечных симптомов в сравнении с плацебо [37].

Установлено влияние микробиоты кишечника на повышение активности альвеолярных макрофагов и действие микробиоты кишечника как защитного медиатора при пневмонии [38].

Полученные данные свидетельствуют о важности дальнейшего изучения механизмов эффективности пробиотиков при респираторных заболеваниях, которые могут способствовать их использованию в профилактической медицине и клинической практике. Авторы большей части исследований подчеркивают необходимость дополнительных данных о роли пробиотиков как терапевтических средств при респираторных заболеваниях.

Вместе с тем специальные исследования позволили Управлению по контролю за продуктами и лекарствами (FDA, США) отнести ряд пробиотических штаммов к GRAS («общепризнано как безопасный»), что означает возможность использования данных пробиотиков в качестве безопасной пищевой добавки. В связи с этим использование пищевых продуктов, обогащенных пробиотическими штаммами, следует признать целесообразным, что подтвержается систематическими обзорами различных клинических исследований, показавших потенциально положительное влияние пробиотиков преимущественно на функциональное состояние ЖКТ у детей, особенно раннего возраста.

Пищевые продукты, обогащенные пробиотиками

Продукты с пробиотиками составляют важную часть детского рационального питания, особую значимость приобретают пробиотики в составе пищевых продуктов для детей грудного и раннего возраста с факторами риска развития кишечного дисбиоза: рождение путем кесарева сечения, преждевременное рождение, искусственное вскармливание, раннее отлучение от груди, нерациональное питание, перенесенные кишечные инфекции, соматические заболевания (особенно с вовлечением ЖКТ и эндокринной системы), прием антибиотиков, слабительных средств, сорбентов, кортикостероидов, цитостатиков и т. д. При указанных состояниях нарушается заселение кишечника самыми важными представителями кишечного микробиома — бифидобактериями (Bifidobacterium), что приводит к микробному дисбалансу [39].

Бифидобактерии составляют 80–90% кишечной микробиты детей, находящихся на грудном вскармливании. Бифидобактерии в кишечнике проявляют антагонистическую активность по отношению к возбудителям инфекционных заболеваний, способствуют перевариванию углеводов, участвуют в синтезе аминокислот, белков и витаминов, в ассоциации со слизистой оболочкой кишечника обеспечивают физиологическую защиту кишечного барьера, подавляют рост патогенных микроорганизмов и усиливают процессы всасывания микроэлементов и витаминов [40, 41].

Наиболее изученный представитель рода бифидобактерий — Bifidobacterium animalis subsp. lactis ВВ-12, которая показала устойчивость к действию соляной кислоты и желчи с сохранением функциональной активности у 60–80% пробиотической культуры как у детей, так и у взрослых

Безопасность ВВ-12 подтверждается длительной историей использования в питании человека без каких-либо нежелательных реакций, а также данными многочисленных клинических исследований, без указаний на негативные эффекты. BB-12 включена в список GRAS FDA (Generally recognized as safe Food and Drug Administration) как компонент детских молочных смесей в США, Европе, Азии [41, 42].

Детские молочные смеси, обогащенные ВВ-12, показали профилактический эффект в отношении острой диареи у младенцев со снижением частоты инфекционной и антибиотикассоциированной диареи.

Особо следует отметить влияние ВВ-12 на функцию иммунной системы с увеличением продукции антител, клеточной активности иммунокомпетентных клеток, модулированием взаимодействия между эпителиальными и иммунными клетками, а также цитокиновым сигналингом ИЛ-2, ИЛ-10, интерферона γ [43–45].

Доказанная эффективность данного пробиотического штамма бифидобактерий определяет расширение ассортимента продуктов детского питания, обогащенных B. animalis subsp. lactis ВВ-12.

Так, отечественный производитель продуктов детского питания АО «ПРОГРЕСС» (Россия) предлагает продукты, обогащенные B. animalis subsp. lactis ВВ-12:

Immuno Baby (бренд «ФрутоНяня») — кисломолочный продукт, способствующий укреплению иммунитета у малышей от 8 мес. Immuno Baby изготовлен из натурального молока с применением закваски молочных ацидофильных палочек, обогащен полезными пробиотическими бактериями (бифидобактериями ВВ-12), а также пребиотиком инулином и витаминно-минеральным комплексом ImmunoBaby, в состав которого входят цинк и витамин D₃. Сочетание пробиотиков и инулина поддерживает состав микрофлоры кишечника, улучшает работу пищеварительной и иммунной системы, а благодаря цинку и витамину D₃ улучшает обмен веществ.

Биотворог «ФрутоНяня» — детский кисломолочный продукт с натуральными фруктовыми и ягодными пюре, что позволяет разнообразить ежедневный рацион ребенка. В биотворожках сохранены ценные сывороточные белки, способствующие легкому усвоению продукта в ЖКТ, а дополнительное обогащение бифидобактериями пробиотического штамма ВВ-12 положительно влияет на пищеварение и здоровье малыша. Кальций, содержащийся в продукте, способствует укреплению костной системы.

Йогурт питьевой фруктовый «ФрутоНяня», обогащенный пребиотиками и пробиотиками (бифидобактерии ВВ-12 не менее 10⁶ КОЕ/г), для питания детей раннего возраста, с массовой долей жира 2,5%.

Заключение

Микробиом — это сложная биологическая система, состоящая из множества сообществ и представителей микробного мира, оказывающая большое влияние на здоровье человека и выполняющая важную роль в создании защитного барьера от инфекционных заболеваний. Бережное отношение к симбиотам и возможность коррекции дисбиотических нарушений — актуальное научное направление медицины, в рамках которого разрабатываются рекомендации по сохранению естественного биоценоза и восстановлению баланса микробиома, в том числе с помощью безопасных пробиотических препаратов.

Благодарность

Авторы и редакция благодарят АО «ПРОГРЕСС» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.

Acknowledgment

The authors and Editorial Board are grateful to «PROGRESS» JSC for providing full-text foreign articles required to write the review.

Сведения об авторе:

Таранушенко Татьяна Евгеньевна — д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, заведующая кафедрой педиатрии Института последипломного образования ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России; 660074, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3Д; ORCID iD 0000-0003-2500-8001.

Контактная информация: Таранушенко Татьяна Евгеньевна, e-mail: tetar@rambler.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 23.09.2021.

Поступила после рецензирования 18.10.2021.

Принята в печать 12.11.2021.

About the author:

Tatyana E. Taranushenko — Dr. Sc. (Med.), Professor, Honorary Doctor of the Russian Federation, Head of the Department of Pediatrics of the Institute of Postgraduate Education, Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; 1, Partizan Zheleznyak str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2500-8001.

Contact information: Tatyana E. Taranushenko, e-mail: tetar@rambler.ru.

Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 23.09.2021.

Revised 18.10.2021.

Accepted 12.11.2021.