Доверяй и VERIFY: роль комбинированной терапии метформином и ингибиторами дипептидилпептидазы-4 в дебюте сахарного диабета 2 типа | Демидова Т.Ю., Кожевников А.А.

Введение

Сахарный диабет (СД) представляет собой комплексное метаболическое заболевание, основным проявлением которого является гипергликемия [1]. Адекватный контроль уровня глюкозы в крови ассоциируется не только со снижением риска микроваскулярных осложнений, но и, как показывает 10-летнее наблюдение за участниками исследования UKPDS, с уменьшением частоты макроваскулярных осложнений (в частности, инфаркта миокарда) [2]. Целевым значением гликированного гемоглобина (HbA1c) для многих небеременных взрослых является уровень <7,0% [3].

Несмотря на применение в последние годы разнообразных групп сахароснижающих препаратов (ССП) и совершенствование клинических рекомендаций, можно констатировать, что значительная доля пациентов с СД не может достичь целевых показателей углеводного обмена. Так, анализ исследований NHANES за 1999–2014 гг. показал, что в США отмечается тенденция к постепенному снижению доли граждан, уровень HbA1c у которых находился в пределах целевых значений (с 2007–2010 гг. их доля снизилась с 70% до 61%, тренд на снижение наблюдался с 2003–2007 гг.) [4]. В то же время увеличилось число пациентов с HbA1c >8,0% (с 20,9% в 2007–2010 гг. до 27,7% в 2011–2014 гг.) [4].

Среди возможных причин недостаточной компенсации СД 2 типа традиционно рассматриваются неадекватная титрация ССП, низкая приверженность пациентов регулярным осмотрам, лечению и модификации образа жизни, психологические и социоэкономические проблемы [5]. Однако в последнее время все большее внимание уделяется критике стандартных подходов к ведению СД, что обусловлено результатами исследований, демонстрирующих улучшение функции β-клеток, более выраженное и быстрое достижение целевых значений гликемии при ранней комбинированной терапии по сравнению с таковым на фоне монотерапии метформином. Данный вопрос будет подробнее рассмотрен далее.

Ступенчатый подход к лечению СД: преимущества и недостатки

Ступенчатая терапия входит в основные национальные клинические рекомендации по лечению СД 2 типа и хорошо знакома врачам. Она подразумевает выбор лечения в зависимости от уровня HbA1c в дебюте СД — применение монотерапии или комбинированной терапии (при HbA1c выше целевого уровня ≥1,0% (Российская ассоциация эндокринологов, 2019) или ≥1,5% (Американская диабетическая ассоциация / Европейская ассоциация изучения диабета, 2018 (ADA/EASD)), а также интенсификацию лечения при недостижении контроля гликемии через 3–6 мес. после начала лечения (добавление дополнительных ССП, в т. ч. препаратов инсулина) [6, 7]. Использование данной стратегии обусловлено очевидными преимуществами: началом лечения с минимально возможного количества лекарственных средств (что теоретически повышает приверженность лечению), длительным адекватным контролем гликемии на монотерапии, сопоставимым с таковым при комбинированной терапии (при условии своевременной коррекции лечения и соблюдения рекомендаций по изменению образа жизни), меньшей стоимостью терапии в дебюте СД, возможностью контролировать побочные явления и определять «виновника» их появления [8]. Тем не менее, учитывая вышеперечисленные данные по контролю СД, можно предположить, что ступенчатый подход к назначению ССП нуждается в коррекции.

Во-первых, для наибольшей его эффективности необходимо строгое соблюдение двух условий: регулярное посещение врача пациентом и отсутствие терапевтической инерции. В 30–50% случаев последнее является причиной субоптимального контроля в течение нескольких лет (зачастую до 3 лет и более) и, как следствие, персистирующей гипергликемии у пациента и развития осложнений СД [9, 10].

Во-вторых, критике подвергается сама концепция ступенчатой терапии, которая подразумевает ожидание декомпенсации углеводного обмена и представляет собой, по сути, «лечение до неудачи» [11]. Особенно уязвимы в этом отношении пациенты, у которых, по отечественным рекомендациям, допустимо откладывать интенсификацию терапии вплоть до 6 мес. после постановки диагноза СД 2 типа, вследствие чего они могут подвергаться воздействию гипергликемии в течение длительного периода [6]. Первый год ведения СД является критически важным, как показало проспективное 10-летнее исследование The Diabetes and Aging Study (Исследование диабета и старения, n=34 737) [12]. Уровень HbA1c ≥6,5% в течение первого года ассоциировался с повышением вероятности развития микроваскулярных осложнений, в то время как недостижение целевых значений HbA1c <7,0% было связано с увеличением риска смерти (относительный риск (ОР) 1,29; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,104–1,507). Риск осложнений СД и смерти оставался тесно взаимосвязанным с контролем углеводного обмена даже после статистических поправок на контроль гликемии после первого года наблюдения.

Наконец, критики обращают внимание на то, что ступенчатая терапия ориентируется, в первую очередь, на значения уровня HbA1c в дебюте СД, и выбор ССП зависит от степени снижения ими уровня HbA1c в монотерапии или в комбинации [13]. Такое лечение не всегда соответствует критериям патофизиологичности, особенно у тех пациентов, у кого в дебюте уровень HbA1c превышал целевой менее чем на 1,0%, кому обычно назначается монотерапия [6, 7].

Патофизиологический подход к лечению СД 2 типа

Традиционно основными звеньями патогенеза СД 2 типа (так называемый триумвират гипергликемии) считались дисфункция β-клеток, инсулинорезистентность мышц (снижение захвата глюкозы) и печени (гиперпродукция глюкозы) [14]. Последующие 30 лет исследований привели к пониманию, что в патогенезе СД значимую роль играют как минимум «чудовищные одиннадцать» компонентов (рис. 1) [15]. В данной модели, представленной S.S. Schwartz еt al., выделены звенья, нарушение деятельности которых приводит к развитию гипергликемии и поражению β-клеток: печень, мышцы и жировая ткань (инсулинорезистентность), головной мозг, толстая кишка (и ее микробиом), иммунная дисрегуляция и воспаление. β-клетки являются ключевым «общим знаменателем» для всех звеньев (так называемая β-клеточно-центрическая модель), поскольку их дисфункция и гибель считаются первичным дефектом в патогенезе СД, потому что они приводят к нарушению функции как вышеперечисленных компонентов, так и оставшихся: α-клеток поджелудочной железы, почек, тонкой кишки и желудка, к нарушению инкретинового эффекта.

Акцент на β-клетке как на важнейшей детерминанте течения СД обусловлен тем, что прогрессирование СД и, соответственно, необходимость в интенсификации лечения тесно связаны с развитием β-клеточной дисфункции [16]. Следовательно, для обеспечения более устойчивых целевых значений гликемии и сохранения жизнедеятельности β-клеток может потребоваться воздействие на максимально возможное число звеньев патогенеза СД, в т. ч. на самых ранних этапах терапии. Косвенно эффективность патофизиологической стратегии лечения подтверждает исследование BARI-2D (n=2368, 5 лет): в группе пациентов, принимавших инсулиносенситайзеры, большее число пациентов достигали гликемического контроля по сравнению с группой, получавшей инсулины и препараты сульфонилмочевины (55% против 40%, p<0,001) [17].

Препаратом выбора при впервые выявленном СД 2 типа является метформин [6, 7]. Такая позиция эндокринологических научных обществ обусловлена длительным периодом изучения метформина, доказанной эффективностью (снижение уровня HbA1c на 1,1±0,2%), хорошей переносимостью, низким риском набора веса и гипогликемий, дешевизной, благоприятным влиянием на сердечно-сосудистые риски [18, 19]. Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, поступление глюкозы из желудочно-кишечного тракта в кровь, модифицирует состав кишечной микробиоты, делая его схожим с таковым у людей без СД, в высоких дозах увеличивает захват глюкозы мышцами [20]. Тем не менее, несмотря на воздействие сразу на несколько компонентов патогенеза СД, этого может быть недостаточно для замедления прогрессирующей дисфункции β-клеток, поскольку с каждым годом монотерапии количество пациентов, которым необходима интенсификация лечения, увеличивается на 12,2% (95% ДИ 10,5–14,4%) [21]. Для влияния на большее число патофизиологических элементов СД может возникнуть необходимость добавления других групп ССП.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) прочно вошли в клиническую практику и зарекомендовали себя как безопасные препараты с редкими побочными явлениями и низким риском набора веса, которые хорошо переносятся пациентами, в т. ч. с хронической почечной недостаточностью [22]. Их действие реализуется преимущественно за счет инкретинового эффекта: вследствие блокады фермента ДПП-4 повышается концентрация гастроингибиторного пептида (ГИП) и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), которые регулируют глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляют продукцию глюкагона α-клетками (см. рис. 1) [22]. Примечательно, что иДПП-4 способны значимо улучшать функционирование β-клеток у людей [23]. Учитывая умеренную степень влияния на углеводный обмен (среднее снижение уровня HbA1c — 0,77% (95% ДИ 0,72–0,82)), широкий спектр патогенетического действия, способность подавлять продукцию глюкозы печенью, следует отметить, что иДПП-4 идеально подходят на роль «помощника» метформина, который к тому же увеличивает экспрессию гена ГПП-1 в L-клетках кишечника и чувствительность β-клеток к ГПП-1 [24–26].

Ранняя комбинированная терапия препаратами метформина и иДПП-4

Как уже упоминалось ранее, первый год после выявления СД 2 типа является критически важным для пациента, и начало лечения с комбинированной терапии способствует более быстрому достижению контроля гликемии, чем ступенчатый подход [8]. По данным метаанализа O.J. Phung еt al. (n=6693), назначение комбинации метформина с другими группами пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) ассоциируется не только с более выраженным снижением уровня HbA1c по сравнению с таковым при монотерапии метформином (средневзвешенная разница (Weighted mean differences, WMD)) — -0,43%, 95% ДИ -0,56, -0,30), но и с увеличением шанса достичь целевого уровня HbA1c <7,0% на 40% [13]. В других метаанализах, изучавших комбинацию иДПП-4 с метформином в дебюте СД 2 типа, обнаружены схожие преимущества перед монотерапией метформином по степени снижения уровня HbA1c (WMD от -0,49 до -0,53%, p<0,05) [27, 28]. Учитывая тот факт, что при сочетании различных ПССП с метформином наблюдается схожее снижение уровня HbA1c, при выборе комбинации следует ориентироваться в первую очередь на возможные плейотропные эффекты конкретной группы (например, снижение веса, риска сердечно-сосудистой смерти) или риски развития побочных эффектов [29, 30].

В проспективном 76-недельном исследовании пациентов с СД 2 типа, ранее не получавших сахароснижающую терапию (n=1306), комбинация саксаглиптина 10 мг и метформина 500 мг демонстрировала более выраженное снижение уровня HbA1c по сравнению с таковым при монотерапии метформином 500 мг (-2,33 против -1,79% соответственно, p<0,0001) [31]. Важно указать, что к концу наблюдения в группе метформина в интенсификации терапии нуждались 56% участников, в то время как в группе саксаглиптин 10 мг + метформин 500 мг таких пациентов было 28%.

В небольшом исследовании пациенты с СД 2 типа, не получавшие ранее ССП, в первые 3 мес. проходили лечение комбинацией инсулина и метформина, после чего были рандомизированы в группы монотерапии инсулином или ПССП [32]. Через 6 лет наблюдения функция β-клеток оставалась стабильной, что связывают с использованием комбинации ССП на старте терапии.

Несмотря на то, что имеющиеся исследования показывают эффективность ранней комбинированной терапии в отношении контроля гликемии и сохранения функции β-клеток, до недавнего времени они не могли повлиять на клинические рекомендации, главным образом из-за того, что их длительность не превышала 2 лет [11]. Однако опубликованное в сентябре 2019 г. исследование VERIFY может стать первым серьезным шагом к пересмотру имеющихся стратегий ведения СД 2 типа.

Исследование VERIFY

Данная работа является 5-летним проспективным наблюдением [34]. В него был включен 2001 участник с анамнезом СД 2 типа длительностью не более 2 лет, возрастом 18–70 лет, уровнем HbA1c на момент включения в пределах 6,5–7,5% и индексом массы тела (ИМТ) 22–40 кг/м². Они были рандомизированы в группу лечения (вилда­глиптин 50 мг 2 р./сут + метформин 1000–2000 мг/сут) либо в группу контроля (метформин 1000–2000 мг + плацебо 2 р./сут). Дизайн исследования условно предполагал 3 периода. В 1-м периоде пациенты принимали препараты в соответствии с распределением по группам. При декомпенсации СД 2 типа (уровень HbA1c >7,0% в 2 последовательных визитах с разницей в 13 нед.) наступал 2-й период исследования — пациентам из группы контроля плацебо заменялось на вилдаглиптин 50 мг 2 р./сут, в то время как участники группы лечения продолжали получать прежнюю терапию. При повторной декомпенсации СД пациенты, находившиеся во 2-м периоде исследования, переходили в 3-й период (базальная инсулинотерапия).

По результатам исследования через 5 лет в интенсификации лечения нуждались 43,6% пациентов в группе лечения и 62,1% участников из группы контроля. Что более важно, медиана времени до декомпенсации СД у пациентов на монотерапии метформином составила 36,1 мес. против 61,9 мес. у людей в группе ранней комбинированной терапии (ОР=0,51, p<0,0001). Результаты исследования 2-го периода показали, что преимущество также осталось за группой ранней комбинированной терапии: риск наступления повторной декомпенсации СД 2 типа в ней оказался на 26% ниже (ОР=0,74,  p<0,0001).

Последний факт следует отметить особо, поскольку он косвенно может свидетельствовать о наличии положительной «метаболической памяти» — эффекта, который появляется при ранней нормализации углеводного обмена и способствует замедлению прогрессии СД 2 типа [25]. Невольно возникает ассоциация с результатами 10-летнего наблюдения за пациентами, завершившими участие в исследовании UKPDS: несмотря на исчезновение разницы в уровне HbA1c между пациентами из групп интенсивного и менее интенсивного контроля гликемии в течение 1 года после окончания исследования, у первых достоверно реже регистрировались микроваскулярные осложнения, инфаркт миокарда или смерть от любых причин [2]. Следовательно, существует вероятность, что у той половины участников VERIFY из группы ранней комбинированной терапии, у которых время до декомпенсации СД составило более 5,2 года, мог развиться феномен положительной «метаболической памяти» вследствие изначального адекватного контроля углеводного обмена.

В сентябре 2020 г. на виртуальном конгрессе EASD был представлен анализ изменений индекса HOMA-В у участников VERIFY в группах ранней комбинированной терапии и монотерапии метформином [35]. Данный индекс является показателем функции β-клеток и рассчитывается по формуле:

20 × уровень инсулина натощак (мкМЕ/мл)

   глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) — 3,5   .

Было обнаружено, что к моменту, когда была необходима первая интенсификация терапии, у пациентов в группе контроля данный показатель снизился (-2,02), в то время как в группе вилдаглиптин + метформин он увеличился (+17,21, p<0,001). У тех же участников группы контроля, которым был добавлен вилдаглиптин к метформину после декомпенсации СД, индекс практически не изменился (+0,84). С одной стороны, эти данные свидетельствуют о том, что прогрессирование дисфункции β-клеток замедлилось. Но с другой стороны — не произошло ее регресса, что опять указывает на важность назначения нескольких ССП, влияющих на разные механизмы патогенеза СД в первые дни после постановки диагноза.

Благодаря показанному улучшению функции β-клеток и, вероятно, возникновению феномена положительной «метаболической памяти» можно предположить, что в группе вилдаглиптин + метформин вероятность прогрессирования СД и развития осложнений может быть снижена по сравнению с таковой у пациентов из группы контроля, хотя для подтверждения данного факта необходимо продолжить наблюдение за участниками исследования.

Заключение

Результаты исследования VERIFY подтверждают данные ранее опубликованных работ об эффективности ранней комбинированной терапии и могут стать серьезным аргументом в обсуждениях изменения подходов к терапии пациентов с впервые выявленным СД 2 типа. Учитывая дизайн работы, можно предположить, что назначение метформина в сочетании с иДПП-4 может оказать благотворное влияние на течение СД 2 типа у пациентов с HbA1c ≤1,0% выше целевых значений, не имеющих морбидного ожирения (ИМТ<40 кг/м²), сердечно-сосудистых заболеваний или хронической болезни почек (в таком случае рекомендуется сочетание метформина с агонистами рецепторов ГПП-1 или ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 типа [36]). Тем не менее целесообразно ожидать внесения изменений в документы, регламентирующие ведение СД 2 типа. Вероятно, они могут произойти после публикации результатов пока не завершенного исследования GRADE (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01794143) [37], в которое планируется включить 5047 участников и сравнить время до превышения уровня HbA1c ≥7,0% между 4 группами комбинированной терапии (метформин + глимепирид / ситаглиптин / лираглутид / инсулин гларгин). Ожидается, что оно будет завершено в июле 2021 г.

Сведения об авторах:

Демидова Татьяна Юльевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-6385-540X.

Кожевников Александр Алексеевич — аспирант кафедры эндокринологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО
РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-8420-2854.

Контактная информация: Кожевников Александр Алексеевич, e-mail: kaaruds@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 04.09.2020, поступила после рецензирования 12.09.2020, принята в печать 24.09.2020.

About the authors:

Tat’yana Yu. Demidova — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Endocrinology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6385-540X.

Aleksandr A. Kozhevnikov — postgraduate student of the Department of Endocrinology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8420-2854.

Contact information: Aleksandr A. Kozhevnikov, e-mail: kaaruds@yandex.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 04.09.2020, revised 12.09.2020, accepted 24.09.2020.