Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori – отчет согласительной конференции Маастрихт IV/ Флоренция

Peter Malfertheiner, Francis Megraud, Colm A O’Morain, John Atherton, Anthony T R Axon, Franco Bazzoli, Gian Franco Gensini, Javier P Gisbert, David Y Graham, Theodore Rokkas, Emad M El-Omar, Ernst J Kuipers, European Helicobacter Study Group (Европейская группа по изучению Helicobacter pylori, EHSG)

В 1996 году в городе Маастрихт Европейская группа по изучению Helicobacter pylori впервые выступила с инициативой собрать ведущих экспертов в данной области, обобщить и обсудить все важные клинические данные и создать рекомендации по диагностике и лечению инфекции H. pylori. После этого Маастрихтская конференция стала проходить регулярно, каждые 4-5 лет. В четвертой согласительной конференции Маастрихт/Флоренция участвовали 44 эксперта из 24 стран. Эксперты приглашались на основании опыта и вклада в исследования по изучению H. pylori и/или методическую разработку рекомендаций. Рабочие группы рассматривали три блока задач, связанных с инфекцией H. pylori:

1. Показания и противопоказания для диагностики и лечения, с подробным анализом вопросов диспепсии, приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или аспирина, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и проявлений инфекции H. pylori вне желудочно-кишечного тракта.
2. Диагностические тесты и лечение инфекции.
3. Профилактика рака желудка и других осложнений.

Отдельные вопросы, задаваемые участникам, обсуждались по стандартной схеме. После подробного рассмотрения каждого утверждения на одном из трех заседаний определялась степень убедительности рекомендаций, и имеющаяся доказательная база оценивалась в соответствии с модифицированной системой, использованной в предыдущем отчете (табл. 1). Ранее принятые показания для эрадикации H. pylori с высоким уровнем доказательности, такие как язвенная болезнь, были вновь подтверждены. Результаты обсуждения в рабочих группах включались в общий отчет после голосования всех экспертов. Рекомендации основаны на современных и достоверных данных и призваны помочь врачам в лечении инфекции H. pylori и ассоциированных с ней заболеваний.

Табл. 1. Классы и уровни доказательности рекомендаций, сформулированных на согласительной конференции Маастрихт IV/Флоренция

*Высший класс рекомендаций не всегда соответствует высшему уровню доказательности

Часть 1. Показания и противопоказания для диагностики и лечения инфекции, вызванной H. pylori

Стратегия «test and treat»

---

Утверждение 1: Стратегия «test and treat» (обследуй и лечи) показана при диспепсии неуточненной этиологии в популяциях с высокой распространенностью H. pylori (≥ 20%). Данный подход в каждом случае определяется соотношением цена — эффективность и не применим у пациентов с симптомами «тревоги» или у пациентов пожилого возраста (необходима оценка возраста в соответствии с риском рака).
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

Утверждение 2: Основные неинвазивные тесты, которые могут использоваться в рамках стратегии «test and treat», — уреазный дыхательный тест (УДТ) и исследование кала на наличие антигенов H. pylori с применением моноклональных антител. Также могут использоваться валидированные серологические тесты.
Уровень доказательности: 2а
Класс рекомендаций: В

---

H. pylori — это один из наиболее распространенных патогенов, доля инфицированных им лиц в общей популяции достигает 50%. H. pylori является частой и потенциально излечимой причиной диспепсии и язвенной болезни. Стратегия «test and treat» (обследуй и лечи) предполагает применение неинвазивных тестов для выявления H. pylori, которые проводятся пациентам с диспепсией, и проведение лечения в том случае, если инфекция была обнаружена. Таким образом, удается избежать затрат и трудностей проведения эндоскопического исследования, включающих дискомфорт для пациентов.

Стратегия «test and treat» показана в случаях, когда риск рака желудка низкий. В большинстве стран это означает, что пациент, страдающий диспепсией, не достиг определенного возраста (точный показатель определяется в зависимости от частоты возникновения рака желудка в различных возрастных группах и регионах) и не имеет симптомов «тревоги», ассоциированных с повышенным риском рака желудка. К таким симптомам относятся потеря веса, дисфагия, активное желудочно-кишечное кровотечение, объемное образование в брюшной полости и железодефицитная анемия. У молодых пациентов с диспепсией в популяциях, где распространенность H. pylori ≥ 20%, проведение диагностических тестов на H. pylori и лечение выявленной инфекции предпочтительнее, чем назначение ингибиторов протонной помпы. Для этого могут использоваться такие неинвазивные тесты, как уреазный дыхательный тест (УДТ) и исследование кала на наличие антигенов H. pylori. Чувствительность УДТ составляет 88-95%, специфичность — 95-100%. Исследование кала на наличие антигенов обосновано и допустимо, но может не так широко применяться у пациентов из не­которых культурных групп. Чувствительность данного метода составляет 94%, специфичность — 92%.

Стратегия «test and treat» достоверно улучшает симптомы заболевания, что было доказано для амбулаторных пациентов; большая часть случаев диспепсии регистрируется именно в амбулаторном звене. Стратегию «test and treat» следует с осторожностью использовать в популяциях с низкой распространенностью H. pylori, в этом случае она становится менее точной. В группах пациентов с высоким риском рака желудка (локально установленный возрастной порог или симптомы «тревоги») применять стратегию «test and treat» не рекомендуется. В этом случае более предпочтительной является стратегия «endoscopy and treat» («проводи эндоскопическое исследование и лечи»). Кроме того, неинвазивные методы исследования у пациентов пожилого возраста дают менее точные результаты.

Кислота и функциональная диспепсия

---

Утверждение 3: Эрадикация H. pylori приводит к длительному улучшению у одного из 12 пациентов, инфицированных H. pylori и страдающих функциональной диспепсией; это лучший результат среди всех известных методов лечения.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

Утверждение 4: H. pylori может увеличивать или уменьшать секрецию кислоты в желудке в зависимости от локализации и распространенности воспалительного процесса.
Уровень доказательности: 2b
Класс рекомендаций: В

---

Многие пациенты с симптомами диспепсии оказываются инфицированными H. pylori и страдают функциональной диспепсией (ФД). В этом случае преимущества эрадикационной терапии менее очевидны. На популяционном уровне наблюдается значительное улучшение симптомов в группе эрадикации H. pylori (95% доверительный интервал, 6-14%), по сравнению с группой плацебо — NNT = 12. В каждом отдельном случае результат лечения предсказать трудно. По результатам рандомизированного контролируемого исследования с периодом наблюдения от 2 до 7 лет, эрадикация H. pylori ведет к снижению частоты обращений по поводу диспепсии на 25%. Другое исследование позволяет предположить, что эрадикация H. pylori в равной степени уменьшает выраженность симптомов (долгосрочные результаты) у пациентов, страдающих диспепсией и язвенной болезнью.

Успешное лечение инфекции H. pylori может увеличивать, уменьшать или не изменять секрецию соляной кислоты. Влияние на секрецию кислоты зависит от исходных характеристик гастрита. При неатрофическом гастрите с преимущественным поражением антрального отдела и относительно интактным телом желудка секреция кислоты повышена. Это связано со снижением продукции соматостатина в антральном отделе и с увеличением уровня гастрина по сравнению с неинфицированной контрольной группой, что приводит к повышению секреции кислоты в теле желудка, не пораженном воспалительным процессом. У таких пациентов часто встречаются язвы двенадцатиперстной кишки и неязвенная диспепсия. При атрофическом гастрите и гастрите с преимущественным поражением тела желудка секреция кислоты снижена, несмотря на те же гормональные изменения. Данный фенотип ассоциируется с предраковыми состояниями и высоким риском рака желудка. Таким образом, можно сделать вывод, что характер гастрита и сопровождающие его нарушения кислотной секреции определяют исход заболевания. В обоих случаях терапия H. pylori приводит к разрешению воспалительного процесса и, как минимум, частичной коррекции нарушений желудочной секреции. При этом, несмотря на то, что изменения секреции кислоты после лечения H. pylori представляют интерес, они не имеют доказанной клинической значимости и не могут влиять на принятие решения о лечении H. pylori.

H. pylori и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)

---

Утверждение 5: В целом H. pylori не влияет на тяжесть симптомов, частоту рецидивов и эффектив­ность лечения ГЭРБ. Эрадикация H. pylori не усугубляет симптомы существовавшей ранее ГЭРБ и не влияет на эффективность лечения.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

Утверждение 6: В эпидемиологических исследова­ниях была продемонстрирована отрицательная связь между распространенностью H. pylori, тяжестью ГЭРБ и частотой аденокарциномы пищевода.
Уровень доказательности: 2а
Класс рекомендаций: В

---

На популяционном уровне между H. pylori и ГЭРБ имеется отрицательная связь, наиболее выраженная для СадА(+) штаммов H. pylori. Обзор 26 исследова­ний показал, что частота инфекции H. pylori у пациентов с ГЭРБ составляет 39%, по сравнению с 50% в группе контроля. Аналогично частота осложнений ГЭРБ, таких как пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода, ниже в группе инфицированных лиц. При этом эрадикация H. pylori в группе инфицированных пациентов, в среднем, не вызывает и не утяжеляет течение ГЭРБ. Поэтому наличие ГЭРБ не должно отрицательно влиять на принятие врачами решения о назначении эрадикационной терапии.

H. pylori, аспирин и НПВП

---

Утверждение 7: Инфекция H. pylori ассоциирована с увеличением риска неосложненных или осложненных язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих НПВП или аспирин (ацетилсалициловая кислота, АСК) в низких дозах.
Уровень доказательности: 2а
Класс рекомендаций: В

Эрадикация снижает риск развития осложненных или неосложненных язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих НПВП или АСК в низких дозах.
Уровень доказательности: 1b
Класс рекомендаций: А

Утверждение 8: Эрадикация H. pylori оказывает благоприятное воздействие перед началом приема НПВП. Эрадикация абсолютно показана пациентам с язвенной болезнью в анамнезе.
Уровень доказательности: 1b
Класс рекомендаций: А

Эрадикация H. pylori не снижает частоту язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, уже принимающих НПВП в течение длительного времени. В этом случае помимо эрадикации показан длительный прием ИПП.
Уровень доказательности: 1b
Класс рекомендаций: A

Утверждение 9: Пациентам с язвенной болезнью в анамнезе, принимающим АСК, показано проведение тестов на H. pylori. По результатам долгосрочного наблюдения, после эрадикации частота язвенных кровотечений у таких пациентов низкая даже при отсутствии гастропротективного лечения.
Уровень доказательности: 2b
Класс рекомендаций: В

---

Инфекция H. pylori и НПВП являются независимыми факторами риска развития язвенной болезни и связанных с ней кровотечений. Показано, что риск возрастает при наличии обоих факторов. Диагностика и эрадикация H. pylori у пациентов, получавших НПВП в течение длительного времени, и у пациентов, не принимавших данные препараты ранее, неодинаковы. У пациентов, ранее не принимавших НПВП, эрадикация H. pylori имеет очевидные преимущества. И, наоборот, при длительном приеме НПВП отчетливых преимуществ эрадикации H. pylori нет. При этом метаанализ показал, что эрадикация H. pylori менее эффективна для профилактики НПВП-ассоциированных язв, чем поддерживающая терапия ИПП. Для подтверждения безопасности НПВП, селективно ингибирующих циклооксигеназу-2, необходимы дальнейшие исследования. При приеме аспирина (даже в низких дозах) эрадикация H. pylori может предотвратить поражение желудка, и ее следует проводить у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе. У таких пациентов после успешного лечения H. pylori остаточный риск язвенного кровотечения крайне низок.

H. pylori и ИПП

---

Утверждение 10а: Длительный прием ИПП у пациентов, инфицированных H. pylori, ассоциирован с развитием гастрита с преимущественным поражением тела желудка. Это ускоряет потерю специализированных желез и ведет к атрофическому гастриту.
Уровень доказательности: 1с
Класс рекомендаций: А

Утверждение 10b: Эрадикация H. pylori у пациентов, длительно получающих ИПП, способствует устранению воспаления и предотвращает прогрессирование гастрита до атрофической формы. Однако данные о снижении риска рака желудка отсутствуют.
Уровень доказательности: 1b
Класс рекомендаций: А

---

Подавление секреции соляной кислоты изменяет характер гастрита и локализацию воспалительных поражений, способствуя развитию гастрита с преимущественным поражением тела желудка. Возможно ускорение потери специализированных желез, что ведет к атрофическому гастриту. У пациентов, инфицированных H. pylori, на фоне терапии ИПП активность воспалительного процесса в теле желудка увеличивается, в антральном отделе — уменьшается. Эти изменения, по-видимому, сопровождаются прогрессированием атрофии в теле желудка. Исследования на монгольских песчанках, инфицированных H. pylori, показали, что терапия ИПП ускоряет прогрессирование предраковых изменений с последующим развитием рака желудка, однако для человека подобные данные отсутствуют.

H. pylori и кишечная метаплазия

---

Утверждение 11а: Накоплены доказательства того, что функция тела желудка улучшается после эрадикации H. pylori. Однако связь данного факта с регрессом атрофического гастрита остается неопределенной.
Уровень доказательности: 2а
Класс рекомендаций: В

Утверждение 11b: Нет данных о том, что эрадикация H. pylori может привести к регрессированию кишечной метаплазии.
Уровень доказательности: 2а
Класс рекомендаций: В

---

Эрадикация H. pylori способна препятствовать развитию рака желудка. Было показано, что эрадикация H. pylori может предотвратить прогрессирование предраковых изменений слизистой оболочки желудка у человека. Считается, что в гистологическом каскаде, ответственном за переход хронического гастрита в аденокарциному, имеется «точка невозврата». После нее вероятность того, что эрадикация предотвратит рак желудка, очень мала. По-видимому, после развития кишечной метаплазии эрадикация хотя и замедляет ее прогрессирование, но не может полностью предупредить рак желудка. Для атрофии ситуация иная — эффект эрадикации в теле и в антральном отделе желудка не одинаков. Метаанализ 12 исследований с участием 2658 пациентов показал, что эрадикация H. pylori при атрофии достоверно улучшает состояние слизистой оболочки тела, но не антрального отдела желудка, и не влияет на кишечную метаплазию.

H. pylori и MALT-лимфома желудка

---

Утверждение 12: Эрадикация H. pylori — терапия первой линии при низкодифференцированной лимфоме желудка (MALT-лимфома).
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

---

Низкодифференцированная MALT-лимфома составляет до 50% случаев неходжкинских (non-Hodgkin’s) лимфом с поражением желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев MALT-лимфома связана с инфекцией H. pylori и на ранних стадиях (VII стадии по классификации Lugano) у 60-80% пациентов излечивается с помощью эрадикации H. pylori. При наличии транслокации t (11,18) эрадикация H. pylori обычно неэффективна, и таким пациентам необходимы дополнительные и альтернативные методы терапии. После эрадикации H. pylori необходимо активное наблюдение за состоянием пациентов и применение альтернативных методов лечения при прогрессировании заболевания или отсутствии ответа на терапию.

H. pylori и поражение других органов и систем

---

Утверждение 13: Имеются доказательства того, что инфекция H. pylori связана с развитием железодефицитной анемии неуточненной этиологии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и дефицита витамина В₁₂. При этих заболеваниях необходимо проведение тестов на H. pylori и, при положительных результатах, — эрадикация.

Железодефицитная анемия
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
Уровень доказательности: 1b
Класс рекомендаций: А

Дефицит витамина В₁₂
Уровень доказательности: 3b
Класс рекомендаций: В

---

Имеющиеся данные не позволяют утверждать, что между H. pylori и другими заболеваниями (включая болезни сердечно-сосудистой системы и неврологические заболевания) существует четкая взаимосвязь.

Связь между H. pylori и железодефицитной анемией неуточненной этиологии убедительно доказана как для взрослой, так и для детской популяции. В последние годы было проведено два независимых метаанализа, один из которых показал, что между инфекцией H. pylori и железодефицитной анемией существует четкая взаимосвязь, другой — что эрадикация H. pylori повышает уровень гемоглобина у таких пациентов. Аналогично систематический обзор литературы показал, что более чем у 50% взрослых пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой наблюдалось повышение уровня тромбоцитов после успешной эрадикации H. pylori, а частота ответа на терапию оказалась выше в странах с более высокой распространенностью H. pylori в популяции.

---

Утверждение 14: Имеющиеся данные не позволяют утверждать, что H. pylori обладает защитным действием в отношении следующих заболеваний, а также то, что эрадикация вызывает или усугубляет их. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования.

1. Бронхиальная астма и атопия.
2. Ожирение и ассоциированные с ним заболевания.

Утверждение 15: У пациентов, инфицированных H. pylori, эрадикация увеличивает биодоступность тироксина и L-дофа.
Уровень доказательности: 2b
Класс рекомендаций: В

---

Была выявлена взаимосвязь между H. pylori и некоторыми неврологическими заболеваниями, включая инсульт, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Однако этих данных недостаточно для установления четкой причинно-следственной связи или взаимосвязи с лечением. Аналогичная ситуация с ишемической болезнью сердца (ИБС) — некоторые исследования показали, что ИБС и инфекция H. pylori взаимосвязаны. При этом наиболее сильная связь отмечается при инфицировании CagA-положительным штаммом H. pylori. В одном исследовании было продемонстрировано, что положительный серологический тест на CagA достоверно ассоциирован с частотой острых коронарных событий. В ряде популяций между частотой инфекции H. pylori и распространенностью некоторых заболеваний, таких как астма и ожирение, выявлена обратная связь. В обширной когорте пациентов из США была продемонстрирована отрицательная связь между инфекцией H. pylori в детском возрасте и астмой и аллергией. Однако этого не наблюдалось в долгосрочном непрерывном исследовании по изучению серологических маркеров H. pylori среди населения Европы. Большое когортное исследование не выявило взаимосвязи между статусом по H. pylori среди населения США и индексом массы тела (ИМТ).

Инфекция H. pylori ассоциирована с нарушением всасывания некоторых лекарственных препаратов. Возможно, что в основе этого лежит снижение секреции кислоты у инфицированных пациентов. Была выявлена четкая взаимосвязь между инфекцией H. pylori и снижением биодоступности тироксина и L-дофа, при этом лечение H. pylori приводило к увеличению биодоступности обоих препаратов. Однако на сегодняшний день отсутствуют данные о клинической значимости данного феномена.

Факторы вирулентности H. pylori и генетические полиморфизмы хозяина

---

Утверждение 16: Известно, что некоторые факторы вирулентности H. pylori и генетические полиморфизмы хозяина влияют на риск развития некоторых заболеваний, ассоциированных с инфекцией H. pylori. Однако нет данных, что стратегия, основанная на определении этих факторов, может применяться в клинической практике.

---

Существует множество исследований, посвященных связи бактериальных факторов вирулентности и генетических полиморфизмов хозяина с характером гастрита и риском других заболеваний, в особенности язвенной болезни и рака желудка. В сочетании друг с другом они значительно увеличивают риск — например, в одном исследовании продемонстрировано, что у пациентов, инфицированных штаммами H. pylori, вырабатывающими вакуолизирующий цитотоксин (vacA s1), возрастает риск рака желудка (отношение шансов — 87). Аналогичная закономерность была продемонстрирована для специфического генотипа, характеризующегося синтезом интерлейкина 1b (носители полиморфизма IL-1B-511). Однако клиническая значимость анализа факторов вирулентности и генетических полиморфизмов хозяина остается неопределенной.

Часть 2. Диагностика и лечение инфекции

Неинвазивные диагностические тесты

---

Утверждение 1: Диагностическая точность анализа кала на наличие антигенов с применением моноклональных антител сравнима с УДТ при использовании валидированной лабораторной методики.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

---

В клинической практике для выявления H. pylori используется несколько неинвазивных диагностических тестов. УДТ, основанный на определении ¹³С-мочевины, является лучшим тестом для диагностики инфекции H. pylori, он представляет собой быстрый и высокоточный метод. В последние годы была разработана новая методика определения антигенов H. pylori в кале, в которой вместо поликлональных антител используются моноклональные. Метаанализ 22 исследований с участием 2499 пациентов показал, что лабораторное определение антигенов в кале с применением моноклональных антител является высокоточным методом как для первичной диагностики H. pylori, так и для контроля результата лечения. Полученные данные были подтверждены в дальнейших исследованиях.

---

Утверждение 2: Различные серологические тесты не эквивалентны. Ввиду вариабельности результатов и неодинаковой точности коммерческих тестов следует использовать только валидированный тест с IgG.
Уровень доказательности: 1b
Класс рекомендаций: В

Утверждение 3: Валидированный серологический тест с IgG может использоваться в следующих клинических ситуациях: недавнее использование противомикробных или антисекреторных препаратов, язвенное кровотечение, атрофия, злокачественные новообразования желудка.
Уровень доказательности: 1b
Класс рекомендаций: В

---

Серологический метод — третий среди неинвазивных диагностических тестов для диагностики инфекции H. pylori. Учитывая хронический характер инфекции, следует определять только IgG. Предпочтительным методом является иммуноферментный анализ (ИФА).

Как было отмечено в предыдущих Маастрихтских соглашениях, серологические тесты — единственные методы диагностики H. pylori, на которые не оказывают влияния локальные изменения слизистой оболочки желудка, приводящие к низкому содержанию микроорганизмов и ложноотрицательным результатам при применении других тестов. Это связано с тем, что уровень антител к H. pylori, и в особенности к наиболее специфическому антигену CagA, остается повышенным, несмотря на временное уменьшение бактериальной нагрузки, а также в течение длительного времени после исчезновения H. pylori из желудка.

Снижение бактериальной нагрузки H. pylori связано с использованием противомикробных и антисекреторных препаратов, язвенным кровотечением (см. также раздел «Лечение»). Бактериальная нагрузка может быть снижена при предраковых состояниях и злокачественных заболеваниях, включая распространенную кишечную метаплазию или MALT -лимфому.

Серологические тесты на H. pylori вместе с определением соотношения пепсиногена I/II в сыворотке могут служить неинвазивным методом диагностики предраковых состояний, несмотря на их ограниченную чувствительность.

---

Утверждение 4: У пациентов, принимающих ИПП: (1) по возможности, ИПП необходимо отменить за 2 недели до проведения культурального исследования, гистологического анализа, быстрого уреазного теста, УДТ или анализа кала.
Уровень доказательности: 1b
Класс рекомендаций: А

(2) Если отмена ИПП невозможна, предпочтительно проведение валидированного серологического теста с IgG.
Уровень доказательности: 2b
Класс рекомендаций: В

---

В настоящее время ИПП является широко доступным классом лекарственных препаратов в связи с распространенностью дженериков и безрецептурной продажей во многих странах. Эффективное устранение боли и изжоги обуславливает частое применение ИПП для симптоматического лечения диспепсии. Поэтому многие пациенты, обращающиеся к врачу с жалобами на диспепсию, уже принимают ИПП.

В нескольких исследованиях было показано, что, повышая рН желудка, ИПП приводят к определенным локальным изменениям слизистой оболочки. Снижается бактериальная нагрузка, особенно в антральном отделе, что приводит к ложноотрицательным результатам диагностических тестов, за исключением серологических.

В большинстве исследований, где применялся УДТ, частота ложноотрицательных результатов достигала 10-40%. Аналогичные данные были получены для определения антигенов бактерии в кале, для тестов, основанных на выполнении биопсии (культуральное исследование, быстрый уреазный тест, гистологическое исследование). Оценка метода ПЦР не проводилась.

Учитывая, что антитела к H. pylori сохраняются в течение многих месяцев после подавления и даже эрадикации микроорганизма, серологический тест — единственный тест, на который не оказывает влияния снижение бактериальной нагрузки.

Тем не менее, отмена ИПП за две недели до проведения исследования позволяет восстановить популяцию микроорганизмов в желудке. При этом ранее отрицательные тесты (УДТ, определение антигенов в кале, быстрый уреазный тест, гистологическое или культуральное исследования) могут стать положительными. Ингибиторы Н2-рецепторов также могут привести к ложноотрицательным результатам, но для данной группы препаратов этот эффект менее выражен.

Подход, основанный на использовании эндоскопического исследования

---

Утверждение 5: (1) Культуральное исследование и стандартное определение чувствительности к антибиотикам перед терапией первой линии важно проводить в регионах или популяциях с высокой резистентностью к кларитромицину, если планируется использовать стандартную трехкомпонентную эрадикационную терапию, одним из компонентов которой является кларитромицин. Более того, культуральное исследование и стандартное определение чувствительности к антибиотикам необходимо проводить перед терапией второй линии во всех регионах, в том случае если выполняется эндоскопическое исследование (по другой причине), а также при неэффективности терапии второй линии.
Уровень доказательности: 5
Класс рекомендаций: D

(2) Если проведение стандартного теста чувствительности к антибиотикам невозможно, для определения резистентности H. pylori к кларитромицину и/или фторхинолонам могут использоваться молекулярные тесты, которые выполняются непосредственно на гастробиоптате.
Уровень доказательности: 1b
Класс рекомендаций: А

---

При проведении эндоскопии могут выполняться тесты, требующие получения гастробиоптата (быстрый уреазный тест, гистологическое и культуральное исследования). Основное преимущество культурального исследования — возможность определения чувствительности H. pylori к антибиотикам. Обоснованием данного подхода может служить тот факт, что при резистентности к кларитромицину эффективность стандартной трехкомпонентной эрадикационной терапии (одним из компонентов которой является кларитромицин) очень низка и составляет не более 10-30%. В ряде исследований было показано, что индивидуально подобранная терапия, с учетом чувствительности к антибиотикам, эффективнее стандартной эрадикационной терапии.

При отсутствии ответа на первичную терапию перед назначением препаратов второй линии при проведении эндоскопии, вне зависимости от региона, необходимо проведение культурального исследования (стандартное определение чувствительности к антибиотикам). Это связано с высокой вероятностью резистентности к антибиотикам. Так, для кларитромицина уровень резистентности достигает 60-70%.

При отсутствии ответа на терапию второй линии исследование чувствительности к антибиотикам проводится во всех случаях, в соответствии с рекомендациями предыдущего Маастрихтского соглашения.

Если проведение культурального исследования (и определение стандартной чувствительности к антибиотикам) невозможно, для определения резистентности H. pylori к кларитромицину и/или фторхинолонам могут использоваться молекулярные тесты (включая флуоресцентную гибридизацию in situ), которые выполняются на гастробиоптате.

Улучшенная чувствительность молекулярных тестов позволяет определять резистентные микроорганизмы даже тогда, когда они составляют лишь небольшую долю от общей бактериальной нагрузки. Дальнейшие исследования позволят оценить, действительно ли молекулярные тесты предсказывают отсутствие ответа на терапию точнее, чем фенотипические.

---

Утверждение 6: (1) При проведении культурального исследования H. pylori (гастробиоптат) стандартный тест по определению резистентности к антибиотикам должен включать метронидазол.
Уровень доказательности: 1b
Класс рекомендаций: А

(2) Если резистентность к кларитромицину оценивается при помощи молекулярных тестов, проведение культурального исследования для определения резистентности к метронидазолу не рекомендуется.
Уровень доказательности: 5
Класс рекомендаций: D

---

Обоснованием данного подхода является тот факт, что стандартное определение чувствительности к метронидазолу не обладает высокой воспроизводимостью, а альтернативные молекулярные тесты отсутствуют. При этом показано, что в целом резистентность к метронидазолу (если она определяется) ассоциирована с более низкой частотой эрадикации H. pylori (от 5 до 25%), в том числе при «последовательной» терапии (по сравнению со штаммами, чувствительными к метронидазолу). Увеличение продолжительности лечения и дозы метронидазола способно частично преодолеть резистентность.

Лечение

Возможные схемы лечения

♦ Трехкомпонентная терапия, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин или метронидазол, была предложена на первой Маастрихтской конференции и стала универсальной схемой лечения инфекции H. pylori. Она рекомендована всеми мировыми согласительными конференциями. Однако, согласно последним данным, эффективность трехкомпонентной терапии снижается. Часто она позволяет добиться успеха лишь в 70% случаев, что ниже исходной частоты излечения в 80% и намного ниже показателя, ожидаемого для инфекционного заболевания.

♦ Ввиду отсутствия новых препаратов в ряде исследований последних лет использовались различные комбинации известных антибиотиков. Большая часть данных была получена для так называемой «последовательной» терапии, включающей пятидневный курс ИПП и амоксициллина, с последующим пятидневным курсом ИПП, кларитромицина и метронидазола (или тринидазола).

♦ Также было высказано предположение о том, что с ИПП следует принимать три антибиотика (четырехкомпонентная терапия без препаратов висмута).

♦ Общий обзор возможных схем лечения представлен в таблицах 2 и 3.

Табл. 2. Общий обзор возможных схем лечения

Табл. 3. Лечение язвенной болезни, сочетающейся с инфекцией Helicobacter pylori

Утверждение	Уровень доказательности	Класс рекомендаций
При неосложненной ЯБДПК длительное подавление кислотной секреции при помощи ИПП после лечения H. pylori не рекомендуется.	5	D
При ЯБЖ и осложненной ЯБДПК рекомендуется длительный прием ИПП.	1a	A
При язвенном кровотечении эрадикационную терапию H. pylori следует начинать с возобновлением перорального питания.	1a	A

ЯБЖ — язвенная болезнь желудка; ЯБДПК — язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки; ИПП — ингибиторы протонной помпы.

---

Утверждение 7: Не следует назначать трехкомпонентную терапию, включающую ИПП и кларитромицин, без предварительного определения чувствительности к антибиотикам в регионах, где уровень резистентности к кларитромицину превышает 15-20%.
Уровень доказательности: 5
Класс рекомендаций: D

---

Существует несколько объяснений снижения эффективности стандартной трехкомпонентной терапии: низкая приверженность к лечению, высокая кислотность желудка, высокая бактериальная нагрузка, тип штаммов, однако наиболее важным фактором является повышение резистентности H. pylori к кларитромицину. Общая резистентность к кларитромицину в Европе увеличилась с 9% (1998 год) до 17,6% в 2008-2009 годах. Это общая для всей Европы закономерность, и на сегодняшний день в большинстве стран Центральной, Западной и Южной Европы уровень резистентности к кларитромицину превышает 20%, что считается высоким показателем. В странах Северной Европы он составляет менее 10% и расценивается как низкий.

Согласно рекомендациям по оценке медицинских препаратов для лечения бактериальных инфекций Европейского медицинского агентства, можно выделить три категории микроорганизмов в зависимости от их чувствительности к антибиотику: обычно чувствительные (уровень резистентных штаммов в популяции 0-10%), непостоянно чувствительные (резистентность 10-50%), обычно устойчивые (резистентность > 50%). В настоящее время H. pylori соответствует второй категории (за исключением стран Северной Европы).

Пороговым значением между высоким и низким уровнем резистентности к кларитромицину рекомендуется считать показатель в 15-20%.

Эрадикационная терапия в регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину

Терапия первой линии

---

Утверждение 8: В регионах, где уровень резистентности к кларитромицину низкий, схема с кларитромицином является рекомендованной эмпирической терапией первой линии. Возможной альтернативой является четырехкомпонентная терапия с препаратом висмута.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

---

В данных регионах стандартная трехкомпонентная терапия, включающая ИПП и кларитромицин, остается терапией первой линии (как и схема с применением препарата висмута).

Были предложены различные способы по улучшению схем, включающих ИПП, кларитромицин и амоксициллин/метронидазол.

♦ Увеличение дозы ИПП.

---

Утверждение 9: Использование высоких доз ИПП (два раза в день) повышает эффективность трехкомпонентной терапии.
Уровень доказательности: 1b
Класс рекомендаций: А

---

Имеются прямые и косвенные доказательства того, что ИПП в высоких дозах увеличивают частоту успешного лечения инфекции H. pylori.

Прямые доказательства получены из метаанализа, демонстрирующего, что высокие дозы ИПП увеличивают частоту излечения на 6-10% по сравнению со стандартными дозами. Дополнительный анализ этих данных показал, что максимальный эффект наблюдался в исследованиях по сравнению высоких доз наиболее эффективных ИПП второго поколения (эзомепразол 40 мг два раза в день) со стандартными дозами ИПП первой линии (также два раза в день).

♦ Увеличение продолжительности лечения.

---

Утверждение 10: Возможно увеличение продолжительности трехкомпонентной терапии, включающей ИПП и кларитромицин, с 7 до 10-14 дней. Это повышает частоту успешной эрадикации приблизительно на 5%.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

---

Были проведены четыре метаанализа, показавшие очень сходные результаты: 10-дневная схема лечения увеличивает частоту эрадикации на 4%, 14-дневная — на 5-6%, по сравнению с недельной схемой терапии. Различий по частоте побочных эффектов выявлено не было. Хотя различия по эффективности оказались статистически значимыми, их практическую значимость еще предстоит оценить (экономическая эффективность и т.д.).

♦ Использование в качестве второго антибиотика метронидазола вместо амоксициллина.

---

Утверждение 11: Схемы ИПП — кларитромицин — метронидазол (ИКМ) и ИПП — кларитромицин — амоксициллин (ИКА) эквивалентны.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

---

Метаанализ Gisbert et al. к IV Маастрихтской конференции был обновлен. Проведен дополнительный анализ исследований с использованием тех же высоких доз кларитромицина (500 мг) в обеих группах. Было показано, что частота эрадикации для схемы ИКМ составляет 71%, для схемы ИКА — 65%, однако различия оказались статистически незначимыми (отношение шансов 0,82; доверительный интервал 95%, 0,58-1,16).

♦ Использование дополнительных методов лечения.

---

Утверждение 12: Некоторые пробиотики и пребиотики, используемые в качестве дополнительных препаратов, демонстрируют многообещающие результаты (снижение частоты побочных эффектов).
Уровень доказательности: 5
Класс рекомендаций: D

---

Лактоферрин используется для улучшения результатов лечения H. pylori.Два метаанализа показали, что лактоферрин повышает эффективность трехкомпонентной терапии, включающей ИПП и кларитромицин. Однако следует учитывать невысокое качество многих исследований и ограниченное число центров проведения исследования, что не позволяет дать положительные рекомендации.

Метаанализы исследований по использованию лактобактерий гетерогенны, поскольку в них применялись различные виды и штаммы. Необходимы дополнительные исследования для определения штамма, дозы и способа применения.

Обнадеживающие результаты получены в метаанализе по использованию Saccharomyces boulardii в качестве дополнения к трехкомпонентной терапии (отношение шансов 0,46; доверительный интервал 95%, 0,3-0,7).

Наиболее вероятно, что эти методы лечения снижают частоту побочных эффектов (в особенности диареи) и косвенно способствуют увеличению частоты эрадикации. Необходимы дальнейшие исследования.

♦ Другие факторы.

---

Утверждение 13: Трехкомпонентная схема, включающая ИПП и кларитромицин, не нуждается в индивидуальной коррекции (за исключением дозы).
Уровень доказательности: 5
Класс рекомендаций: D

---

Помимо полиморфизмов CYP2C19 и MDR1, влияющих на биодоступность ИПП, а также полиморфизмов интерлейкина (ИЛ)-1β, изменяющих кислотность желудка при инфицировании H. pylori, необходимо учитывать и другие факторы: тип заболевания, ИМТ, курение. Лечение пациентов с язвенной болезнью демонстрирует более высокие результаты, чем лечение пациентов с функциональной диспепсией (ФД). В некоторых исследованиях продемонстрирована взаимосвязь между резистентностью к кларитромицину и диагнозом ФД, однако причины ее возникновения не уточнялись.

У пациентов с высоким ИМТ, особенно при ожирении, объем распределения лекарственных препаратов увеличивается. В связи с этим может снижаться содержание препарата в слизистой оболочке желудка и, соответственно, увеличивается риск отсутствия ответа на терапию. Для азиатских пациентов, имеющих более низкий ИМТ, характерны лучшие результаты лечения.

Одним из факторов, влияющих на успех лечения, является курение. Общее отношение шансов для неэффективной эрадикации среди курящих и некурящих пациентов составило 1,95 (95% доверительный интервал 1,55-2,45), что соответствует среднему различию 8,4% (частота эрадикации, результаты метаанализа). Причина может заключаться в более низком высвобождении антибиотика из кровотока и уменьшении рН желудка при курении. Кроме того, никотин способен усиливать активность вакуолизирующего токсина H. pylori в клетках желудка. Также это может являться показателем низкой приверженности к лечению.

Терапия второй линии

---

Утверждение 14: (1) В случае неэффективности трехкомпонентной терапии, включающей ИПП и кларитромицин, показана четырехкомпонентная терапия с препаратом висмута или трехкомпонентная терапия с левофлоксацином.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

(2) Необходимо принимать во внимание растущий уровень резистентности к левофлоксацину.
Уровень доказательности: 2b
Класс рекомендаций: В

---

Отсутствие кларитромицина в схеме эмпирической терапии второй линии объясняется селекцией кларитромицин-резистентных штаммов. В трех практических исследованиях были оценены рекомендации Маастрихт III, касающиеся последовательности терапии в ежедневной клинической практике (трехкомпонентная терапия, затем — четырехкомпонентная). Было показано, что подход Маастрихт III позволяет достичь высокой частоты эрадикации. Азиатские исследования предполагают, что четырехкомпонентная схема в Азии также является эффективной терапией второй линии.

Недавно проведенный метаанализ, посвященный четырехкомпонентной терапии, показал, что резистентность к метронидазолу имеет ограниченное влияние на результат при адекватных дозах и продолжительности лечения. Также была продемонстрирована высокая приверженность к четырехкомпонентной терапии. Этот способ соответствует критериям, предложенным для терапии второй линии: отсутствуют ключевые антибиотики первой линии (кларитромицин), резистентность к кларитромицину не влияет на эффективность лечения, резистентность к метронидазолу in vitro не оказывает значимого влияния на результат четырехкомпонентной терапии, приверженность к лечению является высокой, данная схема эффективна в большинстве регионов мира.

10-дневный прием комбинации в составе ИПП, левофлоксацина, амоксициллина представляет собой альтернативу терапии второй линии, основанную на результатах исследований последних лет. Однако быстрое развитие резистентности может в будущем поставить под угрозу ее эффективность. Настоятельно не рекомендуется использовать левофлоксацин у пациентов с хроническими бронхолегочными заболеваниями, поскольку такие больные могли получать фторхинолоны. Рекомендуется по возможности определять чувствительность к левофлоксацину.

Терапия третьей линии

---

Утверждение 15: При неэффективности терапии второй линии лечение по возможности должно основываться на определении чувствительности к антибиотикам.
Уровень доказательности: 4
Класс рекомендаций: А

---

При неэффективности первой и второй линий терапии рекомендуется эмпирически назначать не использовавшиеся ранее антибиотики, однако по возможности следует всегда проводить биопсию желудка и культуральное исследование H. pylori с определением чувствительности к антибиотикам. Это позволит подобрать оптимальные препараты среди множества антибиотиков, которые могут использоваться для лечения H. pylori и к которым может развиться резистентность. Кроме уже упомянутых кларитромицина и левофлоксацина возможно применение рифабутина.

Эрадикационная терапия в регионах или популяциях с высоким уровнем резистентности к кларитромицину

Терапия первой линии

---

Утверждение 16: В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину рекомендованной эмпирической терапией первой линии является четырехкомпонентная терапия с препаратом висмута. Если применение такой схемы невозможно, показана «последовательная» терапия или четырехкомпонентная терапия без препаратов висмута.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

---

В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину терапией первой линии является четырехкомпонентная схема с препаратом висмута. В этих условиях, если определение чувствительности к антибиотикам невозможно, исключение кларитромицина из стандартной схемы лечения считается обязательным. Рекомендуемая схема включает в себя соли висмута (резистентность к которым не описана), тетрациклин (резистентность к тетрациклину редко встречается в Европе) и метронидазол, для которого распространена резистентность in vitro, преодолеваемая увеличением продолжительности лечения.

Хорошие результаты для данных схем были продемонстрированы в нескольких исследованиях. Более того, вне зависимости от количества таблеток приверженность к лечению была удовлетворительной, и схемы с препаратами висмута не увеличивали частоту побочных эффектов, по сравнению со стандартной трехкомпонентной терапией, включающей кларитромицин.

Однако в некоторых регионах препараты висмута могут быть недоступны. В этом случае показана «последовательная» терапия. Хотя она включает кларитромицин и поэтому не является оптимальным вариантом, показано, что во многих случаях резистентность к кларитромицину удается преодолеть. Частота успешного лечения для кларитромицин-резистентных штаммов составляет 75%. Также возможно применение четырехкомпонентной терапии без препаратов висмута («одновременный» режим терапии).

Терапия второй линии

---

Утверждение 17: (1) В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину при неэффективности четырехкомпонентной терапии с препаратом висмута показана трехкомпонентная терапия, включающая левофлоксацин.
Уровень доказательности: 5
Класс рекомендаций: D

(2) Необходимо принимать во внимание растущий уровень резистентности к левофлоксацину.
Уровень доказательности: 2b
Класс рекомендаций: В

---

При неэффективности терапии второй линии (четырехкомпонентная схема с препаратом висмута) рекомендуется использовать схему, включающую ИПП и левофлоксацин. При этом следует принимать во внимание растущий уровень резистентности к левофлоксацину.

Терапия третьей линии

---

Утверждение 18: При неэффективности терапии второй линии лечение по возможности должно основываться на определении чувствительности к антибиотикам.
Уровень доказательности: 4
Класс рекомендаций: А

---

Данная рекомендация сохраняется без изменений как для регионов с низким уровнем резистентности к кларитромицину.

Варианты лечения при аллергических реакциях на пенициллин

---

Утверждение 19: При аллергических реакциях на пенициллин в регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину в качестве терапии первой линии может быть назначена схема ИПП — кларитромицин — метронидазол, в регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину — четырехкомпонентная терапия с препаратами висмута.

В качестве дополнительной альтернативы при аллергических реакциях на пенициллин («терапия спасения») в регионах с низким уровнем резистентности к фторхинолонам может использоваться схема ИПП — кларитромицин — левофлоксацин.
Уровень доказательности: 2с
Класс рекомендаций: В

---

Для этой относительно большой категории пациентов трехкомпонентная терапия, включающая ИПП, кларитромицин и метронидазол, в регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину используется наиболее часто. Комбинация ИПП — тетрациклин — метронидазол, а также четырехкомпонентная терапия с препаратом висмута являются альтернативой в регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину.

В качестве «терапии спасения» используется левофлоксацин, однако быстрое развитие резистентности в некоторых регионах может поставить под угрозу его эффективность.

Наблюдение после лечения H. pylori

---

Утверждение 20: Уреазный дыхательный тест или валидированный лабораторный метод анализа кала с использованием моноклональных антител — неинвазивные методы, рекомендуемые для оценки эффективности эрадикационной терапии. Использование серологических методов не рекомендуется.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

Утверждение 21: Результат эрадикации H. pylori определяется как минимум через 4 недели после окончания лечения.
Уровень доказательности: 2b
Класс рекомендаций: В

---

В отдельных случаях, когда диагностирована язвенная болезнь или MALT -лимфома желудка, для подтверждения эрадикации H. pylori в период наблюдения необходимо проводить эндоскопическое исследование и биопсию. В других случаях используются неинвазивные тесты.

На сегодняшний день существует большое количество данных, подтверждающих, что УДТ является оптимальным тестом для контроля эффективности эрадикации H. pylori. Продолжает обсуждаться вопрос о времени его проведения. Обострения, которые наблюдаются через 6 месяцев или через год после эрадикации H. pylori, чаще всего связаны с рецидивом того же инфекционного процесса, а не с истинной реинфекцией. Поэтому рекомендуемый период в 4 недели продолжает обсуждаться, и высказываются предложения увеличить его до 6 или 8 недель. Однако последние данные не позволяют подтвердить их.

---

Утверждение 22: (1) При неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) длительное подавление кислотной секреции при помощи ИПП после лечения H. pylori не рекомендуется.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

(2) При язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и осложненной ЯБДПК рекомендуется длительный прием ИПП.
Уровень доказательности: 1b
Класс рекомендаций: А

---

H. pylori — ключевой фактор, необходимый для развития язвенной болезни, и эрадикационная терапия рекомендуется как при ЯБЖ, так и при ЯБДПК. Показано, что эрадикация H. pylori позволяет добиться рубцевания язвенного дефекта в более чем 90% случаев. Длительное подавление кислотной секреции с помощью ИПП не показано после успешной эрадикации H. pylori при неосложненной ЯБДПК.

Исследования по изучению осложненной ЯБДПК и ЯБЖ подтвердили необходимость длительного приема ИПП после эрадикации. Прием ИПП после эрадикационной терапии следует продолжать до полного рубцевания язвенного дефекта при ЯБЖ и до подтверждения успешной эрадикации H. pylori при осложненной ЯБДПК.

---

Утверждение 23: При язвенном кровотечении эрадикационную терапию H. pylori следует начинать с возобновлением перорального питания.
Уровень доказательности: 1b
Класс рекомендаций: А

---

Кровотечение — частое и тяжелое осложнение язвенной болезни. Хорошо известно, что эрадикация H. pylori эффективно предотвращает рецидивы кровотечения у инфицированных пациентов. Поскольку ИПП эффективнее предотвращают рецидивы кровотечения у H. pylori-положительных пациентов, предполагается возможность не проводить терапию инфекции H. pylori до полного заживления язвы. Тем не менее показано, что наличие инфекции H. pylori или ее эрадикация не влияют на частоту ранних рецидивов язвенного кровотечения после эндоскопического гемостаза. С другой стороны, начало терапии после выписки снижает приверженность к лечению или приводит к тому, что пациент не получает лечения и не наблюдается. Основываясь на аналитическом методе принятия решений, было высказано предположение, что эмпирическая терапия инфекции H. pylori у пациентов с язвенным кровотечением сразу после возобновления питания является наиболее экономически эффективной стратегией профилактики рецидива кровотечения. Наиболее существенным параметром в данном случае является распространенность инфекции H. pylori среди пациентов с язвенным кровотечением. Обычно она ниже, чем при неосложненной язвенной болезни, и, по данным различных европейских исследований, составляет от 43 до 56% (возможно, различия обусловлены использованием НПВП).

Часть 3. Профилактика рака желудка и других осложнений

---

Утверждение 1: Инфекция H. pylori является основным фактором риска рака желудка. Поэтому эрадикация H. pylori — наиболее перспективная стратегия по снижению частоты рака желудка.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

---

Данное утверждение, основанное на четких научных доказательствах, впервые было опубликовано в отчете согласительной конференции Маастрихт III. Полученные впоследствии данные еще раз подтвердили, что инфекция H. pylori является основным доказанным фактором риска развития некардиального рака желудка.

В основе этой рекомендации лежат эпидемиологические данные, а также результаты экспериментальных исследований in vitro и in vivo. Их подтверждают клинические наблюдения и терапевтические исследования.

По оценкам первых эпидемиологических исследований, риск некардиального рака желудка при инфицировании H. pylori увеличивался в три раза. Более поздние эпидемиологические исследования с усовершенствованной методологией и лучшим контролем показали, что риск увеличивается по крайней мере в двадцать раз.

Роль H. pylori в биологическом каскаде, ведущем к раку желудка, была продемонстрирована в экспериментальных моделях in vivo. Трансгенная экспрессия ИЛ-1β (провоспалительный и подавляющий кислотную секрецию цитокин) париетальными клетками желудка приводила к развитию спонтанного гастрита, мобилизации клеток-супрессоров миелоидного происхождения и дисплазии. При инфицировании Helicobacter felis данные изменения прогрессировали до стадии рака. В экспериментальной модели H. pylori-ассоциированного гастрита потенциальными «предшественниками» рака желудка были клетки — производные костного мозга.

Обсервационные и контролируемые исследования

Эрадикационная терапия эффективно предотвращает рак желудка в том случае, если она назначается до развития предраковых изменений слизистой оболочки. Интервенционные исследования, проведенные в Колумбии, Китае и Японии, подтверждают, что эрадикация H. pylori является наиболее эффективным методом профилактики рака желудка, однако она более эффективна при отсутствии атрофического гастрита или кишечной метаплазии. Общий анализ шести исследований с участием 6695 пациентов (преимущественно азиатской национальности), с периодом наблюдения 4-10 лет, показал, что отношение рисков для рака желудка после эрадикации H. pylori составляет 0,65 (95% доверительный интервал 0,43­0,98). После эрадикации частота рака желудка достоверно снижалась лишь у пациентов с нормальным уровнем сывороточного пепсиногена. Это позволяет предположить, что рак желудка, возникающий после эрадикации, связан с наличием распространенного атрофического гастрита, присутствовавшего и до начала эрадикационной терапии. Эрадикация H. pylori обладает преимуществами у большинства лиц с нормальным уровнем сывороточного пепсиногена I, а также с умеренно выраженной атрофией.

В экспериментальных исследованиях (монгольские песчанки и мыши) было показано, что ранняя эрадикация H. pylori успешно предупреждает развитие рака желудка.

---

Утверждение 2: Имеются серьезные доказательства того, что инфицирование H. pylori оказывает прямое мутагенное действие в клеточных линиях и животных моделях.
Уровень доказательности: не оценивается
Класс рекомендаций: С

---

H. pylori оказывает прямое мутагенное действие у мышей. Это связано с продолжительностью инфекционного процесса и полом животного. В исследованиях, проведенных на клеточных линиях (клетки желудка), сообщалось о генетической нестабильности ядерной и митохондриальной ДНК. H. pylori вызывал предраковые состояния и рак в экспериментальных моделях in vivo. Это доказывает, что инфекция H. pylori может запускать биологический каскад, приводящий к раку желудка. Наиболее важным изолированным канцерогенным фактором H. pylori может являться CagA, который бактерии вводят в эпителиальные клетки слизистой оболочки хозяина. В недавно проведенных исследованиях было показано, что трансгенная экспрессия CagA у мышей приводит к развитию рака желудка даже при отсутствии гастрита. Это свидетельствует о том, что CagA является бактериальным онкогеном. Аналогичных данных для человека на сегодняшний день нет.

---

Утверждение 3: На риск развития рака желудка влияют факторы вирулентности бактерии, однако специфического маркера, рекомендованного для использования в клинической практике, нет.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

---

Среди факторов патогенности бактерий, увеличивающих риск развития рака желудка, наиболее важными являются CagA и VacA.

Онкогенный потенциал факторов вирулентности связан с отдельными полиморфизмами CagA и VacA. Географическая вариабельность онкогенного потенциала факторов вирулентности отражает неодинаковую частоту встречаемости рака желудка в разных регионах.

---

Утверждение 4: На риск развития рака желудка влияют генетические факторы хозяина, однако специфического маркера, рекомендованного для использования в клинической практике (проведение генетического тестирования), нет.
Уровень доказательности: 1b
Класс рекомендаций: А

---

Важность наследственной предрасположенности, усиливающейся при наличии инфекции H. pylori, хорошо известна. Она ассоциирована с полиморфизмами генов цитокинов хозяина. Первым из выявленных полиморфизмов, увеличивающих риск атрофии и рака желудка, оказался ИЛ-1β. После этого сообщалось об аналогичных полиморфизмах других генов: фактор некроза опухоли а, ИЛ-10, интерферон у, ИЛ-8.

Результаты исследований, проведенных в различных географических регионах, оказались вариабельными. Отношение шансов для рака желудка широко варьировалось и ассоциировалось с изменением экспрессии гена определенных гаплотипов цитокинов.

---

Утверждение 5: Влияние факторов внешней среды вторично по отношению к эффектам инфекции H. pylori.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

---

Свой вклад в развитие рака желудка в различной степени вносят факторы окружающей среды или питания. К ним относятся N-нитрозосоединения, натрий и соленая пища, курение, алкоголь и т.д. Существует ярко выраженная взаимосвязь между курением и аденокарциномой кардиального отдела желудка. Напротив, связь между курением и некардиальным раком желудка менее очевидна. В большинстве исследований по изучению взаимосвязи между раком желудка и факторами окружающей среды наличие или отсутствие инфекции H. pylori не принималось во внимание.

---

Утверждение 6: Гистологические изменения свидетельствуют о том, что:

1. Рак желудка редко развивается в отсутствии активного хронического гастрита.
2. Между раком желудка и распространенностью и тяжестью гастрита, а также атрофией и кишечной метаплазией имеется положительная ассоциация.

Уровень доказательности: 2b
Класс рекомендаций: А

---

Рак желудка — многофакторное и многоэтапное заболевание. Инфекция H. pylori является наиболее важным фактором в патогенезе хронического гастрита, а также существенным фактором для 71-95% случаев рака желудка. У всех инфицированных лиц H. pylori вызывает развитие хронического активного гастрита. У пациентов, страдающих H. pylori-ассоциированным гастритом с преимущественным поражением тела желудка, риск развития рака желудка особенно высок. Проспективные данные свидетельствуют о том, что лица, инфицированные H. pylori, при наличии атрофии и кишечной метаплазии имеют 5-6-кратный риск развития пангастрита, 15-кратный — гастрита с преимущественным поражением тела желудка и 34-кратно повышенный риск развития рака желудка. Кишечная метаплазия и атрофия свидетельствуют о повышенном риске злокачественного перерождения и служат предраковыми маркерами.

Наследственный диффузный рак желудка составляет менее 1% всех случаев. Это аутосомно-доминантная патология, не связанная с инфекцией H. pylori или гастритом. Риск развития рака желудка в течение жизни для носителей мутации в гене CDH-1 составляет 40-70% (мужчины) и 60-80% (женщины).

---

Утверждение 7: На функциональном уровне задействованы следующие механизмы:

1. Атрофический гастрит с поражением тела желудка вызывает гипохлоргидрию.
2. Гипохлоргидрия приводит к избыточному росту других микроорганизмов (кроме H. pylori), продуцирующих метаболиты, обладающие канцерогенным потенциалом.

Уровень доказательности: 2с
Класс рекомендаций: А

---

Существуют прямые и косвенные доказательства того, что атрофический гастрит с поражением тела желудка приводит к гипохлоргидрии. У пациентов с гипохлоргидрией в просвете желудка наблюдается избыточный рост микроорганизмов, характерных для слюны и фекалий. Исследование по сравнению группы контроля и лиц, перенесших стволовую ваготомию или получающих подавляющие секрецию кислоты препараты, показало, что гипохлоргидрия также приводит к избыточному росту микроорганизмов. Некоторые из таких микроорганизмов способны восстанавливать нитраты до нитритов, увеличивая концентрацию последних в просвете желудка. Данные бактерии, присутствующие в просвете желудка, могут синтезировать потенциально канцерогенные N-нитрозамины и реактивные соединения кислорода.

Показано, что в условиях гипохлоргидрии или фармакологического подавления секреции соляной кислоты наблюдается избыточный рост некоторых видов бактерий, «сосуществующих» с H. pylori.

При гипохлоргидрии в желудке значительно снижается содержание аскорбиновой кислоты, которая представляет собой антиоксидант, связывающий канцерогенные N-нитрозамины и реактивные соединения кислорода. Инфицирование H. pylori приводит к снижению концентрации аскорбиновой кислоты в просвете желудка. При ахлоргидрии аскорбиновая кислота практически полностью исчезает.

---

Утверждение 8: Эрадикация H. pylori устраняет воспаление слизистой оболочки желудка, замедляет или даже останавливает прогрессирование атрофии. В некоторых случаях атрофия может подвергнуться обратному развитию.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

---

В отсутствие предраковых изменений успешная эрадикация H. pylori приводит к устранению воспаления слизистой оболочки. Активный воспалительный процесс, характеризующийся инфильтрацией полиморфно-ядерными клетками, обычно разрешается в течение 4 недель, однако хроническое воспаление с лимфоцитарной инфильтрацией может сохраняться до 1 года.

Изменения, ассоциированные с атрофией, могут в некоторой степени регрессировать, однако данные по этому вопросу противоречивы. Недавно проведенный метаанализ показал, что атрофия может подвергаться обратному развитию только в теле желудка, но не в антральном отделе. Общепринятым является мнение, что кишечная метаплазия является необратимой.

---

Утверждение 9: Имеются веские доказательства того, что эрадикация H. pylori уменьшает риск развития рака желудка.
Уровень доказательности: 1с
Класс рекомендаций: А

---

Первые предположения о роли эрадикации H. pylori в профилактике рака желудка были основаны на эпидемиологических и интервенционных исследованиях на животных, а также обсервационных исследованиях с участием человека. В дальнейшем рандомизированные контролируемые исследования доказали положительное влияние эрадикации H. pylori на предраковые изменения слизистой оболочки, а также ее роль в первичной и вторичной профилактике рака желудка.

---

Утверждение 10: Проведение эрадикационной терапии до развития предраковых состояний позволяет более эффективно снизить риск рака желудка.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: А

---

В ряде когортных исследований было показано, что риск рака желудка снижается после эрадикации H. pylori. Недавно проведенный метаанализ подтвердил, что эрадикация H. pylori снижает риск рака желудка. В одном исследовании достоверное снижение частоты рака желудка после лечения наблюдалось лишь в группе без предраковых состояний. Известно, что ранняя эрадикация H. pylori позволяет предотвратить рак желудка при язвенной болезни. Чем более выражены предраковые изменения слизистой оболочки, тем менее вероятно, что развитие рака желудка удастся предотвратить. Однако «точка невозврата» пока не определена.

---

Утверждение 11: Эрадикация H. pylori с целью профилактики рака желудка экономически целесообразна в популяциях с высоким риском рака желудка.
Уровень доказательности: 3
Класс рекомендаций: В

---

Частота встречаемости рака желудка в разных популяциях неодинакова. Кроме того, существуют серьезные различия по распространенности инфекции H. pylori во взрослой и детской популяции. При обсуждении стратегии эрадикации H. pylori необходимо учитывать неодинаковую вирулентность, а также общие влияния миграции населения и ресурсы системы здравоохранения.

Скрининг молодых взрослых людей на инфекцию H. pylori в Китае может предотвратить один из четырех или шести случаев рака желудка и является экономически целесообразной стратегией. В отдельных группах с очень высоким риском рака желудка (например, лица после резекции рака желудка на ранней стадии) эрадикация H. pylori предотвращает развитие рака и уменьшает затраты системы здравоохранения. Ранняя эрадикация H. pylori («один раз в жизни») целесообразнее с экономической точки зрения, чем стратегия динамического наблюдения. Однако по-прежнему не решен вопрос о риске реинфекции, возможности выявления рака желудка на ранних стадиях, а также времени вмешательства. Эрадикация H. pylori с целью профилактики рака желудка экономически целесообразна в популяциях с высоким риском рака желудка.

---

Утверждение 12: Эрадикация H. pylori предоставляет дополнительные клинические и экономические преимущества, помимо профилактики рака желудка.
Уровень доказательности: в зависимости от заболевания (1а — 4)
Класс рекомендаций: В

---

Эрадикация H. pylori предоставляет дополнительные клинические и экономические преимущества, помимо профилактики рака желудка.

Эрадикация позволяет предотвратить H. pylori-ассоциированные язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки. Пациенты, имеющие факторы риска со стороны желудочно-кишечного тракта и принимающие АСК, часто не получают каких-либо гастропротективных препаратов. Поэтому для них характерно увеличение риска повреждений слизистой оболочки желудка в присутствии H. pylori. Более того, поскольку профилактическая эрадикационная терапия снижает риски, связанные с приемом АСК, эрадикация при язвенной болезни косвенно предотвращает возможные взаимодействия между ИПП и двойной антитромбоцитарной терапией. Эрадикация уменьшает риск ФД, предотвращает развитие MALT-лимфомы желудка. Могут быть предотвращены железодефицитная анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, лимфоцитарный гастрит и болезнь Менетрие. Наконец, эрадикация H. pylori излечивает гастрит (МКБ-10) и предотвращает распространение инфекции, что снижает затраты, связанные с последующим лечением H. pylori-ассоциированных заболеваний. В одном проспективном исследовании было показано, что стратегия «test and treat» в развитых странах окупится приблизительно в течение 10 лет.

---

Утверждение 13: Стратегия «test and treat» должна применяться в популяциях с высокой встречаемостью рака желудка.
Уровень доказательности: 2с
Класс рекомендаций: А

---

Вероятно, популяционный скрининг — лучший способ первичной профилактики рака желудка. Однако между популяциями имеются большие различия по частоте рака желудка, что может быть связано с неодинаковой вирулентностью H. pylori, а также с факторами питания. В Азиатско-Тихоокеанском соглашении уже рекомендуется применять стратегию эрадикации H. pylori в популяциях с высоким риском рака желудка. Данный подход может применяться и в других популяциях высокого риска, в том числе и в Европе.

---

Утверждение 14: Валидированные серологические тесты для диагностики H. pylori и маркеры атрофии (пепсиногены) являются лучшими из имеющихся неинвазивных методов для выявления лиц с высоким риском развития рака желудка.
Уровень доказательности: 1а
Класс рекомендаций: В

---

Определение содержания пепсиногена I в сыворотке позволяет выявить тяжелые предраковые состояния (например, тяжелая атрофия) и является привлекательным вариантом скринингового теста для диагностики рака желудка. Большая часть случаев, выявленных при помощи данного метода в Японии, представляла собой бессимптомный рак желудка с поражением слизистой оболочки, хорошо поддающийся эндоскопическому лечению.

Серологический скрининг можно проводить в странах с относительно низкой частотой рака желудка, поскольку при изменении серологических маркеров, связанных с атрофическим гастритом, требуется эндоскопический контроль. Сочетание валидированного для данного региона серологического теста и маркеров атрофии (пепсиногены) представляет собой лучшую неинвазивную методику по выявлению лиц с высоким риском рака желудка. Сочетание инфекции H. pylori и атрофического гастрита, по данным серологического исследования, позволяет отнести пациента в группу высокого риска рака желудка. При тяжелой атрофии слизистой оболочки желудка исчезновение H. pylori и, как следствие, отрицательные результаты серологических тестов относят пациента к группе очень высокого риска.

---

Утверждение 15: У пациентов с предраковыми изменениями должна проводиться стратификация риска, основанная на тяжести и распространенности процесса.
Уровень доказательности: 2b
Класс рекомендаций: В

---

Пациенты с предраковыми изменениями слизистой оболочки имеют повышенный риск развития рака желудка. Эрадикация H. pylori способна предотвратить рак желудка. Однако исследования с длительным периодом наблюдения показывают, что эрадикация H. pylori предотвращает рак желудка не у всех инфицированных пациентов. При предраковых изменениях слизистой оболочки, существовавших на момент начала лечения, эффективность эрадикации для профилактики рака желудка наименьшая. Поэтому таким пациентам показана стратификация риска, основанная на тяжести и распространенности процесса.

Классификация стадий гастрита по системе OLGA дает важную информацию о возможном исходе заболевания, в особенности о вероятности его прогрессирования до рака желудка. Таким образом, оправдано использование этой системы в клинической практике. В соответствии со стадией по OLGA и статусом по H. pylori пациенты, страдающие гастритом, могут быть стратифицированы по риску развития рака желудка, с соответствующим изменением тактики ведения.

---

Утверждение 16: Эрадикация H. pylori для профилактики рака желудка должна проводиться в следующих случаях:

• Диагноз рака желудка у родственников первой степени родства.
• Пациенты с новообразованием желудка в анамнезе, которым проводились эндоскопическое лечение или субтотальная резекция желудка.
• Пациенты, страдающие гастритом высокого риска: тяжелый пангастрит, гастрит с преимущественным поражением тела желудка; тяжелая атрофия.
• Пациенты с хроническим подавлением кислотной секреции желудка (более 1 года).
• Пациенты, имеющие серьезные факторы риска рака желудка со стороны внешней среды (курение, воздействие пыли, угля, кварца, цемента и/или работа в карьерах/шахтах).
• H. pylori-положительные пациенты, опасающиеся развития рака желудка.

Уровень доказательности: от 1а до 4
Класс рекомендаций: А

---

У пациентов высокого риска для профилактики рака желудка должна производиться эрадикация H. pylori. К группе высокого риска относятся родственники члена семьи с диагностированным раком желудка (первая степень родства). У них риск развития рака желудка увеличен в два-три раза. Если рак желудка выявлен у нескольких родственников первой степени родства, риск для остальных увеличивается в 10 раз. Пациентов с мутацией в гене CDH-1 следует направить на генетическую консультацию; возможно проведение профилактической гастрэктомии.

Высокий риск — абсолютное показание для проведения эрадикационной терапии, однако требуется и динамическое наблюдение. Пациенты после хирургического вмешательства на желудке, с новообразованием желудка в анамнезе (MALT-лимфома, аденома, рак), страдающие пангастритом, гастритом с преимущественным поражением тела желудка, при наличии кишечной метаплазии и атрофии также относятся к группе высокого риска.

Риск рака желудка повышен у пациентов, более года получающих терапию, подавляющую секрецию кислоты, а также у тех, кому планируется назначить подобное лечение. Эрадикация также показана пациентам, имеющим серьезные факторы риска рака желудка со стороны внешней среды (злостное курение, воздействие пыли, угля, кварца, цемента и/или работа в карьерах/шахтах), а также проживающим в регионах с высокой распространенностью рака желудка.

Наконец, H. Pylori-положительные пациенты, опасающиеся развития рака желудка, также должны получать эрадикационную терапию.

---

Утверждение 17: В популяциях с высоким риском рака желудка показано проведение эрадикации H. pylori.
Уровень доказательности: 1с
Класс рекомендаций: А

---

Инфекция H. pylori — необходимый, но недостаточный фактор для развития рака желудка. Согласно последним рекомендациям, в регионах высокого риска показано проведение скрининга и лечение инфекции H. pylori. В регионах с высокой распространенностью рака желудка данная стратегия является экономически целесообразной. Она наиболее эффективна до развития атрофии слизистой оболочки.

---

Утверждение 18: Факторы, которые необходимо учитывать при проведении профилактики рака желудка:

• Частота рака желудка в популяции.
• Предполагаемые изменения показателя заболеваемости раком, если планируемое вмешательство не будет проведено.
• Возможности первичного звена медицинской помощи и другие организационные вопросы.
• Предполагаемая приверженность к лечению в данной популяции.
• Возможности финансирования.
• Возможность проведения повторного тестирования и лечения в случае неэффективной эрадикации.

Уровень доказательности: не оценивается
Класс рекомендаций: А

---

При определении популяции, для которой планируется стратегия профилактики, необходимо учитывать ряд факторов. Важным показателем является частота рака желудка. Следует оценить предполагаемые изменения эпидемиологической ситуации, если планируемое вмешательство не будет проведено, а также возможности первичного звена медицинской помощи и другие организационные вопросы (например, финансирование).

Также необходимо принимать во внимание предполагаемую приверженность к лечению в данной популяции. Реинфекция H. pylori после эрадикации в развитых странах встречается редко, однако в развивающихся странах ее частота составляет около 13%. Поэтому при планировании стратегии профилактики необходимо учитывать возможность проведения повторного тестирования и лечения в случае неэффективной эрадикации.

---

Утверждение 19: Комбинацию антибиотиков следует выбирать в соответствии с локальными данными о распространенности антибиотикорезистентности H. pylori.
Уровень доказательности: 2b
Класс рекомендаций: В

---

Антибиотикорезистентность — важнейшая причина неэффективной эрадикации H. pylori. Обязателен локальный контроль антибиотикорезистентности H. pylori. Комбинацию антибиотиков для эрадикационной терапии следует выбирать в соответствии с профилем антибиотикорезистентности H. pylori. Необходима разработка новых, более эффективных методов лечения.

---

Утверждение 20: Вакцинация может стать оптимальным способом ликвидации инфекции H. pylori в популяции. Необходимо прилагать все усилия для разработки вакцины.
Уровень доказательности: 4
Класс рекомендаций: А

---

В 2010 году распространенность инфекции H. pylori в мире колебалась от 7 до 87%. В Европе данный показатель в среднем составлял 30%, однако необходимо принимать во внимание высокий уровень иммиграции. Необходимо прилагать все усилия для разработки вакцины против H. pylori для человека.

---

Утверждение 21: (1) Предраковые изменения слизистой оболочки требуют эндоскопического контроля.

(2) Для определения оптимального времени проведения контрольных эндоскопических исследований необходимы дальнейшие исследования.
Уровень доказательности: 2с
Класс рекомендаций: А

---

Пациенты с атрофическим гастритом и кишечной метаплазией имеют повышенный риск развития рака желудка.

♦ Предраковые состояния требуют эндоскопического контроля в следующих случаях:

• Подтвержденный диагноз пернициозной анемии с гистологическим подтверждением аутоиммунного атрофического гастрита типа А;
• Гистологические и/или серологические признаки субтотального или тотального атрофического гастрита с гипо- или ахлоргидрией;
• Диагноз/удаление аденомы желудка в анамнезе.

♦ Регулярное наблюдение показано при атрофии средней или тяжелой степени (каждые 2-3 года) и при дисплазии (каждые 3-6 месяцев).

Ключевые аспекты, связанные с профилактикой рака желудка и инфекцией H. pylori, перечислены в таблице 4.

Табл. 4. H. pylori и рак желудка — ключевые положения, важные для стратегий профилактики

Утверждение	Уровень доказательности	Класс рекомендаций
Инфекция H. pylori является основным фактором риска рака желудка. Поэтому эрадикация H. pylori — наиболее перспективная стратегия по снижению частоты рака желудка.	1a	A
Влияние факторов внешней среды вторично по отношению к эффектам инфекции H. pylori.	1a	A
Эрадикация H. pylori устраняет воспаление слизистой оболочки желудка, замедляет или даже останавливает прогрессирование атрофии. В некоторых случаях атрофия может подвергнуться обратному развитию.	1a	A
Имеются веские доказательства того, то эрадикация H. pylori уменьшает риск развития рака желудка.	1c	A
Проведение эрадикационной терапии до развития предраковых изменений позволяет более эффективно снизить риск рака желудка.	1a	A
Эрадикация H. pylori с целью профилактики рака желудка экономически целесообразна в популяциях с высоким риском рака желудка.	3	B
Эрадикация H. pylori предоставляет дополнительные клинические и экономические преимущества, помимо профилактики рака желудка.	В зависимости от заболевания (1а–4)	A
Стратегия «test and treat» должна применяться в популяциях с высокой встречаемостью рака желудка.	2c	A
Валидированные серологические тесты для диагностики H. pylori и маркеры атрофии (пепсиногены) являются лучшими из имеющихся неинвазивных методов для выявления лиц с высоким риском развития рака желудка.	1a	B
В популяциях с высоким риском рака желудка показано проведение эрадикации H. pylori.	1c	A
Предраковые изменения слизистой оболочки требуют эндоскопического контроля. Для определения оптимального времени контрольных эндоскопических исследований необходимы дальнейшие исследования.	2c	A

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru