Диагностический и терапевтический подход к изменениям краниовертебрального перехода у пациентов с анкилозирующим спондилитом | Юскаева А.Р., Лапшина С.А., Абдракипов Р.З., Габдуллина З.Н., Заманова Э.С., Анисимов В.И., Богданов Э.И., Абдулганиева Д.И.

Введение

     Анкилозирующий спондилит (АС) является хроническим воспалительным заболеванием, относящимся к группе спондилоартритов. Его распространенность варьируется и составляет от 0,02 до 2,0% среди взрослых [1]. Основными проявлениями АС являются поражение крестцово-подвздошных суставов (КПС) и/или позвоночника, не исключая его шейный отдел (ШОП). Несмотря на то, что в клинической практике вовлечению в патологический процесс ШОП уделяется не столь пристальное внимание, при АС его поражение встречается довольно часто и может привести к необратимым структурным изменениям (таким как атлантоаксиальный подвывих) и серьезным неврологическим осложнениям. Так, частота поражения ШОП при АС может достигать 75% [2].

     Одной из причин тяжелых неврологических осложнений при поражении ШОП, вне зависимости от причины, его вызвавшей, может послужить ретрофлексия зубовидного отростка аксиса, которая вызывает сужение позвоночного канала на уровне краниовертебрального перехода (КВП) между позвонками С1 и С2. Такое сужение способно изменять биомеханику движений и вызывать неврологические симптомы, обусловленные компрессией спинного мозга и нарушением оттока спинномозговой жидкости, что проявляется головной болью, неврологическим дефицитом, а также становиться причиной перегиба позвоночных артерий, приводя к перемежающейся хромоте на фоне ишемии [2, 3].

     Патологический процесс в верхнешейном отделе является многогранным, включает изменения в структуре костно-связочного аппарата атлантоаксиального сочленения (ААС) вследствие воспаления и транслокационные отклонения зубовидного отростка аксиса с развитием его нестабильности, взаимосвязь данных изменений малоизучена.

     Клинические проявления изменений при ревматических заболеваниях в атлантоаксиальной области (ААО), как правило, минимальны и выявляются на запущенных стадиях заболевания [4]. На ранних стадиях в основном присутствуют симптомы воспаления в виде скованности и ограничения подвижности, с возможным развитием боли в шейной области, иррадиирующей в затылок. С прогрессированием заболевания возможны неврологические симптомы, такие как двигательная слабость, гиперрефлексия, спастичность и парестезии, чаще в верхних конечностях, также возможен крестообразный и респираторный паралич [4, 5].

     С учетом часто асимптомного поражения ААО на ранних стадиях своевременная диа­гностика приобретает особую значимость. В настоящее время магнитно-резонансная томография (МРТ) обеспечивает наибольшую информативность в выявлении структурных воспалительных изменений и нестабильности ААС [6]. Своевременное выявление признаков транслокации и нестабильности ААС у пациентов с АС важно, так как на начальных стадиях возможно применение консервативных методов для предотвращения неблагоприятного исхода.

     Еще одним важным аспектом в предотвращении осложнений и контроле начальных изменений в КВП, связанных с хроническим воспалительным процессом, является правильно подобранное консервативное лечение. Применение глюкокортикостероидов (ГКС) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) часто оказывается недостаточно эффективным для подавления воспаления и контроля активной стадии заболевания, соответственно, предотвращения дальнейшего структурного прогрессирования аксиальных изменений, обусловленного активацией Т-клеточного звена иммунитета и увеличением концентрации в тканях интерлейкинов (ИЛ) 17, 22 и 23, прежде всего в энтезисах [7]. Патогенетически важную роль может играть ИЛ-17, так же как и при поражении КПС и позвоночника в целом. Этот цитокин способствует развитию хронического воспаления, подавляет активность остеобластов, вызывая эрозивные изменения костей, одновременно стимулируя патологическое разрастание костной ткани с последующими необратимыми последствиями. Применение ингибиторов ИЛ-17A является эффективным методом терапии аксиального спондилоартрита, способствует не только сопоставимому с другими генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) снижению активности воспалительного процесса, но и существенно более выраженному замедлению структурной аксиальной прогрессии уже в первые годы применения. В клинических наблюдениях отмечено значительное снижение активности АС при комплексной терапии, а также уменьшение развития костных эрозий, остеопролиферации, предотвращение образования энтезофитов и синдесмофитов и прогрессии сакроилиита с момента начала лечения [8, 9]. Можно предположить, что действие препаратов этой группы будет распространяться и на воспалительные структурные изменения в ААС. В то же время влияние терапии на краниометрические отклонения КВП является дискутабельным.

     Цель исследования: выявление взаимосвязи клинических характеристик с ранними МРТ-верифицированными изменениями ААО у пациентов с АС.

Материал и методы

     Обследовано 60 пациентов с верифицированным диа-гнозом АС согласно международным критериям [10]. Распределение по полу было следующим: 46 (76,7%) мужчин и 14 (23,3%) женщин. Средний возраст составил 45,6±13,3 года. Активность заболевания оценивали по шкале ASDAS-СРБ (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score — С-реактивный белок) [10]: очень высокая — 48 (80%), высокая — 8 (13,3%), низкая — 4 (6,7%), средний показатель составил 3,6±0,94. Рентгенологическая стадия сакроилиита: 2-я — 34 (56,7%), 3-я — 11 (18,3%), 4-я — 15 (25%). Распределение по функциональной недостаточности было следующим: 23 (38,3%) пациента — 3-й степени, 19 (31,7%) — 2-й степени, 8 (30%) — 1-й степени. Медиана длительности заболевания — 162 [84; 240] мес.

     Функциональные нарушения оценивали по метрологическому индексу BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) и опроснику BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) [8]. Расширенное клиническое обследование включало: оценку качества жизни по опрос-никам SF-36 (Health Status Survey SF-36) [11] и EQ-5D (EuroQol 5 Dimensions) [12], индексу ограничения жизнедеятельности из-за боли в шее NDI (Neck Disability Index) [13]. Проводили оценку неврологического статуса, типа боли по опросникам: нейропатической боли (НБ) — Pain detect (PD) [14], центральной сенситизации (ЦС) — Central Sensitization (CSI) [15].

     Всем пациентам выполняли расширенное МРТ-исследование крестцово-подвздошных сочленений, всех отделов позвоночника, в том числе КВП, в режимах T1-взвешенные (w), T2-w, T2-w STIR, в аксиальных, сагиттальных и коронарных срезах. Проводили оценку МРТ-изменений костно-связочного аппарата ААС и измеряли 5 краниометрических параметров (КМП) с целью выявления транслокации зубовидного отростка аксиса: линии рВ-С2 (рВ-С2), переднего (ПАДИ) и заднего атланто-дентального (ЗАДИ) интервалов, угла ретрофлексии, линии Чемберлена [16]. В связи с отсутствием четких популяционных норм КМП ААО для определения референсных значений была сформирована контрольная группа (n=60) практически здоровых людей, которые не имели неврологических или ревматических заболеваний, а также травм КВП в анамнезе, группа была сопоставима по возрасту и полу, ранее описана в публикациях [16]. Всем пациентам проводили оценку инструментальных индексов активности АС — Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) [17] и Modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score (МSASSS) [18].

     Что касается терапии, то 58 (96,7%) принимали НПВП (78,4% постоянно, 18,3% по требованию), средняя доза в пересчете на диклофенак составила 100,8±65,9 мг, ГКС получали 9 (15%), средняя доза по преднизолону — 1,2±3,5 мг, в базисной противовоспалительной терапии была потребность у 36 (60%), в ГИБП на момент включения в исследование — у 9 (15%), согласно анамнезу у 6 пациентов был единственный ГИБП, у 2 — 2-й, у 1 — 3-й. На момент осмотра пациенты получали ГИБП не менее 6 мес. в стабильной дозе: ингибиторы фактора некроза опухоли α — 44,4%, ингибиторы ИЛ-17А — 44,4%, ингибиторы янус-киназ — 11,1%.

     Проспективно были проанализированы пациенты, начавшие терапию ингибитором ИЛ-17А нетакимабом на момент включения в исследование, с повторным МРТ-исследованием и клинической оценкой в динамике через 12 мес.

     Полученные данные обрабатывали с помощью программы IBM SPSS Statistic 26.0 и StatTech v. 4.8.5. Нормальность распределения определяли с помощью критерия Шапиро — Уилка и критерия Колмогорова — Смирнова. Для описания количественных характеристик, соответствующих нормальному распределению, использовалось среднее значение (M) и стандартное отклонение (SD). В ситуациях, когда распределение отличалось от нормального, количественные данные описаны с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q1; Q3]. Сравнение двух независимых групп проводили при помощи критерия Манна — Уитни. Внутригрупповую динамику оценивали при помощи критерия сравнения Уилкоксона. Корреляционный анализ проводили методом ранговой корреляции Спирмена с определением коэффициента корреляции r. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты исследования

     В исследованной группе HLA-B27-позитивность диа­гностирована у 53 (88,3%). Внеаксиальные проявления наблюдались у 38 (63,3%): артрит — у 38 (63,3%), энтезит — у 29 (48,3%), дактилит — у 2 (3,3%), артрит был представлен поражением крупных суставов. Внескелетные проявления присутствовали у 15 (25%) пациентов: увеит — у 9 (15%), воспалительные заболевания кишечника — у 3 (5%), псориаз — у 5 (8,3%), аортит — у 1 (1,7%). Число коморбидных патологий у 1 пациента составило 2,5 [1; 4], наиболее распространенными среди них были сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) (60,3%, среди них артериальная гипертензия (АГ) 41,7%), остеоартроз (43,3%), гастропатии (20%), ожирение (16,7%). Средние значения лабораторных маркеров были следующие: СОЭ 28,68±18,17 мм/ч, СРБ 13,94 [0,5; 80] мг/л, гемоглобин 134 [93; 168] г/л.

     Согласно тестам функциональной активности большинство пациентов имели умеренные ограничения движений во всем теле, медиана BASMI составила 4 [3; 5,15]. Что касается ШОП, то большинство также имели ограничения легкой и умеренной степени, нарушение ротации ШОП отмечено у 46 (76,7%), увеличение расстояния козелок — стена — у 32 (53,3%). Функциональная способность по BASFI у большинства пациентов носила умеренный характер, среднее значение 4,51±2,27.

     По данным инструментальных методов обследования, включенных в стандарты, наблюдались различные суставные проявления. Согласно результатам рентгенологического исследования КПС анкилоз отмечался у 17 (28,3%), эрозии — у 33 (55%); согласно данным МРТ КПС остеит выявлен у 51 (85%), эрозии — у 49 (81,7%), анкилоз — у 23 (38,3%), жировая трансформация — у 54 (90%). Что касается периферических суставов, то, по данным УЗИ, синовит присутствовал у 29 (48,3%), энтезит — у 34 (56,7%).

     Анализ качества жизни пациентов при помощи опрос-ников выявил, что у большинства пациентов был умеренный характер изменений. Медиана EQ-5D соответствовала значению 0,48 [0,27; 0,60]. Анкета SF-36 показала снижение качества жизни за счет в большей степени физического компонента (среднее значение психического компонента — 42,10±10,37, физического — 34,7 [32,79; 36,59]). Ограничение жизнедеятельности из-за боли в шее различной степени (NDI) имели 50 (83,3%) обследованных (рис. 1).

    

     Боль в шее присутствовала у 46 (76,7%), боль, иррадиирующую в затылочную часть головы, отмечали 24 (40%) пациента. Неврологические отклонения, диа­гностированные неврологом и, вероятно, связанные с патологией шеи, присутствовали у 33 (55%) пациентов и проявлялись в основном цервикалгией, парестезии присутствовали у 30 (50%), двигательные нарушения — у 7 (11,7%), нарушения поверхностной чувствительности — у 6 (10%).

     Характеристика боли в суставах и спине с использованием опросников (PD, CSI) показала, что у большинства пациентов (n=51) боль носила смешанный характер: воспалительная — 59 (98,3%), НБ (PD) — 34 (56,7%) (вероятно — 31,7%, достоверно — 25%), ЦС (CSI) — 23 (37,1%).

     В рамках углубленного изучения для оценки активности АС были подсчитаны коэффициенты активности по данным инструментальных методов диа­гностики: рентгенологическому критерию MSASSS (средняя 15,86±10,49) и МРТ-критерию SPARCC (медиана 10 [5; 21]).

     МРТ-изменения в ААС отмечались у 55 (91,7%): изменения только в структуре костно-связочного аппарата — у 15 (25%), только транслокационные изменения — у 5 (8,3%), сочетание структурных и транслокационных изменений (рис. 2) — у 35 (58,3%), в структуре патологии ШОП суб-аксиальные изменения были отмечены у 22 (36,7%). Среди структурных изменений ААС наблюдались такие отклонения, как остеит — у 4 (6,7%), энтезит — у 35 (58,3%), бэкфил — у 26 (43,3%), паннус — у 9 (15%), жировая трансформация — у 34 (56,7%), эрозии — у 4 (6,7%), синовит — у 2 (3,3%), а также кальцификация связок зубовидного отростка аксиса — у 9 (15%), анкилоз С2-позвонка — у 9 (15%). Измерение КМП ААС у пациентов с АС по данным МРТ показали начальные признаки транслокации зуба аксиса по отобранным критериям у 44 (73,3%): увеличение pB-C2 — у 8 (13,3%), увеличение ПАДИ — у 20 (33,3%), уменьшение ЗАДИ — у 11 (18,3%), уменьшение угла ретрофлексии зуба — у 22 (36,7%), смещение относительно линии Чемберлена — у 10 (16,7%) в сравнении с группой практически здоровых лиц [16].

    

     Статистическая обработка результатов позволила выявить ряд корреляционных взаимосвязей между клиническим течением АС и МРТ-изменениями (табл. 1).

    

     В результате обработки данных выявлено, что поздние МРТ-изменения ААС в виде анкилоза ожидаемо коррелировали с возрастом и длительностью заболевания, большей активностью, а также с наличием периферического артрита и ССЗ, рентген- и МРТ-изменениями в КПС, болью в голове, ограничением функциональных возможностей, включая шею. Показатели острого воспалительного процесса в виде энтезита и синовита не имели статистически значимых связей с активностью и уровнем лабораторных маркеров воспаления. Наличие синовита было взаимосвязано с метаболическими изменениями и остеитом в КПС, энтезит, в свою очередь, зависел от ЧБС и многокомпонентной боли (НБ, ЦС). Остеит ААС коррелировал с клиническими проявлениями энтезита и качеством жизни. Эрозии были связаны с внескелетными проявлениями (псориаз) и коморбидными заболеваниями, такими как АГ и другими ССЗ, нарушением качества жизни, в том числе из-за боли в шее, болью в голове и НБ.

     Что касается КМП, то наличие транслокационных изменений было связано с мужским полом. Наибольшее количество корреляций обнаружено с критерием ЗАДИ, который потенциально может приводить к сужению спинномозгового канала, выявлена связь с возрастом и длительностью заболевания, активностью АС, наличием периферического артрита, с кардиоваскулярной сопутствующей патологией и наличием увеита, с худшими показателями качества жизни и функциональной активности, в том числе в шее, а также НБ, парестезиями и индексом MSASSS.

     Индекс Чемберлена, который отражает степень вертикального подвывиха ААС и служит критерием базилярной импрессии зуба аксиса в ствол мозга, коррелировал с более старшим возрастом, ЧБС, числом сопутствующей патологии, активностью по ASDAS и МРТ-изменениями в КПС.

     Корреляционный анализ выявил связь отклонения ПАДИ с наличием энтезита (p=0,017) и паннуса (p=0,002), что в первом случае объясняется слабостью и растяжением связочного аппарата из-за воспаления, а во втором может быть связано с перерастяжением связок этой области и возникновением гипермобильности. Наличие эрозий достоверно было связано с уменьшением ЗАДИ (p=0,018).

     Статистический анализ выявил связь МРТ-отклонений с получаемой терапией, отмечена достоверная связь с приемом НПВП (p=0,027): чем выше была доза, тем меньше была вероятность наличия изучаемых изменений, так, в группе отсутствия изменений медиана составила 100 [85; 100] мг, в группе наличия МРТ-изменений — 62,5 [50; 81,25] мг. Установлена взаимосвязь МРТ-отклонений с применением ГИБП. Так, у пациентов, получавших ГИБП более 6 мес., наблюдалась меньшая выраженность МРТ-изменений (p=0,020).

     Для оценки потенциальной эффективности терапии ГИБП в рамках проспективного анализа было проведено МРТ КВП у 10 пациентов в динамике перед инициацией терапии нетакимабом и через 1 год его применения (табл. 2).

    

     Результаты, полученные спустя 1 год терапии нетакимабом, продемонстрировали статистически значимое улучшение как параметров системного воспаления (медиана СРБ снизилась с 17 до 5,3 мг/л), так и показателей МРТ КПС и MSASSS, а также функционального статуса пациента по индексам BASFI и BASMI. Отмечено снижение ограничений жизнедеятельности из-за боли в ШОП по индексу NDI. Значимо уменьшилось число болезненных суставов и энтезитов по индексу MASES. Наблюдалось значимое уменьшение краниометрических отклонений. У 4 пациентов отмечалось значительное улучшение МРТ-изменений в ШОП, с уменьшением интенсивности энтезита и поражения структур спинного мозга за счет угла ретрофлексии, однако у 2 пациентов с частичным ответом на терапию наблюдалось прогрессирование критериев транслокации ААС.

Обсуждение

     В настоящем исследовании проанализирована активность вовлечения ШОП при АС с оценкой как структурных изменений, так и критериев транслокации в ААС. Несмотря на разнообразие данных об изменениях в ШОП, в доступной научной литературе отсутствуют достаточные сведения связи клинических параметров с МРТ-изменениями КВП. Прогрессирование патологических процессов может привести к отклонениям, способствующим развитию неврологического дефицита, что подчеркнуто в работах ряда авторов [16].

     Традиционно для оценки активности воспаления при АС используют критерии ASDAS, в нашем исследовании данный показатель коррелировал с анкилозом и неспе­ци­фическим синовитом КВП. Энтезиты и эрозии ААС, провоцирующие транслокационные отклонения, не связаны с основными показателями АС, но коррелируют с коморбидной патологией, кардиометаболическими параметрами и многофакторной болью, а также с болью в периферических суставах. В результате проведенной нами оценки ожидаемых изменений в структуре КВП, связанных с воспалением и активностью, не выявлено. При этом установлена связь с внескелетными проявлениями и анатомическими особенностями шеи. Результаты работ других авторов подтверждают обнаруженную нами связь с ухудшением функциональных способностей пациентов с изменениями в КВП, а также корреляцию выраженности структурных изменений по МРТ с более тяжелым течением заболевания и снижением функциональных характеристик, в первую очередь подвижности и ротационной функции шеи [19]. Качество жизни было достоверно хуже у пациентов со структурными и краниометрическими отклонениями по МРТ ШОП. Особый интерес представляют результаты по ШОП: цервикалгия встречалась у 76,7%, неврологические нарушения — у 55%, что совпадает с клиническими наблюдениями других авторов и подчеркивает важность МРТ-диа­гностики данного отдела позвоночника у всех пациентов с АС [20, 21]. Также подтверждены данные о высокой распространенности смешанного характера боли (воспалительной, невропатической и ноципластической) у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями позвоночника [22].

     Согласно полученным нами данным можно выделить группы пациентов, у которых вероятны изменения в ШОП и требуется диа­гностика вертикального и горизонтального подвывиха ААС. В качестве предикторов стоит отметить мужской пол, длительность АС, коморбидную патологию, качество жизни, боль в шее.

     По нашим данным, клинические методы диа­гностики не дают представления о всех изменениях в ШОП, также остается неизвестным влияние терапии АС, в том числе и ГИБП, на МРТ-изменения КВП, прежде всего КМП.

     В проспективной части исследования обнаружена взаимосвязь улучшения транслокационных изменений с проведенной в течение 1 года терапией препаратом нетакимаб, преимущественно за счет уменьшения интенсивности энтезита. Результаты показали статистически значимое улучшение функционального состояния пациентов, лабораторных и инструментальных параметров, также отмечено снижение боли. На фоне терапии нетакимабом наблюдалось значимое уменьшение краниометрических отклонений.

     Данное исследование имеет ряд методологических ограничений, которые определяют специфику полученных данных. Сравнительно небольшой размер выборки обусловливает ограниченную статистическую мощность и потенциальную вероятность появления случайных ассоциаций либо недооценку редких проявлений заболевания. Отсутствие общепринятых стандартизированных референсных значений для КМП и единой классификации диа­гностики нестабильности ААС затрудняет сопоставление результатов с опубликованными данными других авторов и может способствовать вариабельности трактовки некоторых выявленных изменений. Указанные ограничения подчеркивают необходимость проведения крупных проспективных исследований для оценки нестабильности верхнего ШОП.

Заключение

     Изменения в ААС отмечались у большинства исследуемых пациентов, они имели как изолированный характер в виде структурных или транслокационных отклонений, так и в виде их сочетания.

     Современные подходы к оценке активности заболевания, такие как индекс ASDAS, недостаточно информативны для полной клинической характеристики состояния пациентов. Важнейшую роль играют ранняя визуализация поражений позвоночных сочленений методом МРТ, особенно у пациентов мужского пола с большей давностью АС, наличием коморбидной патологии и боли в шее и худшим качеством жизни. Установлено, что терапия ингибитором ИЛ-17 нетакимабом способствует уменьшению отклонений КМП, вероятно, вследствие снижения интенсивности воспалительных процессов в области энтезисов, что улучшает состояние пациентов и повышает их функциональные возможности.