Введение
Болезнь Стилла у взрослых (БСВ) (код МКБ-10 М06.1) — достаточно редкое мультисистемное заболевание, характеризующееся длительной высокой лихорадкой, макуло-папулезной экзантемой, поражением суставов по типу моно- или полиартрита, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, поражением сердца и легких, выраженным нейтрофильным лейкоцитозом, повышением уровня ферритина, при отсутствии ревматоидного фактора (РФ) и антител к циклическому цитруллинированному пептиду в сыворотке крови и синовиальной жидкости [1].
Впервые описана Джорджем Фредериком Стиллом (G.F. Still) в 1897 г. у детей как «особая форма болезни суставов у детей». В 1973 г. E.G. Bywaters и J.S. Bujak представили случаи заболевания со схожей клинической картиной у взрослых, которые в дальнейшем стали обозначаться как «болезнь Стилла у взрослых» [2].
В настоящее время нет единого мнения о частоте и распространенности этой болезни в разных популяциях. По данным литературы, заболеваемость БСВ составляет 0,1–0,4 на 100 тыс. населения и имеет два возрастных пика: первый — в молодом возрасте (15–25 лет) и второй — у лиц 35–46 лет [2–4].
Причины и механизм развития заболевания не установлены. Инфекционная природа патологии не получила научного подтверждения. По современным представлениям о патогенезе заболевания, БСВ относят к группе аутовоспалительных заболеваний, протекающих без аутоиммунных нарушений. Под аутовоспалением понимают процессы, связанные с генетически детерминированными реакциями иммунитета. Так, установлено, что у больных БСВ отмечается нарушение регуляции Т-клеток: преобладание Т-хелперов 1 (Th1) над Th2, а также повышенная продукция таких цитокинов, как фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкины (ИЛ-1, -6, -8, -18), длительная персистенция которых приводит к появлению лихорадки, развитию асептического воспаления в различных органах и тканях, нарастанию циркулирующих нейтрофилов и нарушению регуляции ферритина. По мнению ряда авторов, ключевую роль в развитии аутовоспаления отводят образованию инфламмасом, макромолекулярных белковых комплексов, которые и вызывают активацию таких цитокинов, как ИЛ-1, -6, -8, -18 и ФНО. У таких больных не определяются аутоантитела или антиген-специфические Т-клетки [5–9].
Основой клинической картины БСВ является триада специфических симптомов: ежедневная лихорадка, артралгии или артриты, сыпь на коже. Неспецифическими симптомами данного заболевания могут быть фарингит, лимфаденопатия, спленомегалия, полисерозиты, миалгии. Однако при всем многообразии клинических проявлений не существует определенной модели развития заболевания [4, 10].
Лихорадка при БСВ достигает фебрильных цифр и характеризуется однократными или двукратными ежедневными синхронными подъемами. Пароксизму предшествует потрясающий озноб, затем в течение нескольких часов температура достигает фебрильных цифр и заканчивается обильным потоотделением. Важным является тот факт, что у каждого больного повышение температуры отмечается в одно и то же время. Лихорадка часто сопровождается появлением характерной для заболевания сыпи, получившей название «сыпь Стилла». Высыпания носят пятнисто-папулезный или розеолезный характер, чаще всего локализуются на груди, спине, плечах, нижних конечностях. Для «сыпи Стилла» характерен феномен Кебнера: высыпания быстро появляются вдоль расчесов, в местах тесного соприкосновения с одеждой [2, 11].
Артриты обнаруживаются у большинства пациентов с БСВ. В начале заболевания они могут быть транзиторными, но через несколько месяцев заболевания могут носить тяжелый деструктивный характер. Чаще всего поражаются коленные, лучезапястные, голеностопные, локтевые, плечевые и межфаланговые суставы. Суставной синдром может быть представлен моно- или полиартритом, характерным феноменом заболевания является развитие анкилоза лучезапястных суставов [5, 12].
Неспецифическим симптомом при БСВ является боль в горле. По данным литературы, в начале заболевания эту жалобу предъявляют 90% больных. При фарингоскопии отмечается негнойный фарингит при отрицательных результатах посевов на флору.
Лимфаденопатия, гепатоспленомегалия — частые симптомы на ранних стадиях заболевания, отражающие инфильтрацию тканей клетками, участвующими в воспалении. При БСВ также могут наблюдаться изменения в легких в виде экссудативных плевритов, легочных инфильтратов. Поражение сердечно-сосудистой системы характеризуется появлением перикардитов, реже — миокардитов [5, 11, 13].
К числу редких проявлений заболевания относятся поражения центральной нервной системы в виде транзиторных экстрапирамидных расстройств, эпилептиформных припадков, нейропатии, а также поражения глаз (кератоконъюнктивит, ирит) и поражения почек (в остром периоде — протеинурия, микрогематурия) [11].
Патогномоничные лабораторные параметры для установления диагноза БСВ до настоящего времени не определены. Наиболее частые критерии: выраженный нейтрофильный лейкоцитоз — до 15–40×109/л, тромбоцитоз, нормоцитарная нормохромная анемия, увеличение СОЭ, содержания С-реактивного белка (СРБ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) [14–16].
Специфическим лабораторным показателем, косвенно указывающим на БСВ, является повышение уровня ферритина в 10 и более раз. Гиперферритинемия встречается в 90% случаев и коррелирует с активностью болезни. При данном заболевании все ревматические пробы, в т. ч. РФ, — негативные, отмечаются отрицательные или низкие титры антинуклеарных антител (АНА) [17, 18].
Диагноз БСВ устанавливают при наличии 4–5 критериев, включая как большие, так и малые [19, 20].
Большие критерии:
лихорадка;
поли-, олигоартриты;
макуло-папулезная кожная сыпь;
нейтрофильный лейкоцитоз.
Малые критерии:
боли в горле;
лимфаденопатия;
спленомегалия;
повышение уровня АСТ, АЛТ;
негативные тесты на АНА и РФ;
серозиты.
Выделяют несколько вариантов течения заболевания: циклический системный вариант, при котором системные проявления заболевания являются основными, а поражение суставов умеренно выражено; хронический суставной вариант, характеризующийся значительным деструктивным поражением суставов [1].
Лечение БСВ эмпирическое. Нестероидные противовоспалительные препараты малоэффективны, их назначение оправдано только в период диагностического поиска. Основой лечения заболевания являются глюкокортикостероиды. При неэффективности стероидов применяют различные генно-инженерные биологические препараты, такие как антагонисты ИЛ-1 и -6, ингибиторы ФНО [5, 6, 8].
С учетом редкости заболевания, отсутствия патогномоничных диагностических признаков, многообразия клинических симптомов, имитирующих другие заболевания, диагноз БСВ является трудным и, по сути, это «диагноз исключения». В свою очередь, благоприятный исход болезни зависит от ее своевременной диагностики и лечения.
Клиническое наблюдение
Больная Б., 31 год, поступила 31.05.2018 в ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ с жалобами на повышение температуры тела, высыпания на коже, боли в суставах.
Из анамнеза известно, что заболела остро 24.05.2018, когда отметила повышение температуры тела до фебрильных цифр с ознобами, выраженным потоотделением, слабостью. Катаральные явления отрицает. Осмотрена терапевтом в поликлинике по месту жительства, диагностирована острая респираторная вирусная инфекция. По рекомендации врача соблюдала охранительный режим, принимала жаропонижающие препараты, однако самочувствие не улучшалось: сохранялась слабость, присоединилась боль в крупных суставах и высыпания на коже. Госпитализирована в стационар с направительным диагнозом «лихорадка неясного генеза». Настоящее заболевание связывала с переутомлением и сильным психоэмоциональным стрессом. При дальнейшем опросе пациентки стало известно, что из Москвы не выезжала, контакт с инфекционными больными отрицала. Наличие в анамнезе хронических заболеваний внутренних органов, наследственных и системных заболеваний не подтверждала. Гинекологический анамнез не отягощен.
При поступлении состояние средней тяжести. Температура тела — 38,9 оС. В сознании, контактна, поведение адекватное, ориентирована в месте, времени, в собственной личности. Кожные покровы физиологической окраски, периферических отеков нет. На коже верхних и нижних конечностей необильная незудящая пятнистая сыпь, со сгущением в области крупных суставов. Суставы не изменены, при пальпации безболезненные. Слизистая ротоглотки физиологической окраски, миндалины не увеличены, налетов нет. Периферические лимфоузлы не пальпируются. В легких выслушивается жесткое дыхание, проводится во все отделы, хрипов нет. Частота дыхательных движений — 16/мин. Тоны сердца ясные, ритмичные, частота сердечных сокращений — 100/мин, артериальное давление — 120/80 мм рт. ст. Выслушивается мягкий систолический шум на верхушке сердца Язык чистый, влажный. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. При пальпации печень ниже края реберной дуги на 2,0 см, безболезненная. Селезенка не пальпируется. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание не нарушено. Менингеальной и очаговой симптоматики не выявлено.
При первичном обследовании были получены следующие данные: в общем анализе крови отмечался лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом (лейкоциты — 12×109/л, палочкоядерные гранулоциты — 11%, сегментоядерные гранулоциты — 76%), увеличение СОЭ до 37 мм/ч. При исследовании мочи патологических изменений не выявлено. В биохимическом анализе крови наблюдалось умеренное повышение активности аминотрансфераз (АЛТ — 85 Ед/л, АСТ — 112 Ед/л), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до 730 Ед/л, снижение уровня общего белка до 54 г/л, повышение ЩФ до 240 МЕ/л, в коагулограмме — снижение протромбинового индекса до 48,2%, нарастание уровня фибриногена (5,78 г/л).
При рентгенографии органов грудной клетки было выявлено усиление легочного рисунка, патологии в придаточных пазухах носа не обнаружено. Первичное эхокардиографическое исследование: полости не расширены; сократительная способность миокарда удовлетворительная; митральная регургитация 0–1 ст.; расхождения листков перикарда не выявлено; данных о наличии дополнительных наложений не выявлено. По данным УЗИ органов брюшной полости: увеличение (за счет правой доли до 140 мм) и умеренные диффузные изменения в паренхиме печени. Увеличение и умеренные диффузные изменения в паренхиме селезенки. Умеренное увеличение лимфоузлов ворот печени. Осмотрена гинекологом: на момент осмотра данных за острую гинекологическую патологию не выявлено.
С учетом клинико-лабораторных и инструментальных данных проводилась дифференциальная диагностика между генерализованной бактериальной инфекцией, дебютом системного заболевания, микобактериальной инфекцией.
Дальнейшее обследование проводилось по программе «Лихорадка неясного генеза». С целью исключения инфекционной этиологии заболевания использовалось комплексное лабораторное обследование с применением как бактериологических, серологических, так и молекулярно-генетических методов диагностики (полимеразная цепная реакция (ПЦР)). Однако выявить инфекционную этиологию заболевания не удалось.
Для исключения неинфекционной причины болезни проводился онкологический поиск, обследование щитовидной железы и определение уровня тиреотропных гормонов. Полученные результаты не выявили патологических изменений. Оценивали наличие в крови РФ, LE-клеток, АНА, однако значительных изменений данных показателей обнаружено не было. Отмечалось лишь стабильное повышение уровня СРБ. За период наблюдения состояние больной не улучшалось. Несмотря на проводимую антибактериальную терапию (цефотаксим 4 г/сут 3 сут), у пациентки сохранялась фебрильная температура с ознобами и выраженным потоотделением (многократная смена нательного белья), летучие боли в крупных суставах.
При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки от 06.06.2018 выявлена двусторонняя полисегментарная пневмония. Двусторонний гидроторакс. При УЗИ органов брюшной полости и почек (в динамике): увеличение (за счет правой доли до 143 мм) и умеренные диффузные изменения в паренхиме печени. Увеличение селезенки. Умеренные диффузные изменения в паренхиме почек. Небольшой асцит. При контрольном эхокардиографическом исследовании данных о наличии дополнительных наложений на створках клапанов не получено. Расхождения листков перикарда не выявлено.
С целью уточнения этиологии заболевания больной были предложены эндоскопические исследования: бронхоскопия, эзофагогастроскопия (ЭГДС), колоноскопия. От ЭГДС и колоноскопии пациентка отказалась. При бронхоскопии выявлена картина двустороннего дистального бронхита с воспалением слизистой оболочки 1-й степени. При ПЦР-диагностике бронхоальвеолярной жидкости выявлена Candida albicans (4,2×103). Больная была осмотрена фтизиатром, рекомендовано дообследование для исключения специфической этиологии заболевания (анализы мокроты, кала, мочи на микобактерии туберкулеза, T-SPOT TВ (иммуноферментный гамма-интерфероновый тест для определения инфицирования микобактерией туберкулеза), повторная КТ органов грудной клетки). После проведения данных исследований микобактериальная инфекция была исключена.
В процессе заболевания у больной отмечалось нарастание нормохромной анемии, сохранение лейкоцитоза с палочкоядерным сдвигом, тромбоцитоза. В биохимическом анализе крови отмечалось нарастание гипопротеинемии, гипоальбунемии, сохранение умеренного увеличения уровня аминотрансфераз, увеличение уровня ЛДГ, ЩФ.
С учетом неэффективности антибактериальной терапии, а также результатов лабораторных исследований неоднократно проводилась коррекция схем лечения с использованием различных комбинаций антибиотиков (цефотаксим; клиндамицин + левофлоксацин; ванкомицин + дорипенем + анидулафунгин). Однако состояние больной не улучшалось, беспокоила фебрильная лихорадка, отмечалось появление обильной пятнисто-папулезной сыпи на лице, туловище, конечностях, которая была расценена как токсико-аллергическая реакция (предположительно на введение лекарственных препаратов). На фоне проведения десенсибилизирующей терапии (короткий курс преднизолона) отмечалась нормализация температуры, угасание сыпи, по окончании терапии наблюдалось возвращение лихорадки до 39–40 °С. Суставной синдром, мышечные боли не наблюдались.
При контрольной КТ органов грудной клетки (26.06.2018) установлена картина рассеянных мелких плотных единичных субплевральных очагов в легких, увеличение лимфатических узлов в подмышечной области. Данных о наличии гидроторакса нет. По данным КТ органов брюшной полости с контрастированием от 25.06.2018, сохраняется картина гепатоспленомегалии, незначительного увеличения парааортальных лимфатических узлов, костной кисты в поясничном отделе позвоночника (уровень L2).
Наличие длительной фебрильной лихорадки с ознобом, артралгий, сыпи, умеренной гепатоспленомегалии, изменений в гемограмме (лейкоцитоз с нейтрофилезом, тромбоцитоз, увеличение СОЭ), в биохимическом анализе крови (повышение активности трансаминаз в 2–3 раза), стабильно высокие показатели С-реактивного белка при отрицательных результатах РФ, АНА, LE-клеток, а также отсутствие данных за инфекционную патологию и неэффективность антибактериальной терапии позволили предположить у пациентки диагноз «Болезнь Стилла у взрослых». В качестве дополнительного лабораторного маркера для диагностики этого заболевания был исследован уровень ферритина сыворотки крови: ферритин (общий) от 26.06.2018 составил >1500,0 нгн/мл (норма — до 120 нгн/мл).
29.06.2018 (30-й день госпитализации) больная была переведена в ревматологическое отделение многопрофильной больницы, где диагноз был подтвержден. На фоне проведения пульс-терапии глюкокортикостероидами была отмечена положительная динамика в виде нормализации температуры, улучшения самочувствия, регресса болевого синдрома. Пациентка была выписана в удовлетворительном состоянии под наблюдение ревматолога и терапевта по месту жительства.
Заключение
Представленный клинический случай иллюстрирует трудность своевременной верификации диагноза БСВ. Сложность диагностического поиска обусловлена рядом объективных особенностей заболевания. На ранних сроках клиническая картина имеет все признаки инфекционного заболевания (лихорадка, интоксикационный синдром, лимфаденопатия, спленомегалия, явления фарингита и артралгический синдром). Следствием такого симптомокомплекса является госпитализация больного в инфекционный стационар. Врач-инфекционист, обнаружив у пациента в гемограмме нейтрофильный лейкоцитоз, имеет все основания расценивать патологическое состояние как проявление бактериальной инфекции с последующим назначением антибактериальной терапии. Клиническая неэффективность нескольких курсов антибактериальной терапии заставляет задуматься о неинфекционной этиологии заболевания и направить диагностический поиск на исключение системных, аутоиммунных и онкологических заболеваний. Выявление больших и малых классификационных признаков БСВ у больной, наличие высокого уровня ферритина в крови, положительный эффект от курса глюкокортикостероидов позволили поставить правильный диагноз.
Таким образом, для своевременной диагностики БСВ необходимо повысить информированность врачей-инфекционистов о клинико-лабораторных особенностях заболевания, а также включить БСВ в круг диагностического поиска при лихорадке неясного генеза. Указанные мероприятия позволят своевременно установить диагноз, повысить эффективность проводимой терапии и улучшить прогноз заболевания у пациента.
Сведения об авторах:
Харламова Татьяна Владимировна — к.м.н., ассистент кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии, ФГАОУ ВО РУДН, 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; ORCID iD 0000-0003-4261-3000.
Смирнова Татьяна Юрьевна — заведующая 3-м инфекционным отделением, ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ, 105275, Россия, г. Москва, 8-я ул. Соколиной Горы, д. 15; ORCID iD 0000-0002-6461-0444.
Голуб Вениамин Петрович — к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии, ФГАОУ ВО РУДН, 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; ORCID iD 0000-0002-7725-6368.
Барышева Ирина Владимировна — старший преподаватель кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии, ФГАОУ ВО РУДН, 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; ORCID iD 0000-0002-3543-9086.
Коннов Данила Сергеевич — к.м.н., ассистент кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии, ФГАОУ ВО РУДН, 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; ORCID iD 0000-0003-0140-1255.
Контактная информация: Харламова Татьяна Владимировна, e-mail: tatykharlam@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 14.10.2019, поступила после рецензирования 09.11.2019, принята в печать 28.11.2019.
About the authors:
Tatiana V. Kharlamova — Cand. of Sci. (Med.), Assistant of the Department of Infectious Diseases with courses of Epidemiology and Phthisiology, Peoples’ Friendship University of Russia, 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4261-3000.
Tatiana Yu. Smirnova — Head of the 3rd Infectious Diseases Department, Infectious Diseases Clinical Hospital No.2, 15, 8th Sokolinoi Gory str., Moscow, 105275, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6461-0444.
Veniamin P. Golub — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases with courses of Epidemiology and Phthisiology, Peoples’ Friendship University of Russia, 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7725-6368.
Irina V. Barysheva — Senior Lecturer of the Department of Infectious Diseases with courses of Epidemiology and Phthisiology, Peoples’ Friendship University of Russia, 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3543-9086.
Danila S. Konnov — Cand. of Sci. (Med.), Assistant of the Department of Infectious Diseases with courses of Epidemiology and Phthisiology, Peoples’ Friendship University of Russia, 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0140-1255.
Contact information: Tatyana V. Kharlamova, e-mail: tatykharlam@yandex.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 14.10.2019, revised 09.11.2019, accepted 28.11.2019.
.
Информация с rmj.ru
Загрузка...
