Астенические и когнитивные нарушения у пациентов, перенесших COVID-19 | Камчатнов П.Р., Соловьева Э.Ю., Хасанова Д.Р., Фатеева В.В.

Введение

Астенические расстройства — одна из самых актуальных и сложных проблем в практике врачей различных специальностей. Это связано с высокой распространенностью астении. До 50% пациентов на амбулаторном приеме у терапевта жалуются на повышенную слабость, утомляемость, снижение умственной работоспособности [1].

Астенический синдром проявляется повышенной утомляемостью, слабостью, нарушением сна, утратой способности к длительному умственному и физическому напряжению, а также аффективными симптомами в виде раздражительности, частой смены настроения. Для пациентов с астеническим синдромом характерна повышенная возбудимость, быстро сменяющаяся истощаемостью. Астения может развиваться в рамках синдрома хронической усталости, также симптомы астении являются базовыми для различных нозологий, предшествуя или завершая течение болезни [1]. Астенические расстройства могут быть проявлением широкого спектра как соматических, так и психических заболеваний, в связи с чем принципиально важным является установление их нозологической принадлежности. Зачастую требуется углубленное лабораторно-инструментальное обследование, консультации специалистов (психиатр, эндокринолог и пр.), нейропсихологическое обследование для установления природы астенического расстройства. Очевидно, что выявление астенического расстройств и прилагаемые усилия по его коррекции не исключают необходимости поиска основного заболевания, потенциально курабельного, и борьбы с ним.

Постинфекционная астения представляет собой достаточно распространенный, хорошо изученный синдром, основными проявлениями которого являются выраженная продолжительная физическая и интеллектуальная утомляемость, ощущение усталости после перенесенных инфекционных заболеваний [2], обусловленных вирусными [3], бактериальными [4] и другими возбудителями. Поскольку инфекционные агенты не всегда могут быть идентифицированы, а прямая связь воздействия инфекционного агента и развивающихся впоследствии, после острой стадии заболевания, астенических и вегетативных расстройств не всегда может быть установлена, для обозначения таких состояний используется термин «поствирусный синдром усталости» [5, 6]. В течение нескольких дней, недель после внедрения в организм инфекционного возбудителя у пациентов наблюдается прогрессирующее снижение функциональных возможностей со стороны различных систем организма. Повышенная утомляемость приводит к снижению качества жизни в среднем на 50% по сравнению с исходным и сохраняется от нескольких недель до более чем 6 мес. [7].

Клинические проявления постковидного синдрома

Несмотря на то, что при COVID-19 в центре внимания находятся острые респираторные нарушения и возможности их коррекции, сформировалось понимание, что многие переболевшие пациенты, уже не имеющие острых проявлений инфекционного заболевания, при отрицательных результатах ПЦР-теста, испытывают стойкие физические, когнитивные и психологические расстройства.

Изначально постковидный синдром рассматривался в виде симптомокомплекса, который развивается во время или вскоре после перенесенного COVID-19, продолжается более 12 нед. и не объясняется альтернативным диагнозом [8]. Данный термин, предложенный Национальным институтом здравоохранения и качества ухода (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) Великобритании, включал и продолжающийся симптомный COVID-19, и пост-COVID-19 синдром. В конце февраля 2021 г. для разделения понятий «длительно протекающий COVID-19» и «постковидный синдром» Э. Фаучи (США) предложено использование вместо «long COVID-19» нового акронима — PASC (англ.: post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection/COVID-19 — постострые последствия COVID-19) [9]. В настоящее время постковидная астения рассматривается как снижение физической и/или умственной работоспособности в результате изменений центральных, психологических и/или периферических механизмов вследствие COVID-19 [10]. По инициативе российских терапевтов в МКБ-10 появился отдельный код для описания постковидного синдрома: U09.9 — Состояние после COVID-19. Постковидная астения рубрифицируется в МКБ-10 как G93.3 — Синдром усталости после перенесенной вирусной инфекции.

Целесообразность введения понятия постковидного синдрома обусловлена широкой распространенностью астенических, когнитивных и вегетативных нарушений у перенесших COVID-19, их значительной частотой, превосходящей таковую у пациентов, перенесших другие инфекционные заболевания, а также значительным снижением качества жизни пациентов [11]. После перенесенного COVID-19 развиваются астения/усталость, неспособность сосредоточиться или так называемый «мозговой туман», депрессия, беспокойство, нарушения сна, а также многочисленные и разнообразные вегетативные нарушения (лабильность пульса и артериального давления, ортостатическая тахикардия и гипотензия, гастроинтестинальные расстройства, дерматологические нарушения в виде локальной гиперемии, кожного зуда, нарушений потоотделения и пр., обусловленные в том числе дисфункцией тучных клеток) [12]. Симптоматика возникает спустя некоторое время после заражения или развивается позднее и сохраняется в течение нескольких месяцев.

Повышенная утомляемость и чувство усталости — наиболее распространенные проявления как острого COVID-19, так и его последствий [13]. Наиболее масштабным исследованием, посвященным изучению распространенности симптомов именно длительного COVID-19, является метаанализ 7 исследований (47 910 пациентов в возрасте от 17 до 87 лет с периодом наблюдения 14–110 дней), который показал, что у 80% пациентов с COVID-19 сохраняются симптомы после разрешения острого воспалительного заболевания. Наиболее частыми являются чувство усталости (58%), головная боль (44%), расстройства внимания (27%), выпадение волос (25%), одышка (24%) [14]. Другие симптомы связаны с поражением дыхательной системы (кашель, дискомфорт в груди, апноэ во сне и др.), сердечно-сосудистой патологией (аритмии, миокардит), эмоциональными и поведенческими расстройствами (когнитивные нарушения, депрессия, тревога, расстройство внимания, обсессивно-компульсивные расстройства) и рядом неспецифических проявлений (шум в ушах, ночная потливость и пр.). В исследовании в когорте амбулаторных пациентов (n=458) показана высокая распространенность (73%) стойкого чувства усталости спустя 4 мес. после выздоровления  [15, 16].

Астения после перенесенной коронавирусной инфекции отмечалась и ранее у пациентов, перенесших синдром SARS. На протяжении длительного периода времени она проявлялась стойкой утомляемостью, диффузной миалгией, слабостью, депрессией и нарушениями сна [17]. Поскольку COVID-19 сравнивают с SARS, стоит отметить, что, по данным исследований, у пациентов, перенесших SARS, наблюдалась стойкая астения в течение 1 года от момента заражения [18].

Как свидетельствуют результаты процитированного выше метаанализа, наиболее частыми и стойкими проявлениями постковидного синдрома, помимо астении, оказались когнитивные нарушения, в первую очередь расстройства внимания и снижение концентрации, ощущение «тумана в голове» [14]. Когнитивные нарушения, часто ассоциированные с проявлениями астенического синдрома, нередко наблюдаются при различных соматических заболеваниях, в частности, отмечаются у пациентов с синдромом хронической усталости. С учетом роли когнитивных нарушений в структуре постковидного синдрома и синдрома хронической усталости, высокой частоты встречаемости в клинической практике неудивительно, что во многих исследованиях последствий COVID-19 оцениваются именно эти симптомы [19, 20]. Авторы указывали, что среди пациентов с астеническим синдромом сложности концентрации внимания отмечали 82% обследованных, нарушения памяти — 62%, тогда как вышеперечисленные нарушения отсутствовали у здоровых респондентов из группы сравнения, подобранных по возрасту, полу, образованию и уровню интеллектуального развития [20].

Полученные данные согласуются с результатами обследования отдельных когорт пациентов с астеническим синдромом, астеническим синдромом и фибромиалгией, которые описывали преимущественно проблемы с памятью, снижение внимания и серьезные трудности с обработкой информации по сравнению со здоровыми респондентами из группы контроля [21, 22]. Более того, при отсутствии какого-либо терапевтического вмешательства когнитивные нарушения оставались стабильными в течение 18 мес., спонтанного уменьшения их выраженности не наблюдалось [23].

Последствия перенесенного COVID-19 характеризуются полиморфностью клинических проявлений, включая сочетание эмоциональных, поведенческих, когнитивных и вегетативных нарушений. Наличие у пациента жалоб на снижение памяти и умственной работоспособности, нарушения концентрации внимания требуют крайне аккуратной трактовки, так как могут оказаться проявлением как истинных когнитивных нарушений, так и следствием астенических и иных эмоциональных расстройств. Динамическое наблюдение за пациентом, в том числе с участием специалистов различного профиля, способно повысить вероятность установления правильного диагноза и выбора оптимальной тактики лечения. Также следует отметить, что проведение дальнейших исследований обеспечит более глубокое понимание особенностей клинических проявлений постковидного синдрома, позволит выявить наиболее характерные клинические проявления, обеспечив тем самым повышение качества и надежности диагностики и дифференциальной диагностики данного состояния.

Современные представления о патогенезе постковидных астенических нарушений

На сегодняшний день проведено большое число исследований, посвященных выявлению маркеров поражения нейронов и клеток глии головного мозга, а также поиску РНК вируса SARS-CoV-2 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и ткани мозга пациентов, умерших от COVID-19. У 100 пациентов с COVID-19 различной степени тяжести было проведено определение в плазме крови содержания таких маркеров, как легкие цепи нейрофиламентов, кислый глиофибриллярный белок, фактор дифференциации роста 15 (growth differentiation factor 15), который является белком из суперсемейства трансформирующего ростового фактора-β [24]. Авторы установили, что в острой стадии заболевания содержание в крови всех указанных маркеров было повышено, увеличение их концентрации в целом соответствовало тяжести течения заболевания. Через 6 мес. после начала заболевания содержание указанных маркеров вернулось к нормальному уровню, притом что у половины наблюдавшихся пациентов персистировали неврологические нарушения в виде генерализованной слабости и утомляемости, снижения когнитивных функций, «мозгового тумана» (трудности концентрации и снижения умственной работоспособности). Авторы не смогли установить связи между максимальными концентрациями указанных биомаркеров в острой стадии заболевания, с одной стороны, и характером и выраженностью проявлений постковидного синдрома, с другой. Результаты исследования не позволили авторам установить связь между последствиями перенесенного COVID-19 и уровнями маркеров повреждения головного мозга в острой стадии заболевания, а также не выявили признаков продолженного патологического процесса в веществе головного мозга у пациентов с постковидными нарушениями.

Результаты многочисленных исследований, проведенных среди пациентов с COVID-19 (были обследованы пациенты с различными формами заболевания, с поражением нервной системы или без такового), продемонстрировали отсутствие или минимальную выраженность характерных для нейротропных вирусных инфекций изменений ЦСЖ (плеоцитоз, наличие маркеров повреждения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)) [25]. Аналогичным образом у пациентов с COVID-19 вне зависимости от наличия неврологических и психических нарушений и их выраженности не наблюдается патологического интратекального синтеза иммуноглобулинов [26]. В ходе отдельных наблюдений отмечено повышение в крови содержания некоторых специфических для поражения головного мозга маркеров, которое соответствовало тяжести клинических неврологических проявлений COVID-19, однако авторы отмечают неоднозначность полученных результатов и их ограничения, связанные с недостаточным для убедительных выводов числом наблюдений [27]. Выявление самого вируса SARS-CoV-2 (его РНК) в ЦСЖ наблюдается крайне редко, его клиническая значимость относительно невелика. Результаты подавляющего большинства исследований не смогли подтвердить предположение о высокой частоте специфического характера поражения нервной системы в острой стадии COVID-19 или при формировании постковидных нарушений [25, 26].

Обсуждается возможная связь между постковидными неврологическими расстройствами и поражением ненейрональных клеток. В частности, рассматривается возможность гематогенного инфицирования эндотелиальных клеток ГЭБ, что делает его проницаемым для большого количества циркулирующих в крови химических веществ и клеток крови, или путем инфицирования самих лейкоцитов, используемых вирусом в качестве транспортера для миграции через ГЭБ [28]. В определенной степени предположение о поражении эндотелия вирусом SARS-CoV-2 может объяснить высокую частоту тромботических осложнений COVID-19, наблюдающихся, в частности, в острой стадии заболевания. Вместе с тем у значительной части пациентов с постковидным синдромом по результатам нейровизуализационных исследований отсутствуют структурные изменения мозгового вещества, наличием которых можно было бы объяснить имеющиеся неврологические нарушения [29]. Обсуждается роль глимфатической системы головного мозга в патогенезе постковидного синдрома, в частности, астенических нарушений. Синдром повышенной утомляемости после перенесенного COVID-19 может быть результатом затруднения оттока цереброспинальной жидкости, приводящего к застою в глимфатической системе с последующим накоплением в ЦНС токсических продуктов [30].

В качестве одного из ключевых механизмов развития острых и отсроченных неврологических, психических и вегетативных нарушений также рассматривается воспалительная реакция. У пациентов с COVID-19 наблюдается повышение концентрации циркулирующих в крови интерлейкинов (ИЛ) 6, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-8, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), приводящее к системной иммуносупрессии [31], лимфопении и нейтрофилии — ключевым гематологическим признакам COVID-19 [32]. Поступление в мозг данных молекул обусловливает иммунный ответ, в частности, в перицитах, макрофагах и микроглии, что еще больше увеличивает выработку цитокинов и, вероятно, приводит к нарушению церебральных функций [33].

В этой связи исключительный интерес представляют результаты клинического исследования, в ходе которого у 97 пациентов с сосудистой или альцгеймеровской деменцией с наличием системного воспалительного заболевания или без такового оценивали состояние мозгового кровотока, ГЭБ и содержание в крови ИЛ и ряда других маркеров воспаления [34]. Оказалось, что в условиях системной воспалительной реакции у больных наблюдалось повышение концентрации в крови ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12p70, ИЛ-13, ФНО-α, которое сочеталось с регионарным снижением мозгового кровотока и нарушением проницаемости ГЭБ. Степень указанных нарушений не зависела от уровня β-амилоида и характера деменции. Вполне вероятно, что системная воспалительная реакция при COVID-19 в значительной степени определяет характер и выраженность имеющихся неврологических нарушений, в том числе в отдаленном периоде заболевания. В результате данного исследования были отмечены нарушения проницаемости ГЭБ, которые не были обнаружены в предыдущих исследованиях. Также следует отметить, что наличие системной воспалительной реакции может оказаться причиной развития постковидного синдрома у пациентов с тяжелым течением заболевания, но не является объяснением формирования эмоциональных, когнитивных и вегетативных расстройств у пациентов с COVID-19 легкой и средней тяжести.

Таким образом, на сегодняшний день не существует единой теории, способной объяснить патогенез развития постковидного синдрома, но можно с уверенностью констатировать, что в его основе лежит комплекс воспалительных, иммунных реакций в ответ на острое инфекционное заболевание, дисфункций нейронов, клеток глии, системы мозгового кровотока и ГЭБ. Выраженность и длительность перечисленных реакций, очевидно, в значительной степени связаны с особенностями организма, в частности, с реакцией на инфекционное заболевание.

Возможные подходы к лечению пациентов с постковидным синдромом

Поскольку механизмы постковидной астении и когнитивных нарушений до конца не ясны и только предпринимаются попытки наблюдения за пациентами с постковидным синдромом, специфические подходы к лечению таких больных и их реабилитации находятся на стадии формирования. Интерес представляют результаты пилотных исследований, посвященных оценке эффективности применения различных медикаментозных методов лечения. В частности, обнадеживающие результаты продемонстрированы при применении комплексов физиотерапевтических мероприятий, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, массажа, виртуальной реальности [35–37].

Повышение эффективности лечебных и реабилитационных мероприятий может быть достигнуто за счет оптимально выбранной медикаментозной терапии. В этой связи значительный интерес представляет препарат Проспекта^®, разработанный в ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ», который оказывает ноотропное и нейропротективное действие, улучшает когнитивные функции, что обусловлено модулирующим влиянием на активность головного мозга [38, 39]. Результаты клинических исследований продемонстрировали несомненную эффективность препарата при лечении пациентов с острыми и хроническими расстройствами мозгового кровообращения. В результате его применения наблюдается улучшение состояния когнитивных функций, регресс астенических нарушений. Имеются основания полагать [38, 39], что применение препарата Проспекта^® способно оказать положительное влияние на состояние пациентов с постковидным синдромом.

Заключение

Влияние SARS-CoV-2 на когнитивную деятельность, а также на возникновение постковидной астении является серьезной проблемой как у пожилых, так и у молодых пациентов. Недостаток данных о патогенезе этих состояний в настоящее время снижает вероятность назначения таким пациентам терапии, которая могла бы способствовать улучшению их состояния. Поскольку задержка с постановкой диагноза может быть основной причиной для усиления когнитивного дефицита и астении, своевременность имеет решающее значение для снижения числа случаев затяжного постковидного синдрома и новых случаев деменции. В связи с этим всем пациентам, перенесшим коронавирусную инфекцию, может быть рекомендована оценка когнитивных функций и астенического синдрома с последующим назначением оптимальной терапии.

Благодарность

Редакция благодарит компанию ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Acknowledgements

The technical edition is supported by LLC «Materia Medica Holding».

Сведения об авторах:

Камчатнов Павел Рудольфович — д.м.н., профессор кафед-
ры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-6747-3476.

Соловьева Элла Юрьевна — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии факультета дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-1256-2695.

Хасанова Дина Рустемовна — д.м.н., профессор кафедры неврологии и нейрохирургии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России; 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0002-8825-2346.

Фатеева Виктория Вячеславовна — к.м.н., профессор кафедры нервных болезней института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-9935-3962.

Контактная информация: Камчатнов Павел Рудольфович, e-mail: pavkam7@gmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 23.08.2021.

Поступила после рецензирования 15.09.2021.

Принята в печать 30.09.2021.

About the authors:

Pavel R. Kamchatnov — Dr. Sc. (Med.), professor of the Department of Neurology and Neurosurgery of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6747-3476.

Ella Yu. Solov’eva — Dr. Sc. (Med.), Head of the Department of Neurology and Neurosurgery of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1256-2695.

Dina R. Khasanova — Dr. Sc. (Med.), professor of the Department of Neurology and Neurosurgery of the Faculty of Advanced Training and Professional Education, Kazan State Medical University; 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8825-2346.

Viktoriya V. Fateeva — C. Sc. (Med.), professor of the Department of Nervous Diseases of the Institute of Professional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9935-3962.

Contact information: Pavel R. Kamchatnov, e-mail: pavkam7@gmail.com.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 23.08.2021.

Revised 15.09.2021.

Accepted 30.09.2021.