Ассоциация метаболического синдрома с системным хроническим низкоинтенсивным воспалением в аспекте решения стоматологических проблем: пути оптимизации ведения пациентов перед дентальным протезированием | Викторова И.А., Стафеев А.А., Хижук А.В., Алексеев А.А.

Введение

В конце прошлого столетия была предложена концепция метаболического синдрома (МС) для определения состояния, включающего несколько факторов риска, объединенных одной патогенетической основой. Понятие МС объединяет в себе комплекс метаболических нарушений, включающий различные сочетания абдоминального ожирения (АО), гипергликемии, артериальной гипертензии (АГ) и атерогенной дислипидемии [1]. Указанные факторы взаимосвязаны с отложением висцерального жира, которое служит признаком инсулинорезистентности. В большинстве случаев хроническое воздействие положительного калорийного баланса является движущей силой возникновения и прогрессирования этого состояния. Сочетание ожирения и недостаточной физической активности привело к увеличению распространенности МС во всем мире. МС входит в группу модифицируемых факторов риска, связанных с повышенной вероятностью развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2], сахарного диабета (СД) 2 типа [3] и когнитивных нарушений [4].

История вопроса

Первые сообщения об ассоциации метаболических факторов датируются началом 1920-х годов. В 1966 г. J. Camus [5] предположил наличие взаимосвязи между развитием СД 2 типа, гиперлипидемии и гиперурикемии (подагры), назвав сочетание этих состояний метаболическим трисиндромом (trisyndrome metabolique). В 1968 г. H. Mehnert и H. Kuhlmann [6] описали взаимосвязь факторов, приводящих к обменным нарушениям при АГ и СД 2 типа, и ввели понятие «синдром изобилия». В 1980 г. M. Henefeld и W. Leonhardt [7] подобный вид нарушений стали описывать как МС. Ряд авторов (A.R. Christlieb et al. [8]; M. Modan еt al. [9]; L. Landsberg [10]; E. Ferranini еt al. [11]; H. Lithell еt al. [12]) в конце 1980-х годов независимо друг от друга отметили взаимосвязь между развитием у пациентов АГ, гиперлипидемии, инсулинорезистентности и ожирения. Тем не менее интерес к этому явлению усилился лишь в 1988 г., когда G.M. Reaven [13] ввел термин «синдром X», чтобы описать расстройство, включающее резистентность к инсулину, гипергликемию, повышенный уровень триглицеридов (ТГ), пониженный уровень холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и АГ. Он предположил, что общим признаком является резистентность к инсулину, а все другие изменения, вероятно, вторичны по отношению к этой патологии. Кроме того, он отметил, что степень резистентности к инсулину коррелирует со степенью ожирения и сидячим образом жизни. В 1989 г. N. Kaplan [14] показал, что у большинства пациентов с этим синдромом преобладает висцеральное ожирение.

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) вышеописанное состояние было признано патологическим в 1998 г. и названо термином «метаболический синдром», предложенным P.Z. Zimmet [15] в 1991 г. для описания этой совокупности нарушений.

Диагностика МС

Критерии МС, предложенные ВОЗ в1999 г., включали инсулинорезистентность как обязательный фактор (уровень глюкозы натощак >6,1 ммоль/л (110 мг/дл) и/или через 2 ч после еды >7,8 ммоль/л (140 мг/дл) наряду с любыми двумя или более из следующих:

• уровень ХС ЛПВП <0,9 ммоль/л (35 мг/дл) у мужчин, <1,0 ммоль/л (40 мг/дл) у женщин;

• уровень ТГ >1,7 ммоль/л (150 мг/дл);

• соотношение окружность талии (ОТ) / окружность бедер >0,9 (мужчины) или >0,85 (женщины) или индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2;

• АД >140/90 мм рт. ст.

В 1999 г. Европейская группа по изучению резистентности к инсулину предложила более подходящий термин — «синдром инсулинорезистентности». По предложению этой группы гиперинсулинемию натощак использовали как основной признак в сочетании с двумя другими факторами, применили другие контрольные точки в отличие от тех, которые предложила ВОЗ. Одним из критериев для определения АО стало увеличение ОТ — основного клинического признака инсулинорезистентности.

В 2001 г. группа по лечению взрослых Национальной образовательной программы по холестерину III, (NCEP ATP III) упростила критерии диагностики МС, чтобы сделать их удобными для клиницистов. По критериям NCEP ATP III для установления диагноза требовались любые три из пяти факторов риска: показатель АО, высокий уровень ТГ, низкий уровень ХС ЛПВП, высокое АД и высокая концентрация глюкозы в плазме натощак. Критерии NCEP ATP III были обновлены в 2005 г. в соответствии с новым стандартом Американской диабетической ассоциации: нормальный уровень глюкозы натощак <100 мг/дл (5,6 ммоль/л), АД <135/85 мм рт. ст., ОТ для мужчин <102 см, ОТ для женщин <88 см.

В 2003 г. Американский колледж эндокринологии / Американская ассоциация клинических эндокринологов (ACE) опубликовали заявление о своей позиции по отношению к термину «синдром инсулинорезистентности», в котором было подчеркнуто, что пациент с этим синдромом подвергается повышенному риску не только СД 2 типа и ССЗ, но и других заболеваний, связанных с резистентностью к инсулину (гипертоническая болезнь, синдром поликистоза яичников, неалкогольная жировая болезнь печени, некоторые формы рака и апноэ во сне). Утверждение ACE наиболее точно объясняет механизмы и последствия синдрома, не являясь конкурирующим определением [16].

В 2006 г. Международная диабетическая федерация (IDF) предложила свои критерии МС, которые согласуются с предыдущими определениями NCEP и IDF, за исключением ОТ. Согласно этим критериям ОТ >94 см (мужчины) или >80 см (женщины) позволяет диагностировать МС, если сочетается с двумя или более из следующих признаков:

• уровень глюкозы в крови >5,6 ммоль/л (100 мг/дл) или диагностированный СД;

• уровень ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин, <1,3 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин или медикаментозное лечение при низком уровне ЛПВП;

• уровень ТГ в крови >1,7 ммоль/л (150 мг/дл) или медикаментозное лечение при повышении уровня ТГ;

• АД >130/85 мм рт. ст. или медикаментозное лечение гипертонии.

Кроме того, в IDF обратили внимание на то, что ОТ имеет различные пороговые значения в зависимости от этнической принадлежности. У азиатов уровень инсулинорезистентности выше и СД 2 типа развивается при более низком ИМТ и АО, чем у европейцев [17]. Именно поэтому в настоящее время используют различные значения критериев АО в зависимости от этнической принадлежности.

Патогенез МС

Согласно рекомендациям Российского кардиологического общества 2017 г. [18], Российского научного медицинского общества терапевтов, Антигипертензивной лиги, Организации содействия развитию догоспитальной медицины «Амбулаторный врач», Ассоциации клинических фармакологов различают метаболически здоровый фенотип и метаболически нездоровый фенотип ожирения [19]. Наиболее распространенная теория заключается в том, что у большинства людей с МС развитие ожирения и недостаточная физическая активность приводят к резистентности к инсулину и компенсаторной гиперинсулинемии. Такое увеличение секреции инсулина поджелудочной железой приводит к развитию нарушения толерантности к глюкозе или СД 2 типа.

Основной механизм, посредством которого реализуется патогенез МС, остается предметом интенсивных исследований. Способность жировой ткани накапливаться и сохранять энергетические субстраты играет основную роль в его патофизиологии. Тем не менее должны быть задействованы и другие метаболические пути, поскольку те же метаболические нарушения, которые наблюдаются при МС, могут возникать и у худых людей [20, 21].

Установлено, что МС представляет собой провоспалительное и протромботическое состояние с глюкозотоксичностью и липотоксичностью, способствующими метаболическим и сосудистым нарушениям. Жировая ткань не только накапливает липиды, но и представляет собой активный эндокринный орган с рецепторами, которые реагируют на сигналы из многих источников, включая центральную нервную систему [18, 22]. Жировая ткань служит источником метаболически активных веществ, включая повышенные уровни свободных жирных кислот, которые влияют на пути передачи сигналов инсулина в печени, скелетных мышцах и кровеносных сосудах, что приводит к гипергликемии и эндотелиальной дисфункции. Нарушения включают усиление глюконеогенеза, снижение поглощения глюкозы скелетными мышцами, потерю вазодилатации, агрегацию тромбоцитов, усиление окислительного стресса и образование конечных продуктов гликирования [23].

Новые целостные модели формируются на основе подходов системной биологии [24]. Это относится к относительно недавно опубликованным исследованиям системной биологии, проведенным среди пациентов с неалкогольным стеатогепатитом [25]. На основании этого подхода установлено участие de novo нескольких метаболических путей развития заболевания: липогенез, β-окисление, утилизация пирувата, синтез серина и глутатиона. Некоторые из них активируются как для обработки избыточного потока прекурсоров энергии, характерного для MС, так и для предотвращения накопления кислородных радикалов. Кроме того, установлена критическая роль фермента печени пируваткиназы (PKLR) в качестве детерминанты накопления ТГ в печени [26]. Таким образом, липотоксичность, слабовыраженное хроническое воспаление и резистентность к инсулину представляют собой наиболее часто встречающиеся дополнительные механизмы, которые многие авторы считают основой патогенеза MС.

У пациентов с МС диагностируют центральное или висцеральное ожирение. Одним из основных механизмов, ведущих к развитию сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с MС и ожирением, является специфическая гормональная активность висцеральной жировой ткани, адипоциты которой в норме располагаются не только в абдоминальной области, но и вокруг сердца, почек, печени, сосудов [27]. Висцеральный жир метаболически активен, вырабатывает свободные жирные кислоты и воспалительные цитокины, которые попадают непосредственно в печень через портальное кровообращение. Жировые отложения в печени связаны с перепроизводством липопротеинов очень низкой плотности, что предрасполагает к атерогенной дислипидемии. Доказана связь абдоминальной жировой ткани с метаболическими нарушениями и кардиоваскулярным риском, развитием дислипидемии, инсулинорезистентностью, СД 2 типа и АГ. Коррекция указанных нарушений необходима для улучшения отдаленного прогноза в целом, а также на фоне хирургических вмешательств [28].

H.S. Kahn [29] предложил использовать вещества, которые синтезируются при накопления липидов, как новый показатель для прогнозирования риска МС. Жировая ткань не способна буферизировать пищевые липиды, что приводит к эктопическому отложению жира в других органах, таких как печень, сердце или скелетные мышцы. Липотоксичность в жировой ткани увеличивает объем активных форм кислорода (АФК), избыток которых вызывает повреждение клеток и приводит к хроническому воспалению [30]. Как при ожирении, так и при МС жировая ткань изменяется: стресс и неэффективная оксигенация приводят к апоптозу адипоцитов. Это инициирует накопление и активацию макрофагов с фенотипом «провоспалительный», а также снижает число макрофагов с фенотипом «противовоспалительный» [31]. Исследования показали связь между концентрацией фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и интенсивностью воспалительных процессов у пожилых людей с увеличенным количеством жировой ткани [32, 33]. Концентрация ФНО-α коррелирует с повреждением рецепторов инсулина и вызывает снижение транслокации GLUT-4 на плазматическую мембрану, что приводит к резистентности к инсулину [34]. Сверхэкспрессия ФНО-α играет решающую роль в развитии резистентности к инсулину как одному из основных компонентов МС. Систематический обзор продемонстрировал, что ФНО-α может быть ранним биомаркером МС [35]. Аналогичное воздействие на рецептор инсулина оказывает интерлейкин (ИЛ) 6, цитокин, который ингибирует экспрессию рецепторов инсулина и снижает уровень адипонектина [34]. ИЛ-6 тесно коррелирует с ожирением и называется маркером висцеральной жировой ткани, поскольку именно в ней продуцируется значительно больше цитокинов, чем в подкожной жировой ткани [36]. Провоспалительные цитокины, такие как ФНО-α, ИЛ-6 или ИЛ-1β, и метаболиты из поврежденных клеток индуцируют транслокацию провоспалительного белка группы высокой подвижности В1 (HMGB-1) из ядра в цитозоль. Этот белок стимулирует воспаление в месте повреждения. Содержание HMGB-1 повышается при ожирении и МС, поскольку при этих заболеваниях воспаление, инициируемое липотоксичностью, и АФК вызывают повреждение клеток и активацию макрофагов [37]. Противовоспалительный ИЛ-13, в свою очередь, по-видимому, служит основным регулятором метаболизма глюкозы, поскольку он ингибирует транскрипцию печеночных генов, кодирующих ключевые глюконеогенные ферменты, такие как PEPCK и G6P [38].

Хроническое системное воспаление низкой степени интенсивности и дисфункция иммунной системы, наблюдаемые при МС, приводят к ревматологическим проблемам, прежде всего остеоартриту и остеопорозу, а также к повышению сердечно-сосудистого риска, который дополнительно усиливается на фоне ревматологических проблем [37, 38].

На сегодняшний день актуально обсуждение текущих и потенциально новых терапевтических стратегий по коррекции МС у пациентов с предстоящей стоматологической ортопедической реабилитацией с применением дентальных имплантатов, особенно при необходимости проведения предварительных реконструктивных операций, для улучшения прогноза и исхода протезирования.

Стоматологические изменения при МС

Стоматологические изменения у лиц с МС тесно связаны с патогенезом последнего. Практически во всех случаях у пациентов встречаются изменения в тканях пародонта различной степени выраженности, в основе патогенеза которых лежат микроциркуляторные, метаболические, ферментативные и иммунологические нарушения. Очевидно, что у пациентов с МС риск развития патологических изменений в тканях челюстей и степень их тяжести значительно выше, чем у других пациентов. Указанные метаболические факторы и их последствия в большей степени влияют на развитие и течение стоматологических осложнений при протезировании, чем собственно пародонтальные патогены [39].

Ортопедическая реабилитация, особенно с опорой на дентальные имплантаты, вызывает морфологические изменения в окружающих тканях, при этом очевидна возможная выраженная реакция тканей у лиц с метаболическими нарушениями, вплоть до развития осложнений после протезирования [40]. Механизм влияния факторов МС на тяжесть изменений в тканях пародонта до настоящего времени окончательно не изучен и не доказан, но предполагается его взаимосвязь с инсулиновой регуляцией всех видов метаболизма, процессов роста и иммунитета [41].

Влияние МС на состояние зубочелюстной системы опосредуется нарушениями метаболизма, гемодинамики и микробиоценоза [42]. Микробиота полости рта при МС нарушается, что может способствовать воспалению, открывая путь другим системным процессам [43]. Хорошо известно, что СД — один из самых тяжелых и распространенных компонентов МС, влияющих на состояние тканей пародонта и микробиоценоз полости рта [44]. Изменения, возникающие при СД, оказывают негативное воздействие на ткани полости рта. Нарушения метаболизма белков, жиров, углеводов и водно-солевого обмена приводят к изменению в сосудистой стенке с последующим нарушением микроциркуляции, что способствует прогрессированию и хронизации патологических процессов, приводящих к снижению резистентности слизистой оболочки к пародонтопатогенной микрофлоре. На фоне дефицита инсулинозависимых ростовых и анаболических процессов нарушается репарация тканей пародонта.

На фоне МС отмечают и более глубокие нарушения со стороны костной ткани, в частности альвеолярной кости [45]. Плотность и высота альвеолярной кости сохраняются благодаря балансированию между остеосинтезом и резорбцией [45]. Возникающие метаболические нарушения проявляются остеопорозом, характеризующимся, в частности, деструкцией альвеолярной кости, клеточным дисбалансом остеобластов и остеокластов, преобладанием процессов разрушения над процессами синтеза [46].

Воспалительные процессы в кости сопровождаются ее разрушением, т. е. резорбцией костной ткани, имеющей те же особенности и тот же макрофагальный механизм регуляции, что и соединительная ткань. Важно отметить, что при МС костные нарушения в зубочелюстной системе возникают вследствие слабовыраженного хронического системного воспаления и склонности к тромбофилии [47]. Изменения костной ткани, ведущие к остеодеструкции и в последующем к потере зуба, во многом обусловлены интенсивностью протекающего в пародонте инфекционно-воспалительного процесса. Эти факторы влияют на исход стоматологических процедур и операций, особенно остеоинтеграции дентальных имплантатов, и последующее функционирование ортопедических конструкций [48].

В процессе предоперационной подготовки к дентальному протезированию у пациентов с остеоартритом мы применяли препараты, используемые в современной ревматологии для уменьшения системного хронического воспаления и объединенные аббревиатурой SYSADOA (symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis, симптоматические лекарственные средства медленного действия) — прежде всего, это препараты пиаскледин 300, глюкозамин + хондроитина сульфат (терафлекс, артра).

Патологическое влияние дислипидемии на состояние тканей рта связано с прогрессированием атеросклероза на фоне МС, что приводит к нарушению кровотока в челюстных ветвях наружной сонной артерии и способствует развитию гипоксии и недостаточности питания тканей челюстей, с последующей дегенерацией тканей [49]. Именно поэтому коррекция дислипидемии с помощью статинов является важной частью подготовки пациента к протезированию для улучшения исходов.

Являясь одним из компонентов МС, АГ оказывает пагубное воздействие на ткани пародонта [50]. Важнейший фактор патогенеза АГ — нарушение гемодинамики в микроциркуляторном русле — лежит в основе воспалительно-деструктивных изменений тканей пародонта и слизистой оболочки рта [51]. На фоне АГ снижается интенсивность кровотока и уменьшается вазомоторная активность сосудов, которая крайне важна для поддержания нормального функционирования микроциркуляции, так как обеспечивает активную модуляцию тканевого кровотока и его адаптацию к локальным метаболическим потребностям. Известно, что у пациентов с МС изменения микроциркуляции в тканях пародонта при воспалительно-деструктивном процессе более выражены [52].

Понимание взаимосвязи между состоянием органов и тканей рта и общесоматическими нарушениями при МС перспективно в отношении разработки дифференциально-диагностических критериев, степени риска, методов лечения и профилактики различных стоматологических заболеваний.

Принимая во внимание патологические изменения в органах и тканях рта у пациентов с МС, необходимо уделять особое внимание их подготовке к протезированию, особенно с опорой на дентальные имплантаты. Представляется перспективной медикаментозная терапия для воздействия на все компоненты МС: АГ, предиабет или СД 2 типа, дислипидемию, остеоартрит, жировой гепатоз, гиперурикемию [53].

Воздействие на факторы МС посредством коррекции инсулинорезистентности (нормализация гликемии натощак и после еды), нормализации АД и подавления системного воспаления приводит к положительному влиянию на исход стоматологического лечения [53]. Подготовительный этап перед стоматологическими вмешательствами для коррекции общесоматического состояния, включающий антигипертензивную терапию с достижением целевых цифр АД (применение ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, диуретиков и антагонистов кальция), применение препаратов для коррекции инсулинорезистентности (метформин, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа), в целом положительно влияет на результат ортопедического лечения [54]. Вопрос о возможностях снижения показателей системного низкоинтенсивного воспаления остается открытым. Наш положительный опыт использования препаратов пиаскледин 300, глюкозамина + хондроитина сульфата (терафлекс, артра) на подготовительном этапе перед стоматологическими процедурами имплантации протезов у пациентов с МС и остеоартритом требует дальнейшего обобщения, анализа и осмысления.

Выяснение взаимосвязи между генерализованным пародонтитом и общесоматическими нарушениями при МС может быть важным основанием для разработки дифференциально-диагностических критериев, оценки степени риска, методов лечения и профилактики различных форм пародонтита с потерей зубов.

Заключение

Среди стоматологических изменений у пациентов с МС лидирует патология пародонта, приводящая к диссоциации зубочелюстной системы, последующей потере зубов и, как следствие, к глубоким морфофункциональным изменениям во всей краниомандибулярной области. Выраженность изменений в краниомандибулярной системе связана со степенью нарушения микроциркуляции, изменением сосудистой стенки, показателями минерального обмена, ухудшением гигиенического статуса. Тяжесть и длительность МС коррелируют со степенью системных нарушений в организме и тканях рта, увеличивают риск осложнений, связанных с интеграцией дентальных имплантатов и последующего функционирования опирающихся конструкций. Коррекция факторов МС (снижение инсулинорезистентности, нормализация АД и показателей дислипидемии, подавление системного воспаления), по нашим предварительным данным, положительно влияет на исход стоматологического лечения.