Активность болезни и коморбидные заболевания у больных системной красной волчанкой — что изменилось за два десятилетия? | Гайдукова И.З., Мазуров В.И., Инамова О.В., Фонтуренко А.Ю., Алиев Д.Б., Лейнеман Я.А., Корнилова Е.А., Шаповалов А.А., Нагирняк И.М.

Введение

Первые десятилетия XXI века явились периодом бурного развития ревматологии, значительного прогресса в понимании патогенеза аутоиммунных заболеваний, а также внедрения в практическую деятельность новых критериев диагностики и оценки активности ревматических болезней, генно-инженерных биологических препаратов [1–4]. Указанные изменения затронули и системную красную волчанку (СКВ) — аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, при котором наблюдаются значительное снижение качества жизни пациентов и высокая смертность по сравнению с общей популяцией [1–4]. Внедрение новых подходов к диагностике болезни и применение глюкокортикоидов (ГК), аминохинолиновых, цитостатических и генно-инженерных биологических препаратов позволило уменьшить смертность среди пациентов с СКВ с тяжелым или жизнеугрожающим повреждением центральной нервной системы, почек и/или системы крови.. Однако указанные меры не привели к увеличению числа лиц с бесстероидной ремиссией, а длительная (годами и десятилетиями) лекарственная нагрузка, в том числе ГК, привела к увеличению бремени коморбидных состояний, ассоциированных как со снижением качества жизни, так и с увеличением «поздней» летальности вследствие инфекций, опухолей, метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний [5–7]. Например, в Испании в период с 1984 по 2018 г. зафиксировано увеличение смертности пациентов с СКВ с наметившейся минимальной тенденцией к ее уменьшению с 2019 г. [8].

С учетом перечисленных причин изменение профиля пациентов с СКВ, произошедшее за последние два десятилетия, представляет клинический и научный интерес.

Цель исследования: провести сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей, индексов активности и коморбидных заболеваний в когортах пациентов с СКВ, диагностированной в периоды с 2000 по 2009 г. и с 2010 по 2019 г. 

Материал и методы

Из 999 человек, включенных в регистр пациентов с СКВ, созданный на базе облачной системы Галенос (ООО «ТехЛаб») в СПб ГБУЗ «КРБ № 25», были отобраны данные 314 пациентов, соответствующие требованиям запланированного анализа. Диагноз СКВ, по условию исследования, должен быть верифицирован лечащим врачом на основании критериев СКВ, разработанных в 1997 г. Американской коллегией ревматологов (American College of Rheumatology, ACR). В исследование включали пациентов, которым диагноз был подтвержден в период с 01.01.2000 по 31.12.2019. В базу данных не включали пациентов с неполным набором данных (отсутствие пяти и более показателей).

Критерии включения в регистр: наличие информированного согласия пациента на включение обезличенных демографических, клинических и лабораторных данных в регистр; диагноз СКВ, верифицированный в соответствии с критериями ACR; возраст более 18 лет на момент включения данных в регистр; согласие на статистическую обработку полученных обезличенных данных и их представление в виде публикаций и докладов.

Сведения, полученные из карт с ограничением свободы волеизъявления и лиц, не способных понять задачи и цели исследования, в регистр не включали.

Данные регистра были обезличены, что препятствовало распознаванию отдельного пациента как личности..

Регистр соответствует требованиям информационной безопасности, Федеральному закону о персональных данных и требованиям национального законодательства по сохранению врачебной тайны.

Исследование было одобрено локальными комитетами по этике ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И..И. Мечникова Минздрава России и СПб ГБУЗ «КРБ № 25» (Санкт-Петербург).

Оценка активности СКВ включала расчет индекса активности SLEDAI-2К [9]. В регистр включали информацию о титре антинуклеарных антител (антинуклеарного фактора) и уровне антител к двухспиральной ДНК.

Собирали информацию о коморбидных заболеваниях пациента и их лечении. В статистический анализ включали данные визита, наиболее близкого к дате окончания периода наблюдения для когорты, к которой был отнесен пациент.

Статистический анализ проводили с использованием пакета программного обеспечения Statistica 8.0 (StatSoftInc, США). Характер распределения данных оценивали графическим методом и с использованием критерия Шапиро — Уилка.. В случае нормального распределения признака его описывали как среднее ± стандартное отклонение (M±SD). При распределении данных, отличном от нормального, применяли критерий χ². Различия и взаимосвязи считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты исследования

Демографические, клинические, лабораторные характеристики пациентов с СКВ и частота сопутствующих заболеваний в «исторической» и «современной» когортах статистически значимо не различались (p>0,05) (табл. 1).

Лечение пациентов за прошедшие 20 лет изменилось — увеличилось число пациентов, принимающих гидроксихлорохин и статины, уменьшилось число пациентов с СКВ, получающих циклоспорин А (табл. 2). Все пациенты с СКВ принимали ГК, в «современной» когорте средние дозы преднизолона были ниже, чем в «исторической» когорте. Средняя суточная доза ГК в преднизолоновом эквиваленте составила 18,7±14,1 мг в «исторической» когорте и 15,1±13,89 мг в «современной» когорте (p<0,05). Доза ГК менее 7,5 мг/сут назначена 64 (26,44%) пациентам «современной» когорты и 11 (15,2%) пациентам «исторической» когорты (p<0,05).

Обсуждение

Системная красная волчанка — заболевание, при котором крайне редко в реальной клинической практике удается достигнуть ремиссии, обозначенной Европейским альянсом противоревматических ассоциаций EULAR в качестве основной цели лечения СКВ [3, 4]. Согласно современным представлениям ремиссией следует считать состояние, при котором индекс SLEDAI не превышает 4 баллов у пациента, принимающего гидроксихлорохин и не получающего ГК.. В нашей выборке подобных пациентов было 4 из 242.

Вместе с тем следует отметить, что прогресс, достигнутый в течение последних десятилетий, несомненен. При лечении острых и тяжелых форм СКВ мощное иммуносупрессивное анти-В-клеточное лечение, применение циклофосфамида, мофетила микофенолата и других препаратов у пациентов с тяжелым или острым течением СКВ обеспечивает предотвращение «ранней» смертности по причине жизнеугрожающего аутоиммунного повреждения органов и тканей. В то же время подавляющее число (>80%) пациентов с СКВ в дебюте заболевания демонстрируют легкие или среднетяжелые его формы, при которых указанная выше активная тактика неприменима [1–4]. Важным представляется тот факт, что легкие и среднетяжелые формы СКВ, не являясь жизнеугрожающими, склонны к рецидивирующему, прогрессирующему и резистентному к лечению течению, которое приводит к постепенному повреждению жизненно важных органов лекарственного и аутоиммунного генеза, прогрессирующему снижению качества жизни и увеличению числа коморбидных заболеваний. Несмотря на отсутствие исходно тяжелого повреждения органов и тканей, большинство пациентов со среднетяжелыми формами СКВ не достигают низкой активности, в связи с чем не могут отказаться от приема ГК и цитостатиков [5–8]. Зачастую достигнутая низкая активность краткосрочна и сменяется очередным обострением.. Следствием постепенного повреждения органов и тканей у пациентов с легкими и среднетяжелыми формами СКВ является так называемая «поздняя» летальность, которая чаще всего обусловлена сердечно-сосудистыми событиями или инфекционными заболеваниями.

Одним из основных факторов риска прогрессирования атеросклеротического и инфекционных процессов при СКВ считают ГК, длительное применение которых чревато многими другими нежелательными реакциями (остеопороз, язвообразование, стероидный сахарный диабет и др.). Было бы неправильным считать ГК единственной причиной сохранения повышенной летальности при СКВ и отрицать, что аутоиммунная активация В-клеточного звена иммунитета, патологическая активность нейтрофилов и интерферонов I типа не оказывают прямого негативного влияния на сосудистую стенку при этом заболевании.. Не случайно СКВ, вне зависимости от активности болезни, считают независимым фактором сердечно-сосудистого риска в ряде расчетных сердечно-сосудистых индексов (например, индекса QRISK3).

Представленное нами исследование, как и некоторые зарубежные работы, показывает, что современная цитостатическая терапия не способна обеспечить бесстероидную ремиссию СКВ в подавляющем большинстве случаев [8]. По нашим данным, практически все пациенты c CКВ продолжают принимать ГК, причем 76% из них принимают более 7,5 мг преднизолона в сутки. Имеющиеся позитивные изменения в лечении не привели к уменьшению числа коморбидных заболеваний, среди которых особое место занимают сердечно-сосудистые заболевания.. Так, S. Ajeganova et al. [10] показали, что вероятность сердечно-сосудистого события у пациента с СКВ в течение 10 лет втрое превышает таковую у человека без СКВ, имеющего сопоставимые факторы сердечно-сосудистого риска. Полученные в ходе последних 10 лет результаты по лечению СКВ нельзя считать удовлетворительными, несмотря на достигнутый прогресс в виде некоторого уменьшения нагрузки ГК и увеличения числа пациентов, получающих аминохинолины и статины.. Очевидно, что одним из способов уменьшения кардиоваскулярного риска при СКВ служит контроль за активностью заболевания, в том числе у пациентов без жизнеугрожающих изменений органов и тканей. Одной из патогенетически обоснованных альтернатив в лечении СКВ, направленном на достижение стойкой бесстероидной ремиссии, следует считать применение ингибиторов интерферонов и ингибиторов тирозин- или янус-киназ [11–13]. Если особенности влияния блокаторов янус-киназ на сосудистую стенку при СКВ нуждаются в изучении, то блокада интерферонов I типа в эксперименте и клинических исследованиях (анифролумаб, подан к регистрации в Минздрав России) продемонстрировала не только возможность контроля над мышечно-скелетными и кожными проявлениями СКВ [14], которые могут значимо нарушать качество жизни пациента, оставаясь резистентными к стандартному лечению, но и способность улучшать цитокиновый профиль, ассоциированный с сосудистой дисфункцией.. Плейотропным эффектом ингибирования интерферонов I типа ряд авторов считает их позитивное влияние на сердечно-сосудистые и метаболические проявления у больных с СКВ [15]. Так, в исследовании II фазы MUSE K.A. Casey et al. [15] показали, что анифролумаб в дозе 300 мг/сут значимо уменьшает дисрегуляцию нейтрофилов, а также концентрацию фактора некроза опухоли α и интерлейкина-10, что может служить патогенетической основой наблюдаемого при блокаде интерферонов I типа уменьшения дисфункции эндотелия.

Таким образом, есть все основания считать, что поставленная EULAR цель лечения СКВ в реальной практике достигается редко, а подходы, применявшиеся для лечения СКВ в течение последних десятилетий, не привели к значимому изменению профиля пациентов, а следовательно, разрабатываемые в настоящий момент способы медикаментозного лечения СКВ должны быть направлены на достижение ремиссии, при которой минимальная выраженность аутоиммунного воспаления и отсутствие глюкокортикоидной терапии будут способствовать значимому снижению рисков неблагоприятных исходов у пациентов указанной популяции..

Заключение

Изменение тактики ведения пациентов с СКВ на протяжении двух последних десятилетий не привело к значимому изменению показателей активности СКВ — более 44% пациентов имеют индекс активности SLEDAI-2K >4, а 76% пациентов принимают ГК в дозах, превышающих 7,5 мг преднизолона в сутки. Встречаемость коморбидных заболеваний также не претерпела существенных изменений — она остается высокой у сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска их развития. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости поиска новых подходов к лечению СКВ, способных обеспечить снижение использования ГК при сохранении минимальной активности болезни.