Мониторинг эффективности нейропротекторной терапии глаукомной оптической нейропатии по данным ОКТ-ангиографии | Глазко Н.Г., Егоров А.Е.

Введение

Согласно современным представлениям глаукому принято рассматривать как хроническую прогрессирующую оптическую нейропатию, объединяющую группу заболеваний с характерными морфологическими изменениями головки зрительного нерва и слоя нервных волокон сетчатки. Основными признаками первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) являются: периодическое или постоянное повышение уровня внутриглазного давления (ВГД) выше индивидуальной нормы; атрофия зрительного нерва (с экскавацией); характерные изменения поля зрения [1]. При этом патологический процесс выходит за пределы глазного яблока, дистрофические нарушения, в основе которых лежит митохондриальная дисфункция, затрагивают весь зрительный путь от сетчатки до коркового отдела зрительного анализатора.

Не подлежит сомнению факт, что в патогенезе глаукомной оптической нейропатии (ГОН) одну из ведущих ролей играет сосудистый компонент. Появление новой диагностической методики — оптической когерентной томографии с функцией ангиографии (ОКТ-А) позволило на качественно новом уровне исследовать состояние сосудистого русла сетчатки и зрительного нерва. В основе метода лежит измерение колебаний амплитуды отраженного сигнала между последовательными поперечными срезами, что позволяет провести оценку кровотока в просвете сосуда. Основной целью исследователей при проведении ОКТ-А пациентам с глаукомой является выявление корреляции между изменениями в слое нервных волокон, слое ганглиозных клеток сетчатки и изменениями плотности и перфузии ретинальных капилляров, а также определение возможностей количественной оценки выявленных изменений [2, 3]. Значительное количество исследований посвящено изучению различных параметров сосудистой сети сетчатки при глаукоме, таких как плотность капиллярной сети диска зрительного нерва (ДЗН) [4, 5], индекс кровотока ДЗН [2], плотность капиллярной сети перипапиллярной сетчатки [6, 7], плотность капиллярной сети в макулярной области [8]. Возможность сегментации изображения в программном обеспечении оборудования для проведения ОКТ-А позволила авторам оценивать сосудистую сеть не только в целом в сетчатке, но и отдельно в разных ее анатомических слоях. Авторы описывают выявленное снижение кровотока, диаметра капилляров и уменьшение сосудистой плотности в глазах с глаукомой по сравнению со здоровыми. Отмечается, что данные изменения также проявляются в глазах с подозрением на глаукому и на препериметрической стадии глаукомы. Анализируя полученные результаты, авторы описывают пропорциональное увеличение количества сосудистых изменений относительно тяжести глаукомного процесса. Результаты некоторых исследований доказывают временное и пространственное соответствие между снижением сосудистой плотности, появлением участков выпадения капилляров и скотом, а также участков истончения в слое нервных волокон сетчатки (СНВС) [4, 6, 7, 9]. Yarmohammadi et al. провели крупное исследование (261 глаз) и сравнили перипапиллярный кровоток в здоровых глазах, глазах с подозрением на глаукому и глазах с выявленной глаукомой с учетом возраста обследуемых. Результаты показали достоверное снижение плотности кровотока в глазах с глаукомой в отличие от плотности кровотока в глазах пациентов других исследуемых групп [6]. Wang et al. в своем исследовании описывают выявленный значительно более низкий индекс кровотока ДЗН, а также наличие достоверной корреляции со значением среднего отклонения поля зрения, перипапиллярной толщиной СНВС и толщиной комплекса ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) в макулярной области [10].

Xu et al., изучая динамику макулярного кровотока при глаукоме, продемонстрировали уменьшение макулярной сосудистой плотности при глаукоме, особенно выраженную при наличии дефектов в центральном поле зрения [8]. Kwon et al. в свою очередь в исследовании макулярного кровотока выявили изменения в перифовеолярной микрососудистой сети при наличии дефектов в центральном поле зрения [11]. В норме форма фовеолярной аваскулярной зоны (ФАЗ) близка к кругу, но при появлении микрососудистых изменений она меняется на неправильную, расширяются ее границы, отмечается неравномерность краев. Исследователи измеряли площадь ФАЗ и закругленность ее границ в поверхностном сосудистом сплетении и сравнивали с изменениями в центральном поле зрения. При этом в результате анализа полученных результатов была выявлена достоверная зависимость между площадью ФАЗ и выраженностью дефектов поля зрения, а также четкая корреляция между конфигурацией границ ФАЗ и наличием скотом в центральном поле зрения вне зависимости от пола, возраста пациентов, уровня ВГД и толщины ГКС. В своем исследовании Choi J. et al. анализировали динамику различных параметров ФАЗ при глаукоме, используя индекс округлости (circularity index) для анализа формы [12]. Индекс округлости обозначает, насколько по форме граница ФАЗ приближена к окружности. По определению индекс округлости круга равен 1,0, таким образом, значение индекса, близкое к нулю, говорит о неправильной форме, а значение, близкое к 1,0, — о форме близкой к кругу [13]. В исследовании Choi J. et al. в здоровых глазах размер ФАЗ был меньше, тогда как индекс округлости больше и по значениям ближе к 1,0 [12]. В глазах с глаукомой отмечалось выпадение капилляров в парафовеолярной области и соответственно снижался индекс окружности, а на более поздних стадиях глаукомы отмечались увеличение площади и деформация ФАЗ.

Современные стратегии ведения пациентов с ГОН принимают во внимание тот факт, что только снижение ВГД зачастую не позволяет достичь стабилизации зрительных функций. Поэтому все большую роль в лечебном процессе играют методики, целью которых является нейроретинопротекция, а именно максимальное снижение скорости дистрофии аксонов нейронов сетчатки и стабилизация состояния нейроглии. Одним из таких методов является основанный на принципах аутобиотерапии способ доставки лекарственных препаратов к структурам заднего отдела глазного яблока [14, 15]. Достаточно давно известна способность излучения полупроводникового лазера с длиной волны 810 нм проникать через слабопигментированные ткани, практически не повреждая их, и адсорбироваться в богатых меланином структурах, вызывая выраженный термический ожог. Локальное дозированное воспаление, возникающее в зоне лазерного ожога, служит источником биологически активных веществ, а альтерация лазерным излучением пигментного эпителия приводит к локальному повышению проницаемости гематоофтальмического барьера (ГОБ), что обеспечивает возможность проникновения в витреальную полость лекарственных средств, вводимых в область нанесенных коагулятов субконъюнктивально. С витреальным током препараты и биологически активные вещества достигают сетчатки и зрительного нерва.

В ранее проведенном на базе нашей кафедры исследовании мы наблюдали группы пациентов с развитой и далекозашедшей стадиями ПОУГ после проведения трофической модифицированной лазерной коагуляции (тМЛК) с последующим субконъюнктивальным введением Ретиналамина в область нанесенных коагулятов и оценивали динамику показателей зрительных функций пациентов по данным остроты зрения (ОЗ) и показателей автоматической статической периметрии по данным Humphrey HFA 750i [14]. Выявленное улучшение функциональных показателей, наблюдаемое в течение длительного периода времени (5 мес.), обусловило проведение следующего исследования для выявления морфофункциональных изменений на фоне проводимого лечения, обеспечивающих положительную динамику зрительных функций.

Цель исследования: выявление морфофункциональных изменений у больных ПОУГ с сохраненными зрительными функциями и компенсированным уровнем ВГД после проведения тМЛК и последующого субконъюнктивального введения препарата Ретиналамин в область нанесенных коагулятов на фоне местной вазоконстрикции.

Материал и методы

Исследование включало 45 больных (78 глаз) — 29 женщин (64,4%) и 16 мужчин (35,5%) в возрасте от 45 до 80 лет, с развитой и далекозашедшей стадиями ПОУГ и длительностью заболевания не менее 1 года. Также критериями включения являлись наличие сохраненных зрительных функций (ОЗ≥0,1), клиническая рефракция +3,0/-6,0 дптр, астигматизм ±1,5 дптр и нормализованный офтальмотонус на фоне местной гипотензивной терапии или после проведенного ранее хирургического или лазерного вмешательства. Во всех случаях диагноз установлен в соответствии с актуальной классификацией и подтвержден дополнительными методами обследования. Глаза пациентов имели достаточно прозрачные оптические среды, позволяющие проводить исследования глазного дна.

Всем больным проведено общее обследование (сбор жалоб, анамнеза заболевания, жизни), а также офтальмологическое обследование согласно утвержденному графику (визометрия, тонометрия — бесконтактная пневмотонометрия и тонометрия по Маклакову биомикроофтальмоскопия, ОКТ-А с оценкой состояния ФАЗ) (табл. 1). Также всем пациентам проведено тестирование на субъективное восприятие собственных зрительных функций: пациенты оценивали по шкале от 1 до 10 свои зрительные функции в целом, а также конкретно контрастную чувствительность, сумеречное зрение и ширину полей зрения. Тест проводился до начала лечения и после его окончания на 7-й день наблюдения.

В качестве нейроретинопротекторной терапии всем пациентам была проведена тМЛК в два этапа.

Первым этапом в условиях операционной создавались зоны повышенной проницаемости ГОБ. Под местной анестезией Sol. Proximetacaini 0,5% после 3 последовательных инстилляций с промежутком в 5 мин на 6 мм от лимба в нижнем наружном квадранте, обходя участки истончения склеры, были нанесены 6–8 коагулятов в шахматном порядке мощностью 0,5 Вт с экспозицией 3 с. После проведенного лазерного вмешательства в обязательном порядке назначались местные инстилляции непафенака 0,1% 2 р./сут в течение 5 дней.

Вторым этапом вводили препарат в область созданных зон повышенной проницаемости ГОБ. При этом на вторые сутки после проведенного лазерного воздействия субконъюнктивально вводили 0,5 мл ex tempore приготовленной смеси: 5 мг препарата на основе полипептидов сетчатки глаз скота (Ретиналамин), растворенного в 1 мл лидокаина, в объеме 0,5 мл, и 0,3 мл 2% гидроксипропилметилцеллюлозы. За 30 мин до выполнения инъекции проводятся инстилляции 0,05% раствора тетризолина, затем препарат назначается 2 р./сут в течение 2–3 дней для обеспечения местной вазоконстрикции.

Пациенты были разделены на 2 группы: с развитой стадией ПОУГ и с далекозашедшей стадией ПОУГ. Были определены 4 контрольные точки исследования: до начала лечения, на следующий день после тМЛК, на следующий день после введения препарата на основе полипептидов сетчатки глаз скота и через 7 дней после начала лечения. При оценке полученных результатов анализировали изменение ОЗ, динамику площади (в мкм²) и индекс округлости ФАЗ (circularity index).

Данные, полученные при обследовании, подвергались стандартной статистической обработке с помощью Microsoft Excel 2013 и медицинского статистического калькулятора MedCalc. Рассчитаны средние показатели в сравниваемых группах. Для сравнения данных до и после лечения использовался непараметрический критерий
Уилкоксона, критический уровень значимости при проверке статистических гипотез: р<0,05.

Результаты исследования

На основании обследования после проведения курса лечения ГОН с последующим введением субконъюнктивально раствора Ретиналамина с гидроксипропилметилцеллюлозой у пациентов выявлено улучшение зрительных функций. По показателям ОЗ в среднем прослеживается положительная динамика: до начала лечения в обеих группах среднее значение ОЗ составляло 0,31±0,13 (р<0,05), на следующий день после проведения тМЛК — 0,45±0,25 (р<0,05), на следующий день после субконъюнктивального введения смеси с лекарственным препаратом — 0,42±0,18 (р<0,05), а на 7-й день наблюдения — 0,39±0,19 (р<0,05). Несмотря на то, что динамика показателей ОЗ мала, пациенты в обеих группах субъективно отмечали улучшение зрительных функций, в связи с чем было проведено тестирование по опроснику до и после лечения. Согласно полученным результатам в группе с развитой стадией ПОУГ пациенты отмечали улучшение, преимущественно контрастной чувствительности, в среднем на 4,19±1,18 (р<0,05) балла, сумеречное зрение по субъективным ощущениям улучшилось на 3,32±1,26 (р<0,05) балла, ширина поля зрения — на 3,45±1,31 (р<0,05) балла, а зрительное восприятие в целом — на 3,83±1,23 (р<0,05) балла. В то же время в группе с далекозашедшей стадией ПОУГ по данным опросных листов субъективной оценки зрительных функций до и после проводимого лечения также была отмечена положительная динамика: зрительное восприятие в среднем улучшалось на 3,42±1,08 (р<0,05) балла, ширина полей зрения — на 3,58±1,46 (р<0,05) балла, контрастная чувствительность — на 3,26±1,28 (р<0,05) балла, а сумеречное зрение — всего на 2,43±1,15 (р<0,05) балла.

Оценка результатов проведенного лечения у пациентов в обеих группах выявила четкую тенденцию к уменьшению параметров ФАЗ (табл. 2).

Статистический анализ полученных данных в группе с развитой стадией ПОУГ выявил достоверное уменьшение площади ФАЗ на следующий день после субконъюнктивального введения Ретиналамина^{на 31,6% и ее периметра на 19,02% относительно исходных данных. На 7-й день наблюдения уменьшение показателей относительно исходных составило 39,88% и 26,1% соответственно (рис. 1).}

По результатам проведенного лечения у пациентов с далекозашедшей стадией ПОУГ обнаружено статистически значимое уменьшение площади ФАЗ на 20,3% от исходных значений к 7-му дню наблюдения от начала лечения (рис. 2), а периметр, в свою очередь, уменьшился на 8,89%.

Заключение

Настоящее исследование проведено с целью выявления микрососудистых изменений при помощи метода ОКТ-А у пациентов с ГОН на фоне нейроретинопротекторной терапии. Данные опросных листов до и после проводимого лечения показали, что у пациентов произошло субъективное улучшение зрительных функций. Однако при этом динамика показателей ОЗ не имела статистической значимости. В то же время достоверные положительные изменения параметров ФАЗ, выявленные методом ОКТ-А, говорят о морфофункциональных изменениях в результате нейроретинопротекторной терапии. Уменьшение площади и соответственное уменьшение периметра ФАЗ происходит за счет активизации кровотока в капиллярах центральной зоны сетчатки, что подтверждается на ОКТ-ангиограмме возвращением ФАЗ от выраженно асимметричной формы к более округлой за счет включения неактивных, вероятно спавшихся, микрокапилляров. Положительные изменения наблюдаются у пациентов на следующий день после субконъюнктивального введения Ретиналамина, что обусловлено местной вазоконстрикцией, в результате содержание активного веществе в стекловидном теле достигает максимума. А продолжающееся улучшение показателей к 7-му дню наблюдения говорит о том, что за счет добавления в состав препарата гидроксипропилметилцеллюлозы обеспечивается равномерное постепенное поступление и пролонгация действия пептидного биорегулятора через созданные зоны повышенной проницаемости ГОБ. Однако для определения сроков сохранения полученных результатов требуется более длительный период наблюдения.

Полученные результаты подтверждают эффективность используемого нейроретинопротекторного метода лечения ГОН за счет улучшения микроциркуляции и активизации кровотока в области фовеа, что выражается в уменьшении площади, периметра ФАЗ и сопровождается сглаживанием границ ФАЗ с возвращением их к более округлой форме.

Благодарность

Авторы и редакция благодарят ООО «ГЕРОФАРМ» (Россия) за предоставле­ние полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки обзорной части данной публикации.

Acknowledgement

The authors and Editorial Board appreciate LLC “Geropharm” (Russian Fede­ration) for providing full-text foreign articles required for literature review.