Возможности топических препаратов в лечении острого и хронического ларингита и осложнений, возникающих при хирургических вмешательствах на гортани и трахее | А.В. Гуров, Е.А. Кирасирова, Е.В. Кулабухов,  А.С. Лапченко, С.Г. Романенко

Возможности топических препаратов в лечении острого и хронического ларингита и осложнений, возникающих при хирургических вмешательствах на гортани и трахее

    Этиология, патогенез острого ларингита

    Ларингит представляет собой воспаление слизистой оболочки гортани, которое может иметь как острый, так и хронический характер течения. В свою очередь, острый ларингит может протекать как самостоятельное заболевание, быть проявлением некоторых инфекционных болезней, связанных с поражением слизистой оболочки дыхательных путей (острая респираторная вирусная инфекция, грипп, коклюш и т. д.), а также одним из симптомов при общесоматической патологии (ревматизм, подагра, заболевания крови и др.). Причиной возникновения острого ларингита может являться вирусная, бактериальная и, в отдельных случаях (например, у иммунокомпрометированных пациентов), грибковая флора [1, 2].
    Наиболее частым первичным фактором являются вирусные патогены, проходящие полную или частичную репродукцию в структуре слизистой оболочки гортани и трахеи. Пораженные клетки слизистых оболочек верхних отделов дыхательных путей, в которых размножаются вирусы, в первую очередь подвергаются дегенерации, некрозу и отторжению. Вместе с тем развитие основных клинических симптомов данного состояния является, с одной стороны, следствием повреждающего действия возбудителя в отношении эпителиальных клеток, а с другой стороны, результатом их десквамации и реакции иммунной системы и, прежде всего, факторов врожденного иммунитета.
    Синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкинов IL-1, IL-6, IL-8 и др.) способствует развитию пирогенной реакции при инфекционном характере поражения, индуцирует системную и локальную воспалительные реакции. Повышение проницаемости сосудов слизистой дыхательных путей при вирусном поражении связано с гиперсекрецией слизи, а исчезновение прозрачности секрета и появление желтоватого или зеленоватого оттенка — с миграцией активированных лейкоцитов в очаг реакции и возможным присоединением бактериальных патогенов. При этом 
цилиотоксическое действие респираторных вирусных патогенов нарушает мукоцилиарный транспорт, способствуя в дальнейшем длительной персистенции бактерий, обладающих факторами патогенности, на слизистой оболочке гортани и усугубляя, таким образом, воспалительные явления. Тяжесть клинического течения ларингита определяется выраженностью и длительностью действия вирусных и бактериальных агентов и их токсических субстанций на нервную, сосудистую и другие системы организма человека. Практически во всех случаях болезни острые респираторные вирусные заболевания сопровождаются нарушениями в иммунной системе различной степени и развитием транзиторных иммунодефицитных 
состояний [1, 3, 4]. Описанное воздействие, оказываемое вирусными патогенами на слизистую оболочку гортани, в дальнейшем обусловливает развитие реакций бактериального суперинфицирования с развитием характерной симптоматики, присущей бактериальному воспалению.
    К бактериальным микроорганизмам, являющимся основными возбудителями острых форм ларингита, относятся в первую очередь Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Кроме того, довольно часто высеваются Moraxella catarrhalis, различные виды стрептококков и стафилококков, значительно реже — представители родов нейссерий, коринебактерий и др. В отдельных случаях, чаще при сочетанной патологии нижних дыхательных путей, определенное значение в развитии симптоматики острого воспаления слизистой оболочки гортани и трахеи могут иметь атипичные микроорганизмы — хламидии и микоплазмы [1, 2].
    Основными симптомами острого ларингита являются болезненные и дискомфортные ощущения в области гортаноглотки и гортани, охриплость, сухой кашель, ухудшение общего самочувствия. Для острых форм характерно внезапное начало заболевания при общем удовлетворительном состоянии или на фоне незначительного недомогания. Температура тела остается нормальной или повышается до субфебрильных цифр. Фебрильная лихорадка, как правило, отражает присоединение воспаления нижних дыхательных путей или переход катарального воспаления гортани во флегмонозное. Для инфильтративных и абсцедирующих форм острого ларингита характерны сильные боли в горле, нарушение глотания, в т. ч. жидкости, выраженная интоксикация, нарастающая симптоматика стеноза гортани. Выраженность клинических проявлений напрямую коррелирует с тяжестью воспалительных изменений. Общее состояние больного становится тяжелым. При отсутствии адекватной терапии возможно развитие флегмоны шеи, медиастинита, сепсиса, абсцедирующей пневмонии и стеноза гортани, вплоть до возникновения асфиксии [1, 2].

    Этиология, патогенез хронического ларингита

    Длительное воздействие факторов патогенности микроорганизмов на слизистую   оболочку гортани в условиях их персистенции, а также неадекватная или несвоевременная терапия острого ларингита нередко приводят к хронизации воспалительного процесса. По данным большинства исследователей, различные формы хронического ларингита составляют до 8% от всех заболеваний ЛОР-
органов. Данные заболевания отличаются упорным течением, ведут к стойкому нарушению голосообразования, а в некоторых случаях и к расстройствам дыхания.
    Одним из наиболее значимых этиологических факторов развития хронического ларингита является бактериальная инфекция [1, 5]. Стоит отметить, что спектр микроорганизмов, вызывающих хроническое воспаление в гортани, существенно отличается от такового при остром воспалении. Так, наибольшую этиологическую значимость имеют золотистый стафилококк, β-гемолитические стрептококки различных серологических групп, гемофильные и парагемофильные патогены, представители семейства энтеробактерий, нейссерии и др. [5].
    Факторами, способствующими развитию и поддержанию хронического воспаления слизистой оболочки гортани, являются курение, длительный контакт с пылью, газами, повышенными температурами. Большое значение также имеют повышенная голосовая нагрузка, хронические заболевания бронхолегочной системы, носа и околоносовых пазух, нарушение разделительной функции гортани, злоупотребление спиртными напитками, нарушение обмена при сахарном диабете, гипотиреозе, заболеваниях желудочно-кишечного тракта, хроническая почечная недостаточность, перенесенная лучевая терапия, кортикостероидная терапия в анамнезе. Причинами хронического ларингита также могут являться наружная и внутренняя травма шеи и гортани, в т. ч. ингаляционные поражения и травма инородным телом, аллергия, гастроэзофагеальный рефлюкс [5].
    Ведущими жалобами при хроническом ларингите являются стойкое нарушение голосовой функции, боли при голосовой нагрузке, парестезии в проекции гортани. При этом, в отличие от острого ларингита, наличие кашля, резкой боли, одышки, ухудшение общего состояния пациенты отмечают значительно реже. Развитие указанной симптоматики, а также склонность хронического ларингита к рецидивирующему течению, ведут к существенному снижению качества жизни больных с данной патологией, в ряде случаев на длительное время лишая их трудоспособности. Это особенно актуально для пациентов с «голосовыми» профессиями. Кроме того, практически все хронические ларингиты являются предраковыми состояниями. Наибольший риск малигнизации имеет гиперпластический ларингит, протекающий с кератозом, пахидермией, лейкоплакией [6].

    Ларингит у пациентов после хирургического вмешательства на гортани и трахее

    Особенно уязвимыми в плане развития хронического воспаления слизистой оболочки гортани становятся пациенты, перенесшие хирургические вмешательства на гортани и трахее, что обусловлено интраоперационной травматизацией слизистой оболочки, ее раздражением трахеостомическими протезами в послеоперационном периоде и повышенным риском суперинфицирования госпитальными штаммами микроорганизмов. По данным некоторых исследователей, более 60% осложнений в раннем послеоперационном периоде у данной категории больных обусловлено развитием гнойно-воспалительных процессов. Необходимо отметить, что частота нагноения послеоперационных ран у больных с рубцовыми стенозами гортани и трахеи в последнее время не имеет тенденции к снижению и достигает 10–15%. Гнойно-воспалительные изменения существенно влияют на результаты реконструктивных операций. Сложность антибактериальной терапии у данной группы больных обусловлена разнообразием микрофлоры, ее частой сменой, выделением поливалентно устойчивых штаммов, наличием в структуре этиологически значимых микроорганизмов аэробно-анаэробных ассоциаций, а также общим состоянием макроорганизма.
    Образование очагов грануляционной ткани с дистрофическими и метапластическими изменениями эпителия на фоне нарушений иммунного статуса приводит к формированию очагов хронического воспаления. При выраженности продуктивного компонента воспаления имеет место активная пролиферация фибробластов, продукция коллагена и формирование грубого рубца. При этом фибриноидное набухание, некроз и деструкция элементов рубца, в свою очередь, ведут к формированию новых очагов воспаления и грануляций, тем самым замыкая порочный круг. Нарушение микроциркуляции, возникающее в результате воспаления, приводит к нарушению созревания соединительной ткани, которое обусловливает рецидивирующее течение рубцового стеноза, развитие хондролизиса, способствующего необратимому замещению гиалиновых хрящей на грубоволокнистую фиброзную ткань [7].
    При хроническом воспалении слизистой оболочки гортани микрофлора в значительной степени трансформируется, при этом наиболее часто выделяются ассоциации Staphylococcus aureus и Streptococcus anhaemolyticus, S. aureus и Str. viridans, а также ассоциации S. aureus и Str. pyogenes и Candida albicans. Таким образом, именно условно-патогенная грамположительная микрофлора доминирует в структуре микробного пейзажа при развитии данных форм патологических процессов. При этом многие специалисты сходятся во мнении о том, что ведущая роль в формировании патологических ассоциаций отводится Str. pyogenes. По данным ряда авторов, при исследовании раневого отделяемого после выполнения реконструктивных операций на трахее высеиваются различные виды стафилококков, а на 14-е сут после операции в 30% случаев появляются новые виды микроорганизмов — Pseudomonas aeruginosa, Candida и др. [7, 8].

    Особенности стратегий выживания микроорганизмов

    В настоящее время считается, что большинство микроорганизмов в естественных и искусственно созданных окружающих средах существует в виде биопленок, формирование которых является одной из основных стратегий выживания микроорганизмов. Микроорганизмы синтезируют полисахаридный матрикс, с помощью которого биопленки присоединяются к живой или неживой поверхности, при этом сами микробные клетки составляют лишь от 5 до 35% массы биопленок. Поверхностная оболочка биопленки состоит из билипидного слоя, в который входит больше кардиолипина и меньше лизофосфолипидов, чем у мембран бактериальных клеток, что придает этой структуре повышенную прочность. Матрикс представляет собой смесь таких компонентов, как липополисахариды, гликопротеиды, протеогликаны, нуклеиновые кислоты и другие вещества, аналогичные по составу мембранным образованиям бактерий. При этом микроколонии бактерий, погруженные в межклеточный матрикс, имеют свои микросреды, отличающиеся уровнями рH, усвоением питательных веществ, концентрациями кислорода. Матрикс пронизан каналами, по которым циркулируют питательные вещества, ферменты, продукты жизнедеятельности, а также поступает кислород, необходимый для жизнедеятельности бактерий с преобладанием аэробного типа метаболизма. Биопленки являются подвижными, непрерывно изменяющимися гетерогенными сообществами. Они могут состоять из одного вида бактерий или, что встречается более часто, содержать многочисленные разнообразные виды микроорганизмов. По данным отечественных и зарубежных исследователей, внутрибольничная инфекция более чем в 60% случаев вызвана бактериями, находящимися в биопленках [7, 9, 10].
    Через 9 дней после формирования биопленки начинается процесс дисперсии (распада), во время которого бактерии способны покидать биопленку и распространяться в виде планктонных форм. Таким образом, бактериальная биопленка, содержащая условно-патогенные бактерии, при определенных условиях может стать источником хронической инфекции. Говоря о течении послеоперационного периода, стоит упомянуть о том, что присутствие стафилококковой биопленки в опыте на мышах, по данным авторов, значительно задерживает эпителизацию ран. Так, по данным литературы, у 75% пациентов, у которых выделяли S. аureus, наблюдалось повышенное образование грануляционной ткани вокруг трахеостомы и в просвете трахеи. При этом было отмечено, что рост грануляционной ткани у пациентов, перенесших ларинготрахеопластику, в значительной степени зависит от наличия воспалительной реакции в области оперативного вмешательства, контаминация этой области патогенной флорой усугубляет эту реакцию [7, 9–12].
    Резистентность к антибактериальным и антисептическим препаратам у микроорганизмов, формирующих биопленки, реализуется несколькими механизмами. Во-первых, антибиотики достаточно медленно проникают в основное вещество биопленки, т. к. связываются полисахаридными компонентами матрикса. Во-вторых, бактерии в составе биопленок находятся в состояниях с разной метаболической активностью. Так, на периферии биопленок находятся метаболически активные клетки, а внутри — неактивные. Известно, что мишенями действия антибиотиков являются активно растущие клетки, именно поэтому клетки, находящиеся внутри биопленок, оказываются защищенными от воздействия антибиотиков. В-третьих, свободная поверхность бактерий за счет контактов друг с другом уменьшается, таким образом, после воздействия антибиотиков остаются жизнеспособные бактерии, способные к персистенции. Эти клетки, получившие название «персисторы», приобретают устойчивость к антибиотикам. Количество персисторов в биопленках разного происхождения варьирует от 1 до 10%. Особый интерес представляет антибиотикорезистентность полимикробных биопленок за счет выработки антибиотикоустойчивыми бактериями защитных энзимов и антибиотикосвязывающих протеинов, которые защищают соседние антибиотикочувствительные бактерии в структуре биопленки. Кроме того, различные виды бактерий, образующих биопленку, несут различное сочетание генов резистентности и способны передавать эти гены друг другу в условиях тесного контакта [7, 9–12].
    Описанные приспособительные механизмы бактерий существенно затрудняют терапию больных как с острым, так и с хроническим ларингитом, а также с осложнениями после хирургических вмешательств на гортани и трахее, что объясняет возросший в последние годы интерес к группе современных мукоактивных препаратов в контексте возможности их использования в терапии данных патологических состояний.

    Лечение

    За последнее время были накоплены данные о значимом влиянии указанных препаратов на биопленки. Наиболее изученным лекарственным веществом в отношении эффективности воздействия на биопленки является N-
ацетилцистеин (NAC). Еще в 1997 г. в экспериментальном исследовании испанских микробиологов было установлено, что при нанесении раствора NAC на поверхность биопленки эпидермального стафилококка происходит дезинтеграция (нарушение структуры) ее матрикса. При этом эффективность NAC, по результатам исследований шведских микробиологов, возрастает с увеличением дозы препарата. Так, при воздействии NAC в концентрации 0,5 мг/мл нарушается рост бактериальной культуры в 50% случаев, а при воздействии раствора NAC в более высокой концентрации 2 мг/мл — в 100% случаев [13, 14]. Нарушение роста бактериальной культуры обусловлено нарушением адгезии микробных клеток к твердой поверхности, которая является первым и важнейшим этапом механизма образования биопленок [7]. Помимо бактериостатического эффекта (подавление роста бактерий на твердой поверхности) высокие концентрации раствора NAC оказывают бактерицидное действие. В экспериментальном исследовании американских ученых установлено, что раствор NAC в концентрации 80 мг/мл обладает бактерицидной активностью в отношении 99,9% бактериальных клеток и дрожжеподобных грибов [15].
    В клинической практике представляет интерес комбинация NAC с антибактериальным препаратом (Флуимуцил^®-антибиотик ИТ), проявляющая синергизм в преодолении механизмов защиты биопленок. Это особенно важно в борьбе с полирезистентными видами патогенных бактерий. В исследовании китайских ученых было установлено, что полное разрушение биопленки синегнойной палочки достигается при воздействии NAC только в концентрации 10 мг/мл, тогда как использование комбинации NAC с ципрофлоксацином позволяет достичь аналогичного эффекта уже при 2,5 мг/мл муколитика [15]. В опытах, проведенных в условиях in vitro, NAC подавлял способность Staphylococcus epidermidis образовывать биопленки, при этом данный эффект зависел от концентрации препарата и был подтвержден результатами электронной микроскопии. Также было доказано, что NAC не только самостоятельно подавляет образование и разрушает уже сформированные биопленки Escherichia coli, но и значительно усиливает бактерицидную активность антибактериального препарата [6, 16].
    Тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат (Флуимуцил^®-антибиотик ИТ) является комбинированным препаратом, оказывающим антибактериальное и муколитическое действие. При этом данное соединение обладает очень важным преимуществом — его можно вводить в организм аэрозольным методом. Попадая в дыхательные пути, он гидролизуется в N-ацетилцистеин +тиамфеникол (TAF). Муколитические свойства NAC облегчают проникновение TAF как в нижние дыхательные пути, так и во внутрипросветные пулы слизи, где возбудители респираторных заболеваний (недоступные для антибиотиков, введенных другим путем) оказываются как бы в ловушке. Как показали результаты лабораторных исследований, TAF подавляет большинство возбудителей респираторных инфекций, в то время как некоторые их штаммы становятся более устойчивыми к пенициллину и/или эритромицину. Препарат обладает широким спектром антибактериальной активности (в отношении Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus spp., Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., нейссерий и некоторых анаэробных бактерий) и является эффективным в отношении многих штаммов микроорганизмов, устойчивых к бета-лактамным антибиотикам. Кроме того, он покрывает спектр атипичных возбудителей (Legionella, Chlamуdia, Mуcoplasma), а также активен в отношении различных штаммов Staphylococcus aureus, включая поливалентнорезистентные штаммы. Еще одним преимуществом TAF является его низкая сывороточно-протеиновая связь и, следовательно, высокая биологическая доступность. Другая важная особенность заключается в том, что он является единственным антибиотиком в классе хлорамфениколов, не имеющим гематологической токсичности. В настоящее время препарат Флуимуцил^®—
антибиотик ИТ является единственным комбинированным антибиотиком, имеющим в составе антибиотик и муколитик, применяющимся для аэрозольного введения [17].

    Заключение

    Анализируя вышеизложенное, необходимо отметить, что антимикробная терапия больных с острым и хроническим ларингитом и осложнениями после реконструктивных вмешательств на гортани и трахее сопряжена с определенными сложностями ввиду резистентности микроорганизмов, этиологически значимых для данной патологии, во многом обусловленной формированием биопленок. Нарушение адгезии микробных клеток к твердой поверхности, бактерицидная бактериостатическая и муколитическая активность, которой обладает тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат (Флуимуцил^®-антибиотик ИТ), а также возможность введения препарата аэрозольным методом позволяют рассматривать его в качестве эффективного средства топической терапии данных состояний.

Поделитесь статьей в социальных сетях