Антибиотикорезистентность основных возбудителей ЛОР-заболеваний | Стецюк О.У., Андреева И.В., Егорова О.А.

Введение

Антибиотикорезистентность (устойчивость бактериальных возбудителей инфекций к антибиотикам) в настоящее время становится одной из наиболее серьезных угроз для здоровья человечества [1]. Устойчивость к антибиотикам может затронуть любого человека, в любом возрасте и в любой стране. Распространение антибиотикорезистентности существенно затрудняет выбор эффективного антибиотика и может приводить к ухудшению исходов и росту затрат на лечение инфекций.

Согласно принципам проведения рациональной антибактериальной терапии (АБТ), сформулированным российскими экспертами в данной области, при назначении антибиотиков следует обязательно учитывать уровень резистентности основных патогенов в России и в конкретном регионе, а также индивидуальные факторы риска наличия резистентной флоры (устойчивых к лекарствам и β-лактамазапродуцирующих возбудителей) [2, 3].

Основные бактериальные возбудители инфекций лор-органов

Среди многочисленных микроорганизмов, обитающих в рото- и носоглотке, наиболее частыми возбудителями инфекций у человека являются Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis [4]. Присутствие этих бактерий может обнаруживаться как при бессимптомном носительстве, так и при инфекциях ЛОР-органов: тонзиллофарингите (S. pyogenes), среднем отите и риносинусите (S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis).

Данные микробиологических исследований при среднем отите и риносинусите показывают, что вероятность самопроизвольной эрадикации без антибактериальной терапии штаммов H. influenzae и M. catarrhalis составляет около 50–80%, в то время как пневмококка — всего 16–30% [5, 6]. Однако помимо прямой роли в патогенезе инфекций ЛОР-органов H. influenzae и M. сatarrhalis, вырабатывающие β-лактамазы, также способны защищать пиогенный стрептококк и пневмококк от воздействия пенициллинов путем инактивации антибиотиков [7, 8]. Эффективность антибиотиков при ЛОР-инфекциях также может снижаться при наличии бактериальных биопленок, которые часто формируются при полимикробных инфекциях [9]. Кроме того, биопленки способствуют горизонтальной передаче генов резистентности между различными видами микроорганизмов, особенно при воздействии антибиотиков [9].

Появление и распространение резистентных штаммов в значительной степени затрудняет лечение инфекций — у пациентов с инфекциями, вызванными резистентными микроорганизмами, выше вероятность неэффективности антибактериальной терапии и удлинения сроков купирования симптомов заболевания [10].

«Устойчивость к противомикробным препаратам — это один из наиболее высоких рисков нашего времени, угрожающих свести на нет прогресс в медицине, достигнутый за столетие»

Генеральный директор ВОЗ Тедрос Аданом Гебрейесус

Антибиотикорезистентность (АБР) может существенно различаться в разных странах и географических регионах, что во многом зависит от практики применения антибиотиков, вакцинации, климатических и миграционных факторов [11–13]. В данном обзоре будут представлены данные по антибиотикорезистентности основных бактериальных возбудителей ЛОР-заболеваний в Российской Федерации.

Следует отметить, что определение чувствительности респираторных возбудителей (прежде всего S. pneumoniae и H. influenzae) к антибиотикам имеет определенные методологические особенности и не всегда выполнимо в практических микробиологических лабораториях. Получение достоверных данных по АБР этих микроорганизмов в РФ возможно только в рамках многоцентровых исследований с централизованным определением чувствительности выделенных возбудителей референтным методом (методом микроразведений).

Эпидемиологические исследования АБР респираторных патогенов в РФ

Эпидемиологические исследования АБР респираторных патогенов (S. pyogenes, S. pneumoniae и H. influenzae) — проект ПеГАС — проводятся в РФ под эгидой Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) и НИИ антимикробной химиотерапии с 1999 г. В отдельных этапах исследования принимали участие более 30 центров из различных городов России. Для всех неповторяющихся клинических изолятов трех вышеперечисленных видов бактерий проводилась повторная идентификация и определение чувствительности методом микроразведений с последующим анализом данных в лаборатории НИИАХ (г. Смоленск). Результаты данного исследования были представлены в центральной печати [15–17]. Однако, учитывая длительный временной промежуток между сбором штаммов и подготовкой публикации к печати, что приводило к устареванию данных об АБР к моменту их опубликования, НИИАХ И МАКМАХ инициировали онлайн-проект «Карта антибиотикорезистентности России» — AMRmap (map.antibiotic.ru) [18], позволивший существенно сократить сроки между сбором штаммов и представлением результатов. Далее будут представлены данные анализа AMRmap о резистентности основных респираторных возбудителей за период с 2013 по 2018 г., а также других публикаций по данной проблеме за указанный период времени.

АБР штаммов S. pyogenes, выделенных в РФ

За период с 2013 по 2018 г. был собран и протестирован 601 штамм S. pyogenes, выделенный при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов в 14 городах РФ. Все изоляты β-гемолитического стрептококка серогруппы А (БГСА) были чувствительны к пенициллину (и ко всем другим β-лактамным антибиотикам), к ванкомицину и линезолиду (рис. 1). Максимальная резистентность была отмечена к препаратам тетрациклинового ряда (15% нечувствительных штаммов) и к макролидам (около 11% штаммов, нечувствительных к эритромицину). Примечательно, что линкосамиды (клиндамицин) сохраняли активность против 98,5% выделенных штаммов, что косвенно свидетельствует о распространенности М-фенотипа резистентности к макролидам (эффлюкс). В то же время в публикации об уровне АБР S. pyogenes, выделенных у детей в Москве в 2013–2015 гг., общий уровень резистентности к макролидам составил 13%, при этом у 10 макролидрезистентных штаммов БГСА определяли механизмы устойчивости к АБП группы макролидов-линкосамидов-стрептограминов (MLS); все эти изоляты оказались устойчивыми ко всем макролидам и линкозамидам (MLS-фенотип резистентности) [19].

По сравнению с данными проекта ПеГАС за период с 1999 по 2009 г. [16], когда устойчивость БГСА к эритромицину составляла 3%, и данными исследования CERBERUS 2008–2012 гг. [20], в котором уровень резистентности к макролидам у пиогенного стрептококка составил 8,6%, в последние годы отмечается постепенное увеличение резистентности S. pyogenes к макролидам, что требует динамического наблюдения за данным показателем.

АБР штаммов H. influenzae, выделенных в РФ

Культивирование и определение чувствительности штаммов гемофильной палочки сопряжено с существенными методологическими сложностями (необходимость использования специальных питательных сред и ростовых добавок), поэтому количество штаммов, собранных в многоцентровых микробиологических исследованиях в РФ, обычно невелико.

Максимальное количество штаммов было протес­ти­ро­вано в исследовании ПеГАС, в котором за период с 2004 по 2009 г. в 10 городах РФ был выделен 691 штамм H. influ­en­zae [17]. Чувствительность выделенных штаммов к амоксициллину в 2004–2005 гг. составила 94,6%, в 2006–2009 гг. — 97,2%. Амоксициллин / амоксициллин + [клавулановая кислота] был активен в отношении 100% штаммов гемофильной палочки, такую же активность демонстрировали цефалоспорины III поколения (цефотаксим и цефтриаксон) и респираторные фторхинолоны (левофлоксацин и моксифлоксацин). Высокую активность in vitro продемонстрировали также хлорамфеникол и тетрациклин (≥95% чувствительных штаммов). Чувствительность к современным макролидам составила: к кларитромицину — 89,5–99,5%, к азитромицину — 98,4–100% за период 2004–2005 гг. и 2006–2009 гг. соответственно. В то же время следует помнить, что активность макролидов против H. influenzae существенно ниже по сравнению с активностью β-лактамов и фторхинолонов, что необходимо учитывать при назначении азитромицина или кларитромицина для лечения инфекций, вызванных гемофильной палочкой. Наиболее высокие цифры резистентности были отмечены к котримоксазолу — к данному препарату были нечувствительны около 30% всех протестированных штаммов.

В исследовании CERBERUS было изучено 85 штаммов гемофильной палочки, выделенных в РФ в 2008–2012 гг. [20]. Резистентными к ампициллину были 11,8% штаммов H. influenzae, но только 1,2% были устойчивы к амоксициллину / амоксициллин + [клавулановая кислота],
что косвенно свидетельствует о продукции β-лактамаз у 10,5% изолятов гемофил в РФ в данный период времени. Показатели чувствительности H. influenzae к другим антибиотикам в исследовании CERBERUS были аналогичны данным исследования ПеГАС за 2004–2009 гг.

В 2018 г. были опубликованы результаты международного исследования АБР — SOAR (Survey of Antibiotic Resistance) [21], в котором были протестированы 279 штаммов H. influenzae, выделенных в РФ в 2014–2016 гг. Устойчивыми к амоксициллину оказались 19% изолятов, при этом продукция β-лактамаз была выявлена у 15,4% штаммов, а чувствительными к амоксициллину / амоксициллин + [клавулановая кислота] оказались ≥97,5% гемофил. В данном исследовании впервые были обнаружены штаммы (4 изолята), нечувствительные к фторхинолонам (по критериям ЕUCAST).

В исследовании SOAR интерпретация результатов определения чувствительности микроорганизмов проводилась по трем различным методикам: 1) по рекомендациям EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — Европейский комитет по определению чувствительности к антибиотикам); 2) по стандартам CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute — Институт по клиническим лабораторным стандартам, США) и 3) по критериям прогнозируемой эффективности на основании данных фармакодинамики и фармакокинетики (ФК/ФД) антибиотиков [21]. По результатам анализа оказалось, что наибольшей активностью против H. influenzae обладают цефтриаксон, фторхинолоны и амоксициллин / амоксициллин + [клавулановая кислота] (табл. 1). Макролиды (кларитромицин и азитромицин) были расценены как неактивные/неэффективные препараты против гемофильной палочки при использовании более строгих критериев оценки EUCAST и анализа ФК/ФД параметров. Прогнозируемая эффективность амоксициллина и цефуроксима оказалась субоптимальной.

При анализе динамики АБР штаммов H. influenzae, выделенных в РФ в 2004–2009 гг. (исследование ПеГАС), в 2008–2012 гг. (CERBERUS) и в 2014–2016 гг. (SOAR), невозможно не отметить негативные тенденции — увеличение частоты резистентности к незащищенным аминопенициллинам (ампициллину и амоксициллину) с 3% до 19%, преимущественно за счет продукции β-лактамаз, а также появление единичных штаммов, устойчивых к фторхинолонам. В то же время амоксициллин / амоксициллин + [клавулановая кислота] и цефалоспорины III поколения (цефтриаксон) сохраняют стабильно высокую активность против изолятов гемофильной палочки.

АБР штаммов S. pneumoniae, выделенных в РФ

Как уже было отмечено выше, пневмококк — наиболее клинически значимый возбудитель инфекций ЛОР-органов, в отношении которого должна проводиться максимально эффективная терапия.

Результаты исследования ПеГАС за период с 1999 по 2009 г. демонстрировали достаточно стабильную ситуацию с АБР пневмококков, выделенных в РФ [15, 22]. За указанный период в различных городах Центрального, Северо-Западного, Южного, Приволжского, Уральского, Сибирского и Дальневосточного федеральных округов (ФО) России было собрано 2419 штаммов S. pneumoniae. Отмечалась высокая активность β-лактамных антибиотиков: устойчивость пневмококков к пенициллину, амоксициллину, цефтриаксону/цефотаксиму не превышала 11, 0,4 и 1% соответственно. Резистентность к 14-, 15- и 16-членным макролидам в течение указанного периода была относительно стабильной и составляла не более 8,2, 8,2 и 6,3% соответственно. Частота выделения изолятов, нечувствительных к клиндамицину, варьировала от 2,9% в 1999–2003 гг. до 4,5% в 2006–2009 гг. Все изученные штаммы были чувствительны к респираторным фторхинолонам (левофлоксацину и моксифлоксацину). Высокие цифры устойчивости пневмококков были отмечены к тетрациклину (около 25% нечувствительных штаммов) и котримоксазолу (>30% резистентных изолятов) [15].

При анализе данных за 2006–2009 гг. по отдельным ФО уже были отмечены «горячие точки» АБР пневмококков. Так, например, при средней по России частоте выделения штаммов с промежуточной резистентностью (У/Р) и высокой резистентностью (Р) к пенициллину 9,1% и 2,1% соответственно, в Дальневосточном ФО эти показатели составили 17,6% и 7,4%, а в Уральском ФО — 13,9% и 2,8% соответственно [22]. В то же время амоксициллин / амоксициллин + [клавулановая кислота] сохраняли высокую активность против S. pneumoniae: частота выделения нечувствительных (У/Р) изолятов в среднем по РФ составила 0,4%; в Уральском ФО — 2,8%, в Дальневосточном ФО — 2,9%, резистентных штаммов не было выявлено [22].

В исследовании CERBERUS (2008–2012 гг.) было протестировано 954 штамма изолята S. pneumoniae. Пенициллин, амоксициллин, цефтриаксон сохраняли высокую активность против пневмококков: к ним были чувствительны более 95% штаммов. Однако в данном исследовании были впервые отмечены тревожные тенденции, связанные с АБР S. pneumoniae в РФ: частота устойчивости к макролидам (эритромицину) в среднем по России превысила 15%, а к линкосамидам (клиндамицину) составила 9% [20]. Анализ данных по отдельным центрам показал, что максимальные цифры резистентности к макролидам были отмечены в Санкт-Петербурге (33,2%), Москве (19,6%) и Хабаровске (16,4%) [23]. В остальных центрах резистентность к макролидам варьировала от 0% (Томск) до 4,8% (Ярославль). Примечательно, что во всех центрах, кроме Санкт-Петербурга, была отмечена значительная перекрестная резистентность между макролидами и линкосамидами, что косвенно свидетельствует о распространенности MLS-фенотипа резистентности у пневмококков. В Санкт-Петербурге относительно часто встречался М-фенотип резистентности, при котором 14- и 15-членные макролиды утрачивают свою активность, но 16-членные макролиды и линкосамиды могут оставаться активными против таких штаммов S. pneumoniae.

При анализе данных «Карты антибиотикорезистентности России» за 2013–2018 гг. отмечены существенные изменения в АБР пневмококков по сравнению с более ранними периодами времени (рис. 3). Так, существенно выросли показатели устойчивости S. pneumoniae к пенициллину: в среднем по России частота У/Р штаммов составляет более 30%, а резистентных — 6%. Распространение пенициллин-резистентных пневмококков сопровождается увеличением числа штаммов, нечувствительных к парентеральным цефалоспоринам III поколения (цефтриаксону) — 16,6% У/Р и 5,1%
Р изолятов; частота перекрестной резистентности между пенициллином и цефтриаксоном составляет более 70%.

Частота резистентности к макролидам в среднем по РФ превысила 25%, при этом более 60% штаммов, устойчивых к макролидам, также нечувствительны к линкосамидам; общий уровень резистентности к клиндамицину составляет около 15% (рис. 2).

Анализ данных о распространении пенициллинрезистентных пневмококков в РФ показывает, что подобные штаммы могут быть выделены в любом регионе страны, при этом максимальное количество У/Р штаммов зарегистрировано в Иркутске, Казани, Новосибирске, Хабаровске (40–68%), а резистентных — в Екатеринбурге и Казани (25% и 14,6%) (рис. 3).

Штаммы пневмококка, резистентные и умеренно резистентные к макролидам (эритромицину), наиболее часто выделяются в Екатеринбурге (32% и 4% соответственно), Казани (34% и 0%) и Хабаровске (32% и 4%). Таким образом, в регионах с высокой частотой пенициллинрезистентных пневмококков также отмечается высокая частота устойчивости к макролидам.

Данные анализа «Карты антибиотикорезистентности России» хорошо согласуются с результатами исследования SOAR в РФ за 2014–2016 гг. [21]. Было протестировано 279 штаммов изолята S. pneumoniae. Чувствительными к пенициллину по критериям EUCAST были только 67% штаммов. Также отмечалась низкая чувствительность пневмококков к цефуроксиму, макролидам и котримоксазолу (85%, 68,8% и 67,7% соответственно). Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин и моксифлоксацин) были активны против 100% выделенных штаммов, к амоксициллину / амоксициллин + [клавулановая кислота] и цефтриаксону были чувствительны 92,8% S. pneumoniae.

При анализе чувствительности пневмококков к антибиотикам с использованием различных критериев (EUCAST, CLSI и ФК/ФД) оказалось, что наибольшей активностью против S. pneumoniae обладают респираторные фторхинолоны, амоксициллин / амоксициллин + [клавулановая кислота] (табл. 2). Активность цефуроксима и цефтриаксона (по критериям EUCAST) определяется как субоптимальная, а макролиды не могут рассматриваться как антипневмококковые препараты из-за высокой частоты резистентности к ним.

Распространение в РФ пневмококков, нечувствительных к пенициллину (около 30% всех изолятов), является серьезной проблемой, т. к. для этих штаммов характерна сниженная чувствительность к другим классам антибиотиков (кроме фторхинолонов, амоксициллина / амоксициллин + [клавулановая кислота] и цефтриаксона), что существенно затрудняет выбор эффективной терапии и приводит к ухудшению результатов лечения [21] (рис. 4).

Данные по АБР штаммов M. catarrhalis

Moraxella catarrhalis может участвовать в патогенезе инфекций ЛОР-органов (острый средний отит, синусит), особенно у детей, обычно в комбинации с гемофильной палочкой и пневмококком. Известно, что более 90% всех изолятов M. catarrhalis, выделенных в России, продуцируют β-лактамазы [24], поэтому амоксициллин неэффективен при инфекциях, в развитии которых участвуют моракселлы. К амоксициллину / амоксициллин + [клавулановая кислота], цефалоспоринам III поколения, левофлоксацину были чувствительны все выделенные штаммы [24].

Общие выводы по АБР основных возбудителей ЛОР-заболеваний в России

На основании анализа российских данных по АБР основных бактериальных возбудителей ЛОР-заболеваний — S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae и M. catarrhalis — следует признать, что в настоящее время ситуация в РФ относительно благополучная. Высокую активность против всех перечисленных микроорганизмов сохраняют амоксициллин / амоксициллин + [клавулановая кислота], парентеральные цефалоспорины III поколения (цефотаксим и цефтриаксон), респираторные фторхинолоны (левофлоксацин и моксифлоксацин).

Однако в последние годы отмечаются тревожные тенденции АБР указанных возбудителей, а именно: 1) постепенный рост резистентности S. pyogenes к макролидам; 2) увеличение числа β-лактамазапродуцирующих штаммов H. influenzae, резистентных к незащищенным аминопенициллинам; 3) рост резистентности пневмококков к макролидам; 4) распространение штаммов S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину, а также появление и распространение в отдельных регионах пенициллинрезистентных пневмококков. Таким образом, необходим постоянный эпидемиологический надзор за АБР респираторных возбудителей в России с целью раннего выявления резистентных штаммов, принятия обоснованных решений при создании клинических рекомендаций по терапии инфекций и формировании политики рационального применения антибиотиков.

Заключение

Выявленные тенденции АБР потребовали изменения подходов к терапии инфекций ЛОР-органов. Вследствие высокой частоты резистентности возбудителей к макролидам этот класс антибиотиков в настоящее время не может рассматриваться в качестве стартовой эмпирической терапии, амоксициллин можно назначать только пациентам без факторов риска инфицирования лекарственноустойчивыми и/или β-лактамазапродуцирующими возбудителями, а при наличии таких факторов в качестве стартового препарата обычно используется амоксициллин / амоксициллин + [клавулановая кислота]. Главный фактор риска инфицирования резистентной флорой — прием антибиотиков в течение предшествующих 3 мес., другими факторами риска являются посещение детских дошкольных учреждений; контакт с детьми, посещающими дошкольные учреждения (для детей); госпитализация в течение предшествующих 3 мес.; пребывание в учреждениях длительного ухода, детских домах, интернатах; лечение в дневных стационарах поликлиник; заболевания/состояния, сопровождающиеся иммунодепрессией,  множественная коморбидность, хронические заболевания органов дыхания (бронхиальная астма, ХОБЛ у взрослых), сахарный диабет, алкоголизм (у взрослых), гемодиализ, путешествия [2, 3]. При серьезных инфекциях или неэффективности стартовой терапии используются парентеральные цефалоспорины III поколения (цефотаксим или цефтриаксон) или у взрослых пациентов — респираторные фторхинолоны (левофлоксацин или моксифлоксацин).