Метаболомный профиль при эндометриозе: клинико-метаболические корреляции и динамика на фоне гормональной терапии | Дубровина С.О., Берлим Ю.Д., Кукес И.В., Александрина А.Д., Вовкочина М.А., Богунова Д.Ю., Гулян М.В., Карачевская О.С.

Введение

Эндометриоз представляет собой хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся наличием за пределами полости матки эндометриоподобной ткани [1]. Несмотря на то, что эндометриоз часто проявляется впервые в подростковом и юном возрасте, большинство пациенток тратят на обследование от 3 мес. до 9 лет, прежде чем будет установлен правильный диагноз [2, 3].

Клиническая картина эндометриоза варьирует от бессимптомного течения до тяжелого болевого синдрома и анатомических изменений, при этом прямая зависимость между распространенностью процесса и интенсивностью боли отсутствует [4].

Доминирующим проявлением заболевания является болевой синдром: дисменорея наблюдается у 83% пациенток, диспареуния — у 72%, причем последняя особенно характерна для поражения крестцово-маточных связок [5]. Помимо гинекологических симптомов, пациентки часто отмечают гастроинтестинальные проблемы (вздутие, запоры, тошноту) и дизурические явления, при этом усталость встречается в 93,6% случаев¹. Бесплодие является одним из самых тяжелых последствий этого заболевания, частота его выявления у женщин с эндометриозом достигает 50–58% [6]. Эндометриоз, нарушая репродуктивную функцию, наносит физический и моральный ущерб, что позволяет отнести его к социально значимым заболеваниям [7].

Современная биомедицина (а также смежные области: молекулярная биология и биохимия) все чаще обращается к системной биологии — подходу, который изучает организм как целостную динамическую систему. Ключевую роль в этом направлении играют омиксные технологии (геномика, протеомика, метаболомика). Особое место среди них занимает метаболомика, так как она позволяет напрямую оценить конечные продукты обмена веществ (метаболиты), отражающие реальное физиологическое состояние организма в данный момент [8]. Метаболом представляет собой уникальный «отпечаток», дающий информацию о состоянии организма и отражающий его реакцию на патологическое воздействие [9].

Данные одного из исследований с использованием спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопии) показали, что для метаболического профиля крови при эндометриозе характерны изменения уровней лактата, аминокислот и липидов с чувствительностью до 90%. Повышенные концентрации сфингомиелина и фосфатидилхолина могут быть причиной ингибирования апоптоза, а высокий уровень плазменилхолинов свидетельствует об активации фактора ангиогенеза [10]. Были также получены данные о повышении уровня ацилкарнитинов и снижении уровня триметиламин-N-оксида при эндометриозе, что отражает нарушение энергетических процессов и оксидативный стресс, однако эти изменения не являются строго спе­ци­фичными [11]. Изучение фолликулярной жидкости подтвердило эффект Варбурга — переход клеток на ана­эробный гликолиз, характерный для неопластических процессов, что выражается в снижении уровня глюкозы и накоплении лактата [12].

Актуальность изучения эндометриоза обусловлена поздней диа­гностикой этого заболевания из-за отсутствия неинвазивных маркеров, поскольку ни один из исследованных биомаркеров не обладает достаточной чувствительностью и спе­ци­фичностью [11]. Метаболомные исследования открывают перспективы для разработки новых диа­гностических подходов и таргетной терапии, мишенями которой могут стать ферменты, регулирующие липидный обмен [10].

Цель исследования: определить спе­ци­фические изменения метаболома, ассоциированные с эндометриозом, с акцентом на нарушения в обмене нейромедиаторов; оценить корреляции выявленных нарушений с клиническими проявлениями заболевания, а также провести анализ их динамики после проведения гормональной терапии для обоснования перспективных биомаркеров и разработки персонализированных терапевтических стратегий.

Материал и методы

Когортное проспективное сравнительное исследование проведено на базе отделения гинекологии НИИАП ФГБОУ ВО РостГМУ Мин­здрава России и в ГБУ РО «ГБ № 6» в г. Ростове-на-Дону с января 2013 г. по декабрь 2024 г. Все этапы научной работы одобрены локальным этическим комитетом НИИАП ФГБОУ ВО РостГМУ Мин­здрава России.

После получения добровольного согласия 90 женщин, включенных в исследование, были разделены на 2 группы. Основную группу (n=60, группа I) составили пациентки репродуктивного возраста, прооперированные по поводу эндометриоидных кист яичников и имеющие морфологическое подтверждение эндометриоза. После оперативного лечения пациентки данной группы в соответствии с клиническими рекомендациями в качестве гормональной терапии получали гестагены.

В контрольную группу (n=30, группа II) вошли женщины репродуктивного возраста без эндометриоза, которым выполнялась диа­гностическая лапароскопия для исключения бесплодия трубного генеза.

Динамическое наблюдение за пациентками осуществляли в три временные точки (точка 1 — до начала терапии, точки 2 и 3 — на последующих этапах лечения с интервалом 3 мес.), основной анализ проводили между начальным визитом и визитом после завершения активного лечения. В контрольной группе измерения проводили в аналогичные периоды для нивелирования эффекта повторных обследований. Для объективизации клинической симптоматики применяли валидированные инструменты: интенсивность боли оценивали по визуально-аналоговой шкале (РainDetect, 0–10), выраженность астении — по субъективной шкале оценки астении (Мultidimensional Fatigue Inventory, МFI-20), тревоги и депрессии — по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS), гастроинтестинальных симптомов — по гастроэнтерологическому опроснику качества жизни (GSRS).

Лабораторный этап предусматривал количественное определение в биологических жидкостях аминокислот и их производных, включая метаболиты ключевых нейромедиаторных систем. Исследования проводили на базе диа­гностических комплексов лаборатории «Хромолаб» (Москва, Россия).

Забор образцов крови и мочи проводили строго натощак в утренние часы с последующим центрифугированием (1200 g, 10 мин) и хранением плазмы при -80 °C до момента анализа. Концентрации метаболитов определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (HPLC-MS/MS) на хроматографе Ultimate 3000 с гибридным масс-спектрометром QExactive.

Разделение компонентов осуществляли на колонке Hypersil Gold aQ в градиентном режиме элюирования с использованием 0,1% раствора муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы, общее время анализа составляло 15 мин.

Статистическую обработку проводили в IBM SPSS Statistics v. 26 и Statistica 12.5. Проверка нормальности распределения полученных данных с помощью критерия Шапиро — Уилка и визуального анализа гистограмм выявила отклонение от нормального закона для большинства показателей.

Параметры с нормальным распределением (например, возраст) представлены как среднее ± стандартное отклонение (M±SD). Большинство переменных (баллы боли, астении, тревоги, концентрации метаболитов) имели смещенное распределение, результаты представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом [Q1; Q3].

Межгрупповые различия оценивали с помощью U-критерия Манна — Уитни (для независимых выборок), динамику показателей внутри группы — с помощью критерия Уилкоксона для связанных выборок (парные сравнения «до — после») и критерия Фридмана с post hoc поправкой Бонферрони. Корреляционный анализ выполнен по Спирмену (ρ), в том числе для дельт (изменений) показателей.

Категориальные переменные описаны абсолютными и относительными частотами, сравнение — по критерию χ2 Пирсона (при малых выборках — точному критерию Фишера). Соответствие распределения генотипов закону Харди — Вайнберга проверяли с помощью критерия χ2.

Критический уровень значимости принимали равным 0,05. При множественных сравнениях использовали поправку Бонферрони.

Результаты исследования

Статистически значимых межгрупповых различий по возрасту, индексу массы тела, возрасту наступления менархе и продолжительности менструального кровотечения выявлено не было (p>0,05), что свидетельствует об однородности сравниваемых выборок (табл. 1).

При первичном обследовании у пациенток с эндометрио-зом зафиксированы достоверно более высокие показатели болевого синдрома и гастроинтестинальных расстройств по сравнению с группой контроля. В группе I медиана интенсивности боли составила 7 [6; 10] баллов, тогда как в группе II — лишь 1 [0; 2] балл (p<0,001). Выраженность гастроинтестинальных симптомов также значимо превосходила контрольные значения: 36,5 [27; 44] балла против 17,5 [15; 21] балла соответственно (p<0,001), что подтверждает данные литературы о высокой частоте висцеральных нарушений при эндометриозе [13]. Уровень тревоги в группе женщин с эндометриоидной кистой яичника был ожидаемо выше (6,5 [5; 8] балла против 3 [2; 5] баллов; p<0,001), в то время как различия по шкалам астении и депрессии не достигли статистической значимости, хотя и наблюдалась тенденция к их повышению у больных эндометриозом (табл. 2).

В результате метаболомного анализа у пациенток с эндометриоидными кистами яичников были обнаружены существенные изменения в функционировании нейромедиаторных систем (табл. 3).

В ходе исследования установлено, что метаболический профиль пациенток с эндометриозом характеризуется значимым повышением содержания двух соединений. Так, уровень кинуреновой кислоты у женщин группы I более чем в 1,5 раза превышал контрольные значения (1,82 и 1,05 мкмоль/л соответственно; p=0,001). Концентрация глицина также была достоверно выше у больных эндометриозом (238,04 мкмоль/л против 203,61 мкмоль/л; p=0,008). В отношении уровня ксантуреновой кислоты зарегистрирована лишь тенденция к повышению (p=0,063).

Анализ остальных метаболитов (пиколиновая кислота, глутамин, триптофан, тирозин, квинолиновая кислота) не выявил достоверных отличий между группами.

При анализе метаболома особый интерес представляли изменения в обмене триптофана — незаменимой аминокислоты, являющейся предшественником как серотонина, так и нейроактивных метаболитов кинуренинового ряда (табл. 4).

У пациенток с эндометриозом (группа I) исходно наблюдалось перераспределение потоков катаболизма триптофана в сторону кинуренинового пути. Это подтверждалось достоверно более высокой экскрецией кинуреновой кислоты с мочой (2,38±1,81 ммоль/моль против 1,31±0,60 ммоль/моль креатинина в контроле) на фоне сниженного уровня ксантуреновой кислоты (0,47±0,22 ммоль/моль против 0,62±0,27 ммоль/моль креатинина). Учитывая, что кинуреновая кислота является антагонистом NMDA-рецепторов (блокируя в том числе их глициновый сайт), ее накопление можно рассматривать как компонент нейроиммунного ответа, формирующегося в условиях хронического воспаления и болевого синдрома [14].

Дополнительным подтверждением дисрегуляции кинуренинового пути стало повышение у части пациенток соотношения квинолиновая/ксантуреновая кислота (до 45 нг/мл при медиане ~4,4 нг/мл против ~4,6 нг/мл в контроле), что может косвенно указывать на относительный дефицит витамина В6, поскольку его недостаточность ведет к накоплению ксантуреновой кислоты. В целом выявленные изменения свидетельствуют об активации индол-амин-2,3-диоксигеназного пути, индуцированной, вероятно, провоспалительными цитокинами [15]. Это имеет двоякое клиническое значение: с одной стороны, истощается пул триптофана, необходимого для синтеза серотонина, что может способствовать развитию депрессии и астении; с другой стороны, избыток кинуренинов (в частности, нейротоксичной квинолиновой кислоты) способен модулировать активность центральной нервной системы, потенцируя центральную сенситизацию и хронизацию боли.

Обнаруженные изменения в нейромедиаторном обмене находят свое отражение в клинической картине заболевания. Так, повышение концентрации кинуреновой кислоты в сочетании с относительным дефицитом серотонина может лежать в основе характерных для эндометриоза проявлений: хронической усталости, аффективных нарушений и феномена гипералгезии. Кроме того, избыточное накопление нейротоксичных метаболитов, в частности квинолиновой кислоты, вероятно, играет ключевую роль в поддержании центральной сенситизации — патологического усиления болевых сигналов на спинальном и церебральном уровнях. Данный механизм может объяснять феномен персистенции болевого синдрома у части пациенток даже на фоне проводимого лечения.

В ходе проспективного наблюдения пациентки группы I получали гормональную терапию эндометриоза в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Анализу подверглась динамика медианных значений по шкалам боли, астении, тревожно-депрессивных расстройств и гастроинтестинальных симптомов в период с 1-го по 4-й визит; в качестве референтной выступала группа II, не получавшая лечения. В таблице 5 представлены медианы баллов до начала терапии (точка 1) и после завершения активного лечения (точка 3), а также уровни значимости внутригрупповых различий.

Анализ эффективности проведенной терапии выявил неоднородную динамику различных клинических проявлений эндометриоза. Наиболее отчетливый положительный эффект зафиксирован в отношении гастроинтестинальных расстройств: медиана баллов по шкале GSRS достоверно снизилась с 36,5 до 29 уже к третьему визиту (p<0,001), что свидетельствует о существенном облегчении симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Достигнутое улучшение, вероятно, связано с опосредованным влиянием на системное воспаление.

В отношении психоэмоционального статуса получены менее однозначные результаты. Уровень тревожности обнаружил лишь тенденцию к снижению (медиана уменьшилась с 6,5 до 5,0 балла), изменения не достигли статистической значимости (p=0,34). Выраженность астенического синдрома осталась практически неизменной на протяжении всего периода наблюдения (медиана стабильно находилась в диапазоне 37–39 баллов; p=0,77), что указывает на резистентность хронической усталости к стандартной терапии и необходимость разработки дополнительных реабилитационных программ.

Крайне важным представляется отсутствие значимой динамики болевого синдрома — ключевого проявления заболевания. Медиана интенсивности боли в группе I сохранилась на уровне 7 баллов как до начала лечения, так и в точке 3 (p=0,80). Несмотря на наличие индивидуального положительного ответа у отдельных пациенток, в целом вариабельность показателя оставалась высокой, а у значительной части женщин болевые ощущения персистировали. Данный факт согласуется с известными ограничениями гормональной терапии (в частности, гестагенами) в отношении полного купирования хронической тазовой боли в короткие сроки и диктует необходимость поиска дополнительных анальгетических стратегий.

Наибольшую настороженность вызывает динамика депрессивной симптоматики. Вопреки ожиданиям на фоне проводимого лечения зарегистрировано статистически значимое ухудшение показателей: медиана баллов по шкале депрессии возросла с 3,5 до 5,0 (p=0,017). Можно предложить несколько объяснений данного феномена: возможное негативное влияние гестагенов на эмоциональный фон, а также психологическая реакция пациенток на установленный диагноз и необходимость длительной терапии. Полученные результаты подчеркивают обязательность мониторинга психического состояния и своевременного подключения психотерапевтической или фармакологической поддержки.

На фоне проведенной гормональной терапии у пациенток с эндометриозом произошло существенное перераспределение метаболитов кинуренинового каскада (табл. 6). Зарегистрировано достоверное снижение уровня кинуреновой кислоты (с 1,82 до 1,46 мкмоль/л; p<0,001), глицина (с 238,0 до 184,0 мкмоль/л; p<0,01), пиколиновой кислоты (до 0,72 мкмоль/л; p<0,01) и глутамина (с 548 до 499 мкмоль/л; p<0,05), что свидетельствует о редукции гиперактивности соответствующих метаболических путей под влиянием лечения. Одновременно отмечено значимое повышение концентрации ксантуреновой кислоты (с 0,48 до 0,54 мкмоль/л; p<0,05), достигшей уровня, сопоставимого с контрольными значениями. Концентрации триптофана, тирозина и квинолиновой кислоты значимой динамики не претерпели (p>0,05).

Результаты корреляционного анализа (по Спирмену) между динамикой клинических показателей (боли, астении, тревоги, депрессии, гастроинтестинальных симптомов) и изменением уровней метаболитов представлены в таблице 7.

Статистически значимые ассоциации выявлены лишь для пиколиновой кислоты: снижение ее уровня на фоне терапии достоверно коррелировало с уменьшением выраженности астении (ρ=0,28; p=0,03) и обнаружило погранично значимые связи с редукцией болевого синдрома (ρ=0,25; p=0,056) и тенденцией к улучшению депрессивной симптоматики (ρ=-0,24; p=0,06). Для остальных метаболитов (кинуреновая кислота, глицин, глутамин, глутамат, триптофан, тирозин) достоверных корреляций с динамикой клинических проявлений не установлено (p>0,05). В частности, выраженное снижение уровня кинуреновой кислоты в среднем по группе не ассоциировалось с индивидуальным уменьшением боли (ρ≈0,0; p>0,9) или других симптомов.

При исходном анализе выявлены положительные корреляции уровней глутамина (ρ=0,39; p<0,01) и кинуреновой кислоты (ρ=0,27; p<0,05) с выраженностью тревоги, что указывает на вовлеченность данных метаболических путей в формирование психоэмоциональных нарушений при эндометриозе. Однако эти исходные взаимосвязи не обладали прогностической значимостью в отношении индивидуального терапевтического ответа.

Обсуждение

Проведенное метаболомное исследование у пациенток с эндометриозом выявило ряд закономерностей, которые не только согласуются с данными современной литературы, но и расширяют существующие представления о патогенезе этого заболевания. Прежде всего, обращает на себя внимание подтвержденная в нашей работе активация кинуренинового пути метаболизма триптофана. Обнаруженное значительное повышение концентрации кинуреновой кислоты в плазме крови больных эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами перекликается с результатами исследований F. Murgia et al. [16], продемонстрировавших увеличение соотношения кинуренин/триптофан — признанного маркера активности фермента индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1) — как в системном кровотоке, так и непосредственно в эндометриоидных гетеротопиях.

Феномен переключения метаболизма триптофана с серотонинового пути на кинурениновый при хроническом воспалении имеет важные патогенетические последствия. С одной стороны, это приводит к снижению доступности предшественника для синтеза серотонина, что создает биохимическую основу для развития аффективных нарушений — депрессивных состояний и хронической усталости, столь часто сопутствующих эндометриозу. С другой стороны, образующиеся в избытке метаболиты кинуренинового каскада обладают выраженной иммуномодулирующей активностью, формируя локальную иммуносупрессивную среду, способствующую развитию толерантности организма к эктопическим эндометриоидным имплантатам [17]. В нашем исследовании, помимо статистически значимого повышения уровня кинуреновой кислоты, у части пациенток наблюдалась тенденция к накоплению квинолиновой кислоты — нейротоксичного агониста NMDA-рецепторов, избыточную продукцию которого связывают с феноменами нейровоспаления и центральной сенситизации [17]. Хотя в целом по группе различия по квинолиновой кислоте не достигли статистической значимости, сама направленность изменений указывает на вовлеченность данного механизма в патогенез хронической тазовой боли при эндометриозе.

Важно подчеркнуть, что эндометриоидные очаги не являются пассивными структурами, они способны к самостоятельной продукции нейроактивных соединений. Согласно данным современных исследований эпителиальные клетки гетеротопий синтезируют адреналин и норметанефрин, непосредственно участвуя в поддержании болевой афферентации [18]. Выявленные в нашей работе изменения экскреции нейромедиаторных метаболитов хорошо вписываются в эту концепцию, подтверждая системный характер нейрохимических сдвигов при эндометриозе и согласуясь с эпидемио­логическими данными о высокой распространенности тревожно-депрессивных расстройств у данного контингента больных [17]. Таким образом, эндометриоз следует рассматривать не как локальный гинекологический процесс, а как системное заболевание, затрагивающее нейрохимический гомеостаз организма в целом.

Особого внимания заслуживает впервые описанная в настоящем исследовании роль пиколиновой кислоты — одного из метаболитов кинуренинового пути. Установлено, что на фоне гормональной терапии у пациенток происходило статистически значимое снижение концентрации этого соединения, причем степень его редукции достоверно коррелировала с клиническим улучшением: более выраженное падение уровня пиколиновой кислоты ассоциировалось с уменьшением астенических проявлений (ρ=0,28; p=0,03) и обнаруживало погранично значимые связи с редукцией болевого синдрома (ρ=0,25; p=0,056). Следует отметить, что в доступной литературе данные о поведении пиколиновой кислоты при эндометриозе практически отсутствуют, что придает нашим наблюдениям оригинальный характер.

Существует несколько взаимодополняющих объяснений выявленным закономерностям. Пиколиновая кислота рассматривается как кофактор активации макрофагов, праймированных интерфероном γ: она усиливает продукцию реактивных форм азота и индуцирует экспрессию провоспалительных хемокинов (MIP-1α/β), выступая, таким образом, маркером и потенциальным амплификатором макрофаг-зависимого воспалительного ответа [19]. В контексте эндометриоза, где ключевую роль в перитонеальном микроокружении играют активированные макрофаги, снижение уровня пиколиновой кислоты на фоне терапии может отражать редукцию активности врожденного иммунитета, что закономерно сопровождается уменьшением периферической ноцицептивной сенситизации и облегчением болевого синдрома [19, 20]. Кроме того, снижение пула пиколиновой кислоты может свидетельствовать об общей регрессии активности кинуренинового пути вследствие уменьшения выраженности воспалительного процесса, что в свою очередь ослабляет его модулирующее влияние на NMDA-рецепторную систему и факторы, поддерживающие центральную сенситизацию [21].

Еще одним важным наблюдением стало выявление у части пациенток признаков функциональной недостаточности витамина В6 (пиридоксина). Об этом свидетельствовали крайне высокие значения соотношения квинолиновая/ксантуреновая кислота (достигавшие 45 при норме около 4–5), поскольку накопление ксантуреновой кислоты является классическим маркером дефицита пиридоксина, необходимого для ферментативных превращений в кинурениновом каскаде [22]. Известно, что хронические воспалительные процессы, включая ревматоидный артрит, сопровождаются повышенным потреблением витамина В6 [22]. Логично предположить, что длительно персистирующее воспаление при эндометриозе также приводит к относительной недостаточности пиридоксина, усугубляя дисбаланс кинуренинового пути. Данный факт открывает перспективу для изучения эффективности коррекции гиповитаминоза В6 в комплексной терапии эндометриоза, хотя этот вопрос требует специальных проспективных исследований.

Отдельного обсуждения заслуживает зафиксированная в ходе работы негативная динамика депрессивной симптоматики на фоне проводимого лечения. Статистически значимое повышение медианы баллов по шкале депрессии (с 3,5 до 5,0; p=0,017) позволяет предположить связь этого феномена с применяемыми гормональными препаратами. Установлено, что подавляющее большинство пациенток основной группы (80%) получали диеногест, для которого в литературе описаны нежелательные явления в виде эмоциональной лабильности и депрессивных состояний [23]. Современные представления связывают негативное влияние прогестинов на настроение с их воздействием на нейростероидный профиль, в частности на уровень аллопрегнанолона — мощного модулятора GABA(A)-рецепторов. Описан парадоксальный эффект аллопрегнанолона, при котором тревожно-дисфорические и депрессивные реакции возникают в определенном диапазоне концентраций, тогда как более низкие или, напротив, высокие уровни могут не оказывать подобного действия. Экспериментально показано, что левоноргестрел способен снижать содержание аллопрегнанолона в коре и гиппокампе, изменяя экспрессию субъединиц GABA(A)-рецепторов, что сопровождается тревожным поведением у животных [24]. На клиническом уровне это проявляется раздражительностью, аффективной лабильностью и депрессивной симптоматикой. Полученные данные подчеркивают необходимость индивидуализированного подхода к выбору гормональной терапии с учетом репродуктивных планов пациентки и потенциальных рисков, а также тщательного мониторинга психоэмоционального статуса на фоне лечения со свое-временной коррекцией терапевтической тактики при появлении нежелательных явлений.

В контексте поиска диа­гностических биомаркеров полученные результаты представляют несомненный интерес. Так, в работе F. Murgia et al. [16] комбинация метаболитов, включая β-гидроксибутират и глутамин, продемонстрировала высокую диа­гностическую точность (AUC до 0,92) при различении пациенток с минимальными и легкими формами эндометриоза и здоровых женщин. Другие исследователи отмечали диа­гностическую ценность отдельных аминокислот, в частности аланина и глутамина, для раннего выявления заболевания [25]. Наши данные позволяют предположить, что панель, включающая кинуреновую кислоту, глицин и, возможно, метаболиты энергетического обмена, могла бы лечь в основу неинвазивного лабораторного теста для диа­гностики эндометриоза. Вместе с тем на сегодняшний день ни один одиночный биомаркер не обладает достаточной спе­ци­фичностью и воспроизводимостью для внедрения в клиническую практику. Очевидна необходимость дальнейших масштабных исследований для валидации предложенных метаболических комбинаций.

Заключение

Эндометриоз представляет собой системное мультифакторное заболевание, характеризующееся сложным комплексом метаболических нарушений. Хроническое воспаление при данной патологии индуцирует перестройку аминокислотного обмена с активацией кинуренинового пути, изменением уровней глицина и глутамата, что непосредственно участвует в формировании ключевых клинических проявлений — от хронической тазовой боли до сопутствующих психоневрологических расстройств. Полученные данные не только согласуются с ранее описанными метаболомными характеристиками эндометриоза, но и существенно расширяют их, впервые демонстрируя участие пиколиновой кислоты и ее связь с динамикой клинической симптоматики.

Практическая значимость проведенного исследования определяется потенциалом использования выявленных метаболических изменений для разработки новых неинвазивных диа­гностических и терапевтических стратегий. Определение спе­ци­фических метаболитов в биологических жидкостях может стать основой для создания лабораторного теста, позволяющего верифицировать диа­гноз без применения инвазивных хирургических вмешательств. Количественная оценка активности кинуренинового пути способна служить объективным индикатором интенсивности иммуновоспалительного процесса и критерием эффективности проводимой терапии. В долгосрочной перспективе ключевые ферменты этого метаболического каскада — индоламин-2,3-диоксигеназа 1 (IDO1) и кинуренин-3-монооксигеназа (KMO) — рассматриваются как возможные мишени для патогенетически обоснованной терапии эндометриоза.

Таким образом, данные исследования создают предпосылки для перехода от преимущественно симптом-ориентированной и хирургической тактики к патогенетически обоснованной, персонализированной терапии с возможностью объективного лабораторного контроля ее эффективности. Открывается принципиально новое терапевтическое направление: воздействие на метаболические звенья патогенеза — например, ингибирование патологического метаболизма триптофана или коррекция дефицита витамина В6 — может стать важным дополнением к стандартной гормональной и хирургической стратегии ведения пациенток с эндометриозом.

Сведения об авторах:

Дубровина Светлана Олеговна — д.м.н., профессор, главный научный сотрудник НИИАП ФГБОУ ВО РостГМУ Мин­здрава России, профессор кафед­ры акушерства и гинекологии № 1 ФГБОУ ВО РостГМУ Мин­здрава России; 444022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; профессор кафед­ры акушерства и гинекологии с курсом ИДПО ФГБОУ ВО БГМУ Мин­здрава России; 450008, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3; ORCID iD 0000-0003-2424-2672

Берлим Юлия Дмитриевна — к.м.н., заместитель главного врача по медицинской части ГБУ РО «ГБ № 6» в г. Ростове-на-Дону; 344025, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. Сарьяна, д. 85/38; доцент кафед­ры акушерства и гинекологии с курсом ИДПО ФГБОУ ВО БГМУ Мин­здрава России; 450008, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3; ORCID iD 0000-0003-4582-0988

Кукес Илья Владимирович — к.м.н., руководитель научно-клинического отдела АНО МАКФФ; 107392, Россия, г. Москва, ул. Халтуринская, д. 18, кв. 415; ORCID iD 0000-0003-1449-8711

Александрина Анна Дмитриевна — врач акушер-гинеколог, ГБУ РО «ГБСМП» в г. Ростове-на-Дону; 344068, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. Бодрая, д. 88/35.

Вовкочина Марина Ахмедовна — заведующая женской консультацией ГБУ РО «ГБ № 6» в г. Ростове-на-Дону; 344025, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. Сарьяна, д. 85/38.

Богунова Диана Юрьевна — аспирант ФГБОУ ВО РостГМУ Мин­здрава России; 444022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29.

Гулян Марина Владимировна — к.м.н., доцент, начальник научного управления ФГБОУ ВО РостГМУ Мин­здрава России; 444022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; ORCID iD 0000-0001-6023-8916

Карачевская Ольга Сергеевна — ординатор ФГБОУ ВО РостГМУ Мин­здрава России; 444022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29.

Контактная информация: Дубровина Светлана Олеговна, e-mail: s.dubrovina@gmail.com

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 03.04.2026.

Поступила после рецензирования 20.04.2026.

Принята в печать 30.04.2026.

About the authors:

Svetlana O. Dubrovina — Dr. Sc. (Med.), Professor, Chief Research Scientist of the Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Rostov State Medical University; Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology No. 1, Rostov State Medical University; 29, Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation; Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology with a Course of Continuing Professional Education, Bashkir State Medical University; 3, Lenin str., Ufa, 450008, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2424-2672

Yulia D. Berlim — C. Sc. (Med.), Deputy Chief Physician for Medical Affairs, City Hospital No. 6; 85/38 Saryan str., Rostov-on-Don, 344025, Russian Federation; Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology with a Course of Continuing Professional Education, Bashkir State Medical University; 3, Lenin str., Ufa, 450008, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4582-0988Ilya

Ilya V. Kukes — C. Sc. (Med.), Head of the Research and Clinical Department, International Association of Clinical Pharmacologists and Pharmacists (IACPP); 18, apt. 415, Khalturinskaya str., Moscow, 107392, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1449-8711

Anna D. Aleksandrina — obstetrician-gynecologist, City Hospital of Emergency Medical Care; 88/35, Bodraya str., Rostov-on-Don, 344068, Russian Federation.

Marina A. Vovkochina — Head of the Women’s Health Center, City Hospital No. 6; 85/38, Saryan str., Rostov-on-Don, 344025, Russian Federation.

Diana Yu. Bogunova — postgraduate student, Rostov State Medical University; 29, Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation.

Marina V. Gulyan — C. Sc. (Med.), Associate Professor, Head of the Research Administration, Rostov State Medical University; 29, Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6023-8916

Olga S. Karachevskaya — Resident Physician, Rostov State Medical University; 29, Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation.

Contact information: Svetlana O. Dubrovina, e-mail: s.dubrovina@gmail.com

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 03.04.2026.

Revised 20.04.2026.

Accepted 30.04.2026.

¹Клинические рекомендации Минздрава России. Эндометриоз. 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/259_2 (дата обращения: 14.04.2026).